4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Examen physique.

L’examen physique préalable au traitement doit comporter une référence particulière aux organes mammaires et pelviens ainsi qu’un frottis de Papanicolaou.

Désordres thromboemboliques.

Le médecin doit être attentif aux manifestations les plus précoces des troubles thrombotiques (thrombophlébite, troubles cérébrovasculaires, embolie pulmonaire et thrombose rétinienne). Si l’un de ces troubles survient ou est suspecté, le médicament doit être arrêté immédiatement.

Troubles oculaires.

Arrêter le traitement en attendant l’examen en cas de perte soudaine partielle ou complète de la vision, ou en cas d’apparition soudaine d’un proptosis, d’une diplopie ou d’une migraine. Si l’examen révèle un œdème papillaire, ou des lésions vasculaires rétiniennes, le médicament doit être retiré.

Irrégularités des saignements.

La plupart des femmes recevant du Depo-Provera pour la contraception ont connu une perturbation du rythme des saignements menstruels. Les schémas de saignement altérés comprenant des saignements irréguliers ou imprévisibles ou des taches, ou rarement, des saignements abondants ou continus. Si les saignements anormaux persistent ou sont sévères, des examens appropriés doivent être mis en place pour exclure la possibilité d’une pathologie organique et un traitement approprié doit être mis en place si nécessaire.
A mesure que les femmes continuaient à utiliser Depo-Provera, moins d’entre elles ont connu des saignements intermenstruels et plus d’entre elles ont connu une aménorrhée. Au 12e mois, une aménorrhée a été signalée par 57 % des femmes, et au 24e mois, une aménorrhée a été signalée par 68 % des femmes utilisant le Depo-Provera.3
L’infertilité et l’anovulation avec aménorrhée et/ou cycles menstruels erratiques peuvent persister pendant des périodes allant jusqu’à 18 mois et occasionnellement plus longtemps après une injection unique ou multiple de Depo-Provera.

Modifications de la densité minérale osseuse.

Contraception et endométriose.

L’utilisation de Depo-Provera réduit les niveaux d’œstrogènes sériques et est associée à une perte statistiquement significative de la DMO car le métabolisme osseux s’adapte à un niveau d’œstrogènes plus faible. Cette perte de DMO est particulièrement préoccupante pendant l’adolescence et le début de l’âge adulte, une période critique d’accrétion osseuse. La perte osseuse augmente avec la durée d’utilisation et peut ne pas être complètement réversible. On ne sait pas si l’utilisation du Depo-Provera par des femmes plus jeunes réduira le pic de masse osseuse et augmentera le risque de fracture ostéoporotique plus tard dans la vie.

Chez les femmes adultes, la DMO a été observée pendant une période de 2 ans après l’arrêt de l’injection de Depo-Provera et la DMO moyenne a augmenté mais des déficits au niveau de la hanche totale, du col du fémur et de la colonne lombaire demeurent.
Chez les adolescentes, la diminution de la DMO semble être totalement réversible après l’arrêt du Depo-Provera et l’augmentation de la production ovarienne d’œstrogènes.1 La récupération complète a pris 1,2 ans au niveau du rachis lombaire, 4,6 ans au niveau de la hanche totale et 4,6 ans au niveau du col du fémur après l’arrêt du traitement. Une durée de traitement plus longue et le tabagisme ont été associés à une récupération plus lente (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Essais cliniques, Modifications de la DMO chez les adolescentes (12 à 18 ans)).
Depo-Provera ne doit être utilisé comme méthode contraceptive à long terme (par exemple plus de 2 ans) ou comme traitement de l’endométriose que si les autres méthodes contraceptives ou traitements de l’endométriose sont inadéquats. La DMO doit être évaluée lorsqu’une femme doit continuer à utiliser le Depo-Provera à long terme.1 Chez les adolescentes, l’interprétation des résultats de la DMO doit tenir compte de l’âge de la patiente et de la maturité du squelette.1 Comme une perte de DMO peut se produire chez les femmes préménopausées qui utilisent le Depo-Provera à long terme (plus de 2 ans), une évaluation des risques/bénéfices, qui tient également compte de la diminution de la DMO qui se produit pendant la grossesse et/ou la lactation, doit être envisagée.1
Les autres méthodes contraceptives ou les traitements de l’endométriose doivent être pris en compte dans l’analyse risque/bénéfice de l’utilisation du Depo-Provera chez les femmes présentant des facteurs de risque ostéoporotiques tels que :
la consommation chronique d’alcool et/ou de tabac ;
l’utilisation chronique de médicaments pouvant réduire la masse osseuse, par ex.par exemple les anticonvulsivants ou les corticostéroïdes ;
un indice de masse corporelle faible ou un trouble de l’alimentation, par exemple l’anorexie mentale ou la boulimie ;
une maladie osseuse métabolique ;
de forts antécédents familiaux d’ostéoporose.
Voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Essais cliniques.

