Les impuretés de nitrosamine sont devenues le point de mire des autorités en juillet 2018, lorsqu’elles ont annoncé le rappel de médicaments inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), appelés  » sartans « , en raison de la présence d’une impureté, la N-nitrosodiméthylamine (NDMA). Le Valsartan et le Losartan sont les plus touchés et plusieurs lots de ces produits ont été rappelés.

Depuis, d’autres cas de lots de substances médicamenteuses et de produits pharmaceutiques contaminés par des nitrosamines ont été connus. Aux États-Unis, il y a eu un rappel de produits pharmaceutiques contenant la substance médicamenteuse ranitidine, un bloqueur des récepteurs H2 de l’histamine. Ces produits sont également en cours d’examen par l’EMA, qui a demandé aux fabricants de tester les produits pharmaceutiques contenant de la pioglitazone, un sensibilisateur à l’insuline, ainsi que de la metformine, présente dans les médicaments contre le diabète. Des rappels et des examens complémentaires sont en cours par plusieurs autorités nationales au Canada, en Suisse et à Singapour.

Qu’est-ce que les nitrosamines ?

Les nitrosamines sont une famille d’impuretés cancérigènes qui se forment par la réaction d’amines secondaires, d’amides, de carbamates, de dérivés de l’urée avec le nitrite ou d’autres agents azotés avec l’azote à l’état +3.

Les nitrosamines sont classées par la directive ICH M7(R1) comme impuretés de classe 1,  » cancérogènes mutagènes connus « , sur la base des données de cancérogénicité et de mutagénicité chez les rongeurs. Elles sont classées par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) dans la catégorie 2A – Cancérogènes probables sur la base de données sur un certain nombre d’espèces étudiées.

On sait que les nitrosamines présentes dans les sartans peuvent se former lors de la production de sartans qui contiennent une structure cyclique spécifique connue sous le nom de cycle tétrazole dans certaines conditions et lorsque certains solvants, réactifs et autres matières premières sont utilisés. En outre, il est possible que des impuretés soient présentes dans certains produits en raison d’équipements ou de réactifs contaminés utilisés dans le processus de fabrication.

Quelles sont les causes profondes actuellement identifiées pour la présence de nitrosamines pour tous les produits ?

• Utilisation de nitrite de sodium (NaNO2), ou d’autres agents nitrosants.
• Utilisation de matières premières contaminées dans le processus de fabrication des API (par ex.par exemple les solvants, les réactifs et les catalyseurs).
• Utilisation de matériaux récupérés (par exemple les solvants, les réactifs et les catalyseurs).
• Utilisation de matières premières et de produits intermédiaires contaminés par la nitrosamine.
• Contaminations croisées dues à différents processus exécutés sur la même ligne.
• Processus de dégradation des matières premières, des produits intermédiaires et des substances médicamenteuses. Cela pourrait potentiellement se produire également pendant la formulation ou le stockage du produit fini.
• Utilisation de certains matériaux d’emballage.

Nouvelles exigences en matière de tests

Il est impératif que les fabricants comprennent la source possible de formation de nitrosamines dans leur processus de fabrication et ajoutent des contrôles appropriés pour réduire la possibilité de formation de ces impuretés cancérigènes.

L’industrie pharmaceutique doit aller au-delà de l’évidence et comprendre que la qualité des réactifs et des solvants, même ceux utilisés relativement en amont dans le processus de fabrication, sont essentiels pour assurer la qualité de la substance médicamenteuse finale.

Depuis septembre 2019, tous les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) de médicaments à usage humain de l’UE sont confrontés à une nouvelle obligation d’examiner leurs produits pharmaceutiques pour détecter la présence éventuelle de nitrosamines. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a envoyé un avis, aux détenteurs d’autorisation de mise sur le marché, pour qu’ils examinent leurs médicaments à usage humain contenant des API synthétisés chimiquement sur le risque potentiel de contenir des impuretés de nitrosamines avant avril 2020, notamment :

• Étape 1 : Évaluation des risques
  Les TAMM doivent effectuer une évaluation des risques de leurs médicaments contenant des API synthétisés chimiquement.
• Étape 2 : Essais de confirmation
  Les essais de confirmation doivent être effectués à l’aide de méthodes sensibles et validées de manière appropriée dans les TAMM doivent informer immédiatement les autorités compétentes si les essais confirment la présence d’une impureté de type nitrosamine, quelle que soit la quantité détectée.
• Étape 3 : Modifications de l’autorisation de mise sur le marché
  Les TAMM devraient demander une modification en temps opportun pour introduire tout changement requis, tel qu’une modification du processus de fabrication ou des changements aux spécifications du produit.

