Abstract

L’arthrite rhumatoïde (AR) est une maladie auto-immune débilitante de prévalence mondiale. La maladie est caractérisée par une inflammation synoviale entraînant des lésions du cartilage et des os. La plupart des médicaments conventionnels utilisés pour le traitement de la PR ont des effets indésirables graves et sont assez coûteux. Au fil des ans, une proportion croissante de patients atteints de PR et d’autres troubles immunitaires ont recours à la médecine complémentaire et alternative (MCA) pour leurs besoins de santé. Les produits naturels à base de plantes constituent l’une des MCA les plus populaires pour les troubles inflammatoires et immunitaires. Ces MCA à base de plantes appartiennent à divers systèmes de médecine traditionnelle, notamment la médecine traditionnelle chinoise, le kampo et la médecine ayurvédique. Dans cet article, nous avons souligné les principales voies immunologiques impliquées dans l’induction et la régulation de l’arthrite auto-immune et décrit diverses plantes médicinales qui peuvent moduler efficacement ces voies immunitaires. La plupart des informations sur les mécanismes d’action des produits à base de plantes dans les modèles expérimentaux de PR sont également pertinentes pour les patients atteints d’arthrite. L’étude des voies immunologiques couplée à l’application émergente de la génomique et de la protéomique dans la recherche sur les MCA est susceptible de fournir de nouvelles perspectives sur les mécanismes d’action des différentes modalités de MCA.

1. MCA à base de plantes pour le traitement de l’arthrite inflammatoire auto-immune

Les médicaments anti-inflammatoires conventionnels (allopathiques) sont le pilier du traitement d’une variété de troubles immunitaires, y compris la polyarthrite rhumatoïde (PR) . Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les produits biologiques (par exemple, l’anticorps anti-facteur de nécrose tumorale (TNF)-α et le récepteur TNF-α leurre) représentent un groupe important de ces médicaments. Toutefois, l’utilisation de ces médicaments est associée à des effets indésirables graves, notamment des hémorragies gastro-intestinales et des complications cardiovasculaires. En raison des effets secondaires et du coût élevé des anti-inflammatoires classiques, les patients souffrant d’arthrite ont de plus en plus recours à la médecine complémentaire et alternative (MCA). Plus de 36 % des Américains utilisent annuellement des produits de MCA pour différents troubles et la tendance est à la hausse . La médecine traditionnelle chinoise, la médecine ayurvédique, le kampo et l’homéopathie sont parmi les principaux contributeurs aux produits naturels consommés par les populations de patients. Cependant, malgré l’utilisation et la popularité croissantes des produits de médecine douce dans le monde occidental, l’une des principales limites de leur utilisation est le peu d’informations sur leurs mécanismes d’action et l’objectivité de l’évaluation de leur efficacité. C’est également l’une des principales raisons du scepticisme à l’égard des MCA, tant dans l’esprit du public profane que dans celui des professionnels. Ainsi, il est nécessaire de poursuivre les études sur les aspects mécanistiques de l’action des produits MCA.

Un groupe diversifié de maladies est caractérisé par une inflammation qui peut être déclenchée non seulement par des antigènes microbiens étrangers mais aussi par des auto-antigènes. La réponse aux auto-antigènes entraîne une inflammation auto-immune. Par conséquent, comme les maladies infectieuses, les maladies auto-immunes (telles que la sclérose en plaques (SEP), le diabète de type 1 (T1D), la polyarthrite rhumatoïde et l’athérosclérose) sont également associées à l’inflammation. Étant donné que les maladies auto-immunes résultent d’un dérèglement du système immunitaire, il est impératif d’examiner et de démêler la base immunologique de l’activité thérapeutique des produits MCA contre les troubles auto-immuns ainsi que d’autres conditions impliquant une inflammation. Cet article se concentre sur l’immunomodulation de l’arthrite auto-immune par les produits phytothérapeutiques. Nous avons décrit ici en détail l’arthrite adjuvante (AA) (Figure 1) comme un modèle expérimental prototypique de la PR. Sur le plan conceptuel, les principales voies immunitaires effectrices de l’AA sont largement représentatives de divers autres modèles animaux d’arthrite, par exemple l’arthrite induite par le collagène (CIA), l’arthrite induite par la paroi cellulaire streptococcique (SCWIA) et l’arthrite induite par les protéoglycanes. Nous avons développé des voies immunitaires spécifiques dans l’arthrite qui sont modulées par une variété de préparations à base de plantes provenant de plantes originaires de différentes régions du monde (Tableau 1, et Figures 2 et 3). Ces mécanismes immunitaires incluent les réponses cellulaires et humorales, la réponse/équilibre des cytokines, et la migration cellulaire dans l’organe cible.

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Figure 1

Arthrite adjuvante induite par expérimentationinduite par l’arthrite adjuvante (AA) chez le rat Lewis. (a) Pattes arthritiques et (b) évolution de la maladie. L’AA est induite par une immunisation sous-cutanée avec M. tuberculosis H37Ra tué par la chaleur (1 mg/rat). Les phases de l’AA sont les suivantes : incubation, apparition, pic et récupération. Le score arthritique représente la gravité de l’arthrite. Chaque patte est notée sur une échelle de 0 à 4, et le score total par rat est obtenu en additionnant les scores des 4 pattes de ce rat .

Figure 2

Un aperçu schématique des mécanismes effecteurs immunologiques qui médient l’activité anti-arthritique de différentes modalités de CAM à base de plantes. Les produits à base de plantes influencent le nombre et/ou l’activité de médiateurs immunitaires spécifiques (par exemple, les cellules T, les anticorps, les cytokines et les chimiokines), qui à leur tour conduisent les 3 principales voies immunitaires menant aux dommages pathologiques observés dans l’arthrite . Ces voies comprennent les réponses immunitaires cellulaires et humorales, la réponse/équilibre des cytokines et la migration cellulaire. L’effet net de ces changements immunologiques induits par le traitement à base de plantes est la suppression des processus inflammatoires et arthritiques connexes. Les noms et l’origine géographique des produits végétaux spécifiques qui induisent ces changements sont énumérés dans le tableau 1.

Figure 3

Les CAM à base de plantes peuvent intervenir à plusieurs étapes de la pathogenèse de l’arthrite auto-immune. L’arthrite expérimentale peut être induite chez des souches de rongeurs sensibles par injection sous-cutanée (s.c.), intradermique (i.d.) ou intra-articulaire d’un arthritogène (par exemple, Mtb, collagène de type II, paroi cellulaire de streptocoques, etc.) Les antigènes injectés par voie s.c. ou i.d. sont dirigés vers les ganglions lymphatiques drainants où les réponses immunitaires impliquant les cellules présentatrices d’antigènes, les lymphocytes T et les lymphocytes B sont initiées. Les lymphocytes et autres leucocytes activés migrent ensuite vers les articulations et déclenchent l’inflammation arthritique par l’intermédiaire de divers médiateurs solubles, notamment des cytokines et des anticorps pro-inflammatoires (figure 1). Les plantes médicinales peuvent inhiber l’initiation et la progression de l’arthrite inflammatoire en influençant plusieurs voies impliquées dans le processus pathologique. Les herbes spécifiques qui interfèrent avec une voie immunitaire particulière sont décrites dans le tableau 1.

Les événements immunologiques mentionnés ci-dessus dans la pathogenèse de l’arthrite offrent également de nombreuses cibles prometteuses pour une intervention thérapeutique (Figures 2 et 3). Nous recommandons que ces paramètres immunitaires et d’autres paramètres personnalisés soient pris en compte pour être testés en plus de divers paramètres biochimiques et pharmacologiques pour l’évaluation des mécanismes d’action des produits CAM à base de plantes. Les MCA à base de plantes présentées dans le tableau 1 sont représentatives de celles testées pour la modulation des événements immunologiques qui contribuent à leur activité anti-arthritique in vivo dans des modèles expérimentaux d’arthrite. Bien entendu, plusieurs autres produits naturels possèdent une activité anti-arthritique, mais leurs effets sur le système immunitaire n’ont pas encore été testés. Compte tenu de la portée de cet article sur la modulation immunitaire, nous avons exclu la plupart de ces produits du tableau 1.

2. Polyarthrite rhumatoïde

La PR est prévalente (0,8 %) dans le monde entier et touche toutes les races . Les femmes sont touchées environ trois fois plus souvent que les hommes. L’âge d’apparition se situe entre la fin de la vingtaine et le début de la cinquantaine, mais aucun âge n’est à l’abri de la maladie. Chez les enfants et les jeunes adultes, la maladie se manifeste par une arthrite chronique juvénile (ACJ). La PR est une maladie chronique multisystémique caractérisée par une synovite inflammatoire persistante touchant généralement les articulations périphériques selon une répartition symétrique. L’inflammation synoviale, si elle n’est pas contrôlée, peut entraîner des lésions du cartilage, des érosions osseuses et une ankylose des articulations touchées. Des études de jumeaux et des études familiales indiquent qu’il existe une prédisposition génétique à la PR, et qu’environ 70 % des patients ont des allèles HLA-DR4 ou -DR1 ou les deux. L’auto-antigène cible précis de la PR n’a pas encore été identifié. Le collagène de type II (CII), l’aggrécane, la protéine de liaison des immunoglobulines (BiP) et la protéine de choc thermique 65 (Hsp65) sont parmi les antigènes qui ont été impliqués dans la pathogenèse de la PR. Comme mentionné ci-dessus, les AINS constituent le pilier du traitement d’une grande partie des patients atteints de PR. Cependant, en raison des effets indésirables, des coûts élevés et de l’efficacité limitée de ces médicaments chez de nombreux patients , l’utilisation des MCA par les patients atteints de PR devient de plus en plus populaire aux États-Unis et dans d’autres pays développés .

3. Arthrite adjuvante : Un modèle expérimental de PR

L’AA peut être induite chez le rat Lewis (RT.1) par immunisation avec Mycobacterium tuberculosis (Mtb) (H37Ra) tué par la chaleur . La maladie se manifeste par une inflammation des pattes, y compris des articulations des pattes. L’inflammation des pattes touche principalement les chevilles, les poignets et les petites articulations. L’inflammation arthritique commence après 8 à 10 jours, atteint un pic entre le 15e et le 17e jour, puis se rétablit spontanément et progressivement au cours des 12 à 15 jours suivants (figure 1). La principale réaction immunitaire dans les articulations de la patte est l’infiltration de cellules mononucléaires dans le tissu synovial, qui, si elle n’est pas contrôlée, peut entraîner des lésions du cartilage et des os. La hsp65 mycobactérienne (Bhsp65) a été invoquée dans la pathogenèse de l’AA. Après l’injection de Mtb, la Bhsp65 est absorbée par les ganglions lymphatiques drainants régionaux où les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) traitent et présentent cet antigène aux cellules T naïves (Figure 3). Les cellules T portant des récepteurs spécifiques des épitopes contenus dans Bhsp65 sont alors activées et prolifèrent. Ces cellules T amorcées par l’antigène quittent ensuite les ganglions lymphatiques pour entrer dans la circulation périphérique. Ces cellules T migrent ensuite des vaisseaux sanguins vers l’organe cible, l’articulation, où elles déclenchent la pathologie immunitaire (Figure 3). L’AA du rat partage plusieurs caractéristiques avec la PR humaine, et de ce fait, elle sert d’excellent modèle pour la PR .

Le modèle AA a été largement utilisé pour des études concernant la pathogenèse de l’arthrite auto-immune ainsi que pour tester de nouveaux produits thérapeutiques anti-arthritiques naturels ou synthétiques. Il a été démontré qu’une variété de produits à base de plantes médicinales atténuait la gravité de la maladie dans le modèle AA du rat (tableau 1). Ces plantes modulent différentes voies immunologiques effectrices et régulatrices (discutées en détail ci-dessous) impliquées dans le processus pathologique (Figures 2 et 3). Un autre modèle d’inflammation chronique conduisant à une perte osseuse a également été employé pour examiner le rôle des produits naturels (par exemple, le thé vert) dans la limitation des dommages osseux et de la perte osseuse, qui accompagne l’arthrite chronique .

4. Les protéines de choc thermique (Hsps) servent d’antigènes cibles dans l’arthrite auto-immune

Les Hsps ont été associées à de nombreuses maladies auto-immunes telles que la PR, la maladie de Crohn, la SEP et le lupus érythémateux systémique (LES) . Les hsps peuvent également induire une protection contre l’arthrite. La plupart des hsps sont des réactifs au stress aigu qui assurent la survie des cellules dans des conditions hostiles. Elles sont également les chaperons moléculaires impliqués dans le repliement des protéines et d’autres fonctions pour maintenir l’intégrité structurelle d’autres protéines. Un clone de cellules T qui était arthritogène pour le rat Lewis s’est avéré spécifique de l’épitope 180-188 (p180-188) de Bhsp65. Chez les patients atteints d’arthrite chronique juvénile (ACJ), on a constaté une réactivité des cellules T à l’épitope 180-188 de Bhsp65, ainsi qu’au déterminant partiellement homologue de la protéine de liaison du cartilage articulaire. Les cellules T de ces patients ont également montré une réponse significative à la hsp60 et à la Bhsp65 humaines, soulignant l’importance de la Hsp65 comme l’un des principaux antigènes dans la pathogenèse de l’arthrite. D’autres hsps, dont la hsp70 et la hsp47, ont également été invoquées dans la pathogenèse de l’AA. Les similitudes dans la réponse immunitaire aux antigènes liés à la maladie chez les modèles de rongeurs et les humains ont fourni des indications utiles sur la pathogenèse de la maladie.

Il a été démontré que des produits naturels végétaux tels que les flavonoïdes et le Célastrol peuvent modifier l’expression cellulaire des hsps . Ces observations sont potentiellement significatives au vu des effets protecteurs de la maladie observés des flavonoïdes du thé vert et de l’extrait éthanolique de Celastrus . Cependant, le lien mécanistique précis entre les deux séries d’observations reste à définir. En ce qui concerne la modulation de la réponse des cellules T spécifiques de l’antigène aux hsps par les modalités de CAM, nous avons montré que l’alimentation de rats Lewis avec la formule à base de plantes chinoises Huo Luo Xiao Ling (HLXL) dan réduit significativement la réponse proliférative des cellules T à Bhsp65 , et que cet effet est associé à la suppression de l’arthrite. Au contraire, l’alimentation des rats avec un extrait de thé vert ou de Celastrus n’a pas influencé la réponse proliférative des cellules T à Bhsp65 malgré une réduction significative de la sévérité de l’AA. Cependant, comme décrit ci-dessous, ces rats ont montré des changements significatifs dans la réponse cytokine à Bhsp65 mais sans aucun changement dans la prolifération des cellules T, révélant une dichotomie des deux paramètres immunitaires. À l’appui de nos résultats, plusieurs autres produits naturels (par exemple, la quercétine, le resvératrol, le kaempférol, le vinéatrol) ont également été signalés comme pouvant influencer les réponses prolifératives des lymphocytes, la plupart d’entre eux entraînant une inhibition de la réponse proliférative. On rapporte également la dissociation entre la prolifération et la fonction des lymphocytes exposés à des produits naturels comme le Kaemferol .

5. Les cellules T régulatrices (Treg) CD4+CD25+ sont vitales pour l’autotolérance et la régulation de l’auto-immunité

De nombreux types de cellules T régulatrices, y compris Th2, Th3, Treg, cellules NKT et Tr1 ont été décrits . L’ajout le plus récent au groupe des cellules T régulatrices est la cellule T régulatrice (Treg) CD4+CD25+ . Les Treg sont apparus comme les contrôleurs centraux de l’auto-immunité dans une variété de modèles expérimentaux de maladies auto-immunes humaines. Il est important de noter que, dans les modèles animaux, la thérapie par cellules T CD4+CD25+ via le transfert adoptif de cellules peut retarder et supprimer efficacement une variété de maladies immunologiques, notamment le diabète, la colite et la gastrite. Au contraire, la déplétion in vivo des Treg conduit à l’initiation précoce et/ou à l’aggravation de l’arthrite auto-immune ainsi que d’autres maladies auto-immunes.

Il existe deux types distincts de Treg : le « Treg naturel » qui s’est développé dans le thymus et le « Treg adaptatif (induit) » qui s’est développé dans la périphérie en réponse à l’exposition aux antigènes . Le mécanisme d’action des Treg implique un contact cellulaire entre les Treg et les cellules répondeuses, et il nécessite l’activation des Treg via le récepteur des cellules T (TCR) . Le TGF-β et l’IL-10 sécrétés ont été suggérés comme médiateurs de la suppression par les Treg in vivo.

Il existe des preuves d’un contrôle réciproque de la différenciation des T helper 17 (Th17) et des Treg. La différenciation des cellules Th17 pro-inflammatoires et pathogènes est induite par la présence simultanée de TGF-β et d’IL-6, alors que la présence de TGF-β seul induit la génération de Treg exprimant le facteur de transcription Foxp3 .

Au cours des 5 à 10 dernières années, on se rend de plus en plus compte de l’importance de déterminer la fréquence et la fonction suppressive des Treg pour évaluer le processus de la maladie auto-immune ainsi que pour évaluer l’efficacité des produits thérapeutiques pour différentes maladies auto-immunes . Des déficiences dans les Treg ont été signalées dans la PR, et cette activité réduite des Treg peut être restaurée après un traitement réussi, par exemple avec des anti-TNF-α dans le cas de la PR. Une étude récente dans le domaine de la recherche sur les transplantations a montré que les cellules dendritiques traitées avec du triptolide (dérivé de la plante chinoise Tripterygium wilfordii) favorise l’expansion des Treg in vitro. Il est à espérer que l’évaluation du nombre et de la fonction des Tregs sera régulièrement intégrée dans les études visant à définir les mécanismes d’action de diverses modalités de MCA, y compris les produits végétaux naturels. De plus, comme décrit ci-dessus, il existe plusieurs autres types de cellules T régulatrices en plus des Treg. Il est probable que différentes modalités CAM pourraient avoir un effet différentiel sur des sous-ensembles distincts de cellules T régulatrices, de sorte qu’un produit pourrait avoir un effet plus prononcé sur les Treg, tandis que l’autre pourrait plutôt avoir un effet majeur sur les cellules régulatrices de type Th2 ou Tr1.

6. Les anticorps contribuent à la pathogenèse de l’arthrite auto-immune

Les études dans un modèle spontané d’arthrite auto-immune ont souligné l’importance des anticorps dans la médiation de la pathologie immunitaire dans cette maladie ; la pathologie est initiée par les cellules T mais ensuite perpétuée par les anticorps . Des études sur le modèle CIA chez la souris ont clairement démontré l’importance des anticorps dirigés contre le collagène de type II (CII) dans le processus pathologique. Cependant, à l’heure actuelle, il existe peu d’informations sur le rôle physiologique des anticorps anti-hsp65 dans l’AA. L’effet pathogène des anticorps anti-Bhsp65 dans l’AA n’a pas été formellement exclu. Au contraire, des travaux réalisés par d’autres chercheurs et par nous-mêmes ont mis en évidence l’effet protecteur des anticorps anti-Bhsp65 contre l’AA. Dans une étude, l’effet protecteur contre l’AA des anticorps anti-Bhsp65 a été attribué à la production d’IL-10 par les cellules mononucléaires .

Dans le modèle CIA, il a été démontré que des extraits de thé vert grenade , et Taxol suppriment l’arthrite, et cet effet était associé à une diminution significative des anticorps anti-CII. Un effet similaire sur la maladie clinique, les cytokines pro-inflammatoires et les IgG2a sériques a été rapporté dans une autre étude sur la CIA après un traitement à la curcumine, un composant majeur du curcuma. Il a également été démontré que l’extrait de curcuma induit une protection contre l’arthrite dans un modèle d’arthrite induite par des parois cellulaires streptococciques de la PR . Dans l’une de nos études basées sur le modèle AA, nous avons observé que l’alimentation de rats Lewis avec l’extrait polyphénolique de thé vert entraînait une diminution significative de la réponse anticorps à Bhsp65 . Des résultats similaires ont été obtenus avec un médicament traditionnel chinois, HLXL, qui est un mélange de 11 herbes différentes. Dans les deux cas, la diminution de la réponse des anticorps était associée à une réduction correspondante de la gravité de l’arthrite. Cependant, toutes les plantes anti-arthritiques que nous avons testées n’ont pas entraîné une diminution de la réponse des anticorps à la Bhsp65. Dans une autre étude, nous avons observé le contraire puisque l’alimentation de Celastrus à des rats Lewis a conduit à une augmentation de la réponse anticorps anti-Bhsp65 malgré une suppression significative de l’arthrite clinique .

À l’heure actuelle, nous ne disposons pas d’informations supplémentaires pour clarifier les différences dans les attributs fonctionnels des sous-ensembles d’anticorps qui sont principalement modifiés après l’alimentation de différents produits végétaux. Cependant, nous proposons que les anticorps anti-Bhsp65 produits au cours de l’AA chez les rats Lewis appartiennent à deux catégories principales, pathogènes et protectrices . Dans ce contexte, nous suggérons que différentes plantes ciblent des sous-ensembles distincts d’anticorps, de sorte que la réduction de l’arthrite clinique pourrait impliquer soit la suppression des anticorps pathogènes, soit l’augmentation des anticorps protecteurs, soit les deux. En outre, les études des modèles d’anticorps utilisant un panel d’antigènes ciblés dans l’arthrite et d’autres maladies auto-immunes pourraient fournir une lecture utile pour l’effet des produits CAM sur le processus de la maladie.

7. Régulation de l’auto-immunité via l’équilibre des cytokines de type T-Helper (Th1)-/Th2

Les cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1β et IL-6 produites par les macrophages et d’autres cellules immunitaires sont d’une importance critique dans l’initiation et la propagation de l’arthrite . Parmi les cellules T, les cellules Th1 sécrètent l’IFN-γ et le TNF-α, tandis que les cellules Th2 contre-régulatrices sécrètent l’IL-4, l’IL-5, l’IL-10 et l’IL-13. Les cellules Th1 sont principalement impliquées dans la pathogenèse de certaines maladies auto-immunes spécifiques à un organe, tandis que les cellules Th2 jouent un rôle majeur dans l’auto-immunité systémique. Le rôle de l’équilibre Th1-Th2 dans la régulation de l’auto-immunité a été validé par plusieurs études sur des modèles animaux. La susceptibilité ou la résistance à la maladie et la protection contre la maladie, ainsi que l’amélioration de la maladie chez les patients atteints de PR ont été associées à un changement de l’équilibre des cytokines vers le type Th2. Le changement de l’équilibre Th1/Th2 pourrait se produire soit par une diminution de la cytokine pro-inflammatoire (par exemple, IFN-γ) ou une augmentation de la cytokine anti-inflammatoire (par exemple, IL-4/IL-10), ou les deux .

Dans une étude sur l’ICA, il a été démontré que l’activation de la réponse Th2 inhibait la production d’IFN-γ ainsi que la réduction de la sévérité de l’arthrite . D’autres chercheurs ont signalé la modulation à la baisse de la CIA couplée à la suppression des cytokines pro-inflammatoires (par exemple, TNF-α, IL-1β et IL-6) par le traitement de souris avec des extraits de thé vert , de grenade ou de Plectranthus amboinicus . Un effet similaire a été observé in vitro avec le cortex de Moutan . Dans trois études distinctes sur l’AA utilisant différents produits végétaux naturels, à savoir Celastrus , le thé vert et HLXL , nous avons observé que chacun de ces trois produits végétaux induisait une protection contre l’AA associée à une modification du rapport Th1/Th2. Ce dernier effet était principalement causé par une augmentation de l’IL-10 alors que l’IFN-γ restait inchangé. De manière énigmatique, il a également été observé que les cytokines Th1 pro-inflammatoires telles que l’IFN-γ et le TNF-α pourraient jouer un double rôle en tant que cytokines inflammatoires et immunosuppressives. Par exemple, la suppression de l’inflammation par l’IFN-γ a été observée dans l’AA. Par conséquent, les changements induits par les CAM à base de plantes dans le niveau de certaines cytokines à double fonction doivent être évalués avec prudence.

8. Les cellules T-Helper