Oncologie.

Il n’existe pas d’études sur les effets sur la DMO de fortes doses de Depo-Provera parentéral pour un usage oncologique.
Toutefois, deux études cliniques portant sur des femmes adultes en âge de procréer et sur des adolescentes ayant reçu du Depo-Provera 150 mg IM tous les 3 mois à des fins de contraception, ont montré des diminutions significatives de la DMO (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Essais cliniques). Les diminutions des estrogènes sériques dues au Depo-Provera peuvent entraîner une diminution de la DMO chez une femme préménopausée et peuvent augmenter son risque de développer une ostéoporose plus tard dans la vie2

Une évaluation de la DMO peut être appropriée chez certaines patientes qui utilisent le Depo-Provera à long terme2
Il est recommandé que toutes les patientes aient un apport adéquat en calcium et en vitamine D4.

Risques de cancer.

La surveillance cas-témoins à long terme de l’utilisation du Depo-Provera à des fins de contraception n’a révélé qu’une légère ou aucune augmentation du risque global de cancer du sein6 et aucune augmentation du risque global de cancer de l’ovaire6, du foie7 ou du col de l’utérus.8 On a constaté un effet prolongé de réduction du risque de cancer de l’endomètre9 dans la population des utilisatrices, avec un risque relatif (RR) de 0,21 (intervalle de confiance à 95 % de 0,06-0,79). Cet effet protecteur dure au moins 8 ans après l’arrêt de l’utilisation du Depo-Provera.
Le RR global de cancer du sein associé à l’utilisation du Depo-Provera semble être de 1,2 (IC 95 % 0,96-1,52). Cependant, une augmentation du RR de 2,19 (IC 95 % 1,23-3,89)1 a été associée à l’utilisation du Depo-Provera chez les femmes dont la première exposition au médicament a eu lieu au cours des 4 années précédentes et qui avaient moins de 35 ans. Le RR augmente chez les femmes âgées de 25 à 34 ans (RR de 2 (IC à 95 % 1,0-3,8) et passe à 4,6 (IC à 95 % 1,4-15,1)) chez les femmes âgées de moins de 25 ans ayant été exposées au Depo-Provera pendant plus de 2 ans11. Le risque de cancer du sein6 était comparable dans des groupes similaires de femmes qui utilisaient soit le Depo-Provera, soit un contraceptif oral.
L’Australian Institute of Health and Welfare11 rapporte, entre 1983 et 1985, un taux d’incidence moyen du cancer du sein chez les femmes australiennes, âgées de 30 à 34 ans, de 20,97/100 000. Un RR de 2,19 fait donc passer le risque possible de 20,97 à 45,92 cas pour 100 000 femmes. Le risque attribuable est donc de 24,95 pour 100 000 femmes par an.
Le taux relatif global, non significatif, de cancer invasif du col de l’utérus à cellules squameuses chez les femmes ayant déjà utilisé le Depo-Provera a été estimé à 1,11 (IC 95 % 0,95-1,28). Une augmentation statistiquement non significative des estimations du RR de cancer invasif du col de l’utérus à cellules squameuses a été associée à l’utilisation du Depo-Provera chez les femmes qui ont été exposées pour la première fois avant l’âge de 35 ans (RR de 1,22 à 1,28, IC à 95 % 0,93-1,70). Aucune tendance du risque en fonction de la durée d’utilisation ou du temps écoulé depuis l’exposition initiale ou la plus récente n’a été observée.

Grossesses accidentelles.

Les nourrissons issus de grossesses accidentelles survenant 1 à 2 mois après l’injection de Depo-Provera peuvent présenter un risque accru de faible poids de naissance, qui peut à son tour être associé à un risque accru de décès néonatal. Le risque attribuable est faible car ces grossesses sont peu fréquentes.12,13
Une augmentation significative de la polysyndactylie et des anomalies chromosomiques a été observée chez les enfants des utilisatrices de Depo-Provera, la première étant plus prononcée chez les femmes de moins de 30 ans. La nature non liée de ces anomalies, l’absence de confirmation par d’autres études, l’exposition préconceptuelle lointaine au Depo-Provera et les effets du hasard dus à des comparaisons statistiques multiples, rendent peu probable une association causale14.

Grossesse extra-utérine.

Comme pour toutes les formes de contraception hormonale, les professionnels de santé doivent être attentifs à la possibilité d’une grossesse extra-utérine chez les femmes utilisant Depo-Provera qui tombent enceintes ou se plaignent de douleurs abdominales sévères.

Infections sexuellement transmissibles.

Depo-Provera 150 mg/mL est destiné à prévenir la grossesse. Les femmes doivent être informées que le DMPA en suspension injectable ne protège pas contre les infections sexuellement transmissibles (IST), y compris l’infection par le VIH (SIDA), mais de la même manière, le DMPA est une injection stérile et, utilisé comme indiqué, ne les exposera pas aux infections sexuellement transmissibles. Des pratiques sexuelles plus sûres, y compris l’utilisation correcte et régulière de préservatifs, réduisent la transmission des IST par contact sexuel, y compris le VIH.
Dans toutes les situations où l’arrêt du traitement est justifié, le médecin doit être conscient de la lenteur de l’élimination de la formulation dépôt.
Une suppression clinique de la fonction adrénocorticoïde n’a pas été observée à faible dose, cependant, aux doses élevées utilisées dans le traitement du cancer, une activité de type corticoïde a été rapportée. Le MPA peut diminuer les taux sanguins de l’hormone adrénocorticotrope et de l’hydrocortisone. Des études animales montrent que le MPA possède une activité adrénocorticoïde.

Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes.

Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été occasionnellement rapportées chez des patients traités par MPA IM.

Rétention liquidienne.

Comme ce médicament peut provoquer un certain degré de rétention hydrique, les conditions qui pourraient être influencées par ce facteur, telles que l’épilepsie, la migraine, l’asthme ou le dysfonctionnement cardiaque ou rénal, nécessitent une observation attentive.

Saignement de percée.

Un saignement de percée est susceptible de se produire chez les patients traités pour une endométriose. Aucune autre intervention hormonale n’est recommandée pour gérer ces saignements. Il convient également de garder à l’esprit les causes non fonctionnelles et en cas de saignements vaginaux non diagnostiqués, des mesures diagnostiques adéquates sont indiquées.

Métabolisme glucidique.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez certaines patientes sous progestatifs. Le mécanisme de cette diminution est obscur. Pour cette raison, les patientes diabétiques doivent être surveillées attentivement lorsqu’elles reçoivent un traitement progestatif.

Troubles du SNC et convulsions.

Les patientes qui ont des antécédents de dépression mentale doivent être surveillées attentivement et le médicament doit être arrêté si la dépression réapparaît à un degré sérieux.

Modifications du poids.

Les femmes ont tendance à prendre du poids lorsqu’elles reçoivent un traitement par Depo-Provera. A partir d’un poids corporel moyen initial de 61,8 kg, les femmes qui ont terminé 1 an de traitement par Depo-Provera ont pris en moyenne 2,45 kg. Les femmes qui ont suivi le traitement pendant 2 ans ont gagné en moyenne 3,68 kg. Les femmes qui ont suivi le traitement pendant 4 ans ont gagné en moyenne 6,3 kg. Les femmes qui ont suivi le traitement pendant 6 ans ont pris en moyenne 7,5 kg. Deux pour cent des femmes se sont retirées d’un essai clinique à grande échelle en raison d’une prise de poids excessive.

Retour de la fertilité.

Depo-Provera a un effet contraceptif prolongé. Dans une grande étude américaine portant sur les femmes qui ont arrêté l’utilisation du Depo-Provera pour devenir enceintes, des données sont disponibles pour 61% d’entre elles. En se basant sur l’analyse de ces données, on s’attend à ce que 65% des femmes qui deviennent enceintes puissent concevoir dans les 12 mois. 83% peuvent concevoir dans les 15 mois et 93% dans les 18 mois suivant la dernière injection. Le délai médian pour celles qui conçoivent est de 10 mois après la dernière injection, avec une fourchette de 4 à 31 mois, et n’est pas lié à la durée d’utilisation. Aucune donnée n’est disponible pour 39 % des patientes qui ont arrêté le Depo-Provera et ont été perdues de vue ou ont changé d’avis.

Fonction hépatique.

Certains tests endocriniens et éventuellement des tests de la fonction hépatique peuvent être affectés par le traitement par Depo-Provera. Par conséquent, si ces tests sont anormaux chez une patiente prenant du Depo-Provera, il est recommandé de les répéter après l’arrêt du médicament. Si un ictère apparaît, il faut envisager de ne pas réadministrer le Depo-Provera.

Age du patient.

L’âge du patient ne constitue pas un facteur limitant absolu bien que le traitement par des progestatifs puisse masquer l’apparition du climatère.

Tests pathologiques.

Le pathologiste doit être informé du traitement par progestatif lorsque des spécimens pertinents sont soumis.

Administration IM.

Une infiltration fessière et la formation d’abcès peuvent survenir lors de l’administration IM. La suspension IM n’est pas formulée pour une injection sous-cutanée (voir rubrique 4.2 Dose et mode d’administration).

Généralités.

En raison de l’action prolongée et de la difficulté qui en résulte de prévoir le moment du saignement de retrait après l’injection, Depo-Provera n’est pas recommandé pour le traitement de l’aménorrhée secondaire ou des saignements utérins dysfonctionnels. Dans ces conditions, un traitement oral est recommandé.
L’AMP utilisé dans le traitement des patients atteints de cancer peut produire des symptômes cushingoïdes.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique.

Aucune étude clinique n’a évalué l’effet des maladies hépatiques sur la pharmacocinétique de l’AMP. Cependant, le MPA est presque exclusivement éliminé par métabolisme hépatique et les hormones stéroïdiennes peuvent être mal métabolisées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale.

Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Rétention hydrique.

Utilisation chez les personnes âgées.

Aucune donnée n’est disponible.

Utilisation pédiatrique.

Depo-Provera n’est pas indiqué avant la ménarche. Des données sont disponibles chez les adolescentes (12 à 18 ans)15,16 (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, Essais cliniques). En dehors des préoccupations concernant la perte de la DMO, la sécurité et l’efficacité du Depo-Provera devraient être les mêmes pour les adolescentes post-ménarche et les femmes adultes1.

Effets sur les examens de laboratoire.

Les examens de laboratoire suivants peuvent être affectés par l’utilisation du Depo-Provera :
Niveaux de gonadotrophine.
Niveaux de progestérone plasmatique.
Niveaux de pregnanediol urinaire.
Niveaux de testostérone plasmatique (chez l’homme).
Taux d’œstrogènes plasmatiques (chez la femme).
Taux de cortisol plasmatique.
Test de tolérance au glucose.
Test à la métyrapone : l’utilisation de l’AMP dans les indications oncologiques peut également entraîner une insuffisance surrénalienne partielle (diminution de la réponse de l’axe hypophyso-surrénalien) lors du test à la métyrapone. Ainsi, la capacité du cortex surrénalien à répondre à l’hormone adrénocorticotrophique doit être démontrée avant l’administration de métyrapone.
Les concentrations de globuline liant l’hormone sexuelle sont diminuées.
Les valeurs des tests de coagulation pour la prothrombine (facteur II) et les facteurs VII, VIII, IX et X peuvent augmenter.