D’autres autorités ont entamé une approche équivalente, par ex.par exemple Santé Canada, TGA (Australie), Swissmedic.

Nouvelles limites

Les organismes de réglementation fixent des limites provisoires basées sur l’apport quotidien maximal.

Les limites seront abaissées à l’avenir en espérant que les fabricants assureront une absence quasi complète d’impuretés de nitrosamines. Par exemple, avec le sartan, il existe une période de transition de deux ans (se terminant le 04/2021) après laquelle les limites devraient alors être de 0,03 ppm.

Pourquoi choisir les analyses de produits Eurofins BioPharma ?

L’analyse des nitrosamines peut être un défi. Des niveaux ultra-faibles de ces impuretés doivent être quantifiés dans des matrices diverses et complexes. Les méthodes développées doivent ensuite être validées pour être conformes aux exigences des BPF.

• Eurofins est équipé de tous les équipements nécessaires pour respecter ces limites, y compris, les systèmes LC MSMS et GC MSMS.
• Eurofins a de l’expérience dans les tests de nitrosamines, y compris la validation des méthodes pour les sartans et la ranitidine, ainsi que les méthodes de test de dépistage.
• Eurofins peut fournir un soutien toxicologique et analytique pour l’évaluation des risques.
• Eurofins est un réseau de laboratoires disposant d’une vaste capacité sur plusieurs sites dans le monde.
• Tous les laboratoires Eurofins BPT réalisent ces tests sous les exigences GMP.

Nos laboratoires sont spécialisés dans le développement et la validation de méthodes hautement sensibles et spécifiques pour évaluer les impuretés cancérigènes ou génotoxiques dans les produits pharmaceutiques. Nous sommes régulièrement confrontés aux défis des faibles niveaux de détection, des matrices difficiles et de l’identification d’impuretés inconnues au cours du processus de développement de méthodes pharmaceutiques.

En plus de l’analyse expérimentée des impuretés pharmaceutiques, nous pouvons soutenir les DAMM avec des évaluations des risques toxicologiques. Nos toxicologues expérimentés effectuent des évaluations des risques pour aborder les extractibles & lixiviables, les impuretés élémentaires (ICH Q3D).

Notre expérience:

Eurofins BioPharma Product Testing a déjà aidé de nombreux clients à répondre à cette nouvelle exigence opportune avec des services conformes aux BPF, notamment:

Sartans

• Validation des méthodes pour le sartan DS, avec le plus bas LOD/LOQ possible.

Ranitidine/Metformine

• Validation des méthodes pour DS et DP, avec LOD/LOQ <Limite provisoire
• Test limite pour le dépistage des produits

Médicament non sartanique : (médicaments humains contenant des principes pharmaceutiques actifs synthétisés chimiquement)

• Services d’évaluation des risques et d’appui d’experts (chimie et toxicologie)
• Méthodes de dépistage à l’appui de l’évaluation des risques (sur chaque matrice DS et/ou DP)
• Méthodes d’essai de confirmation réalisées à l’aide de méthodes sensibles et validées de manière appropriée.

1U.S. Food and Drug Administration ; « FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan »; ; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm ; mis à jour le 13 novembre 2019.
2Conseil international d’harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain ; « Directive harmonisée du CIH – Évaluation et contrôle des impuretés réactives de l’ADN (mutagènes) dans les produits pharmaceutiques afin de limiter le risque cancérogène potentiel, M7(R1) » ; 31 mars 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf
3Centre international de recherche sur le cancer ; « Monographies du CIRC sur l’évaluation des risques cancérogènes pour l’homme : Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines » ; Volume 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Information on nitrosamines for marketing authorization holders (EMA/189634/2019) Questions et réponses sur « Information on nitrosamines for marketing authorization holders » (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)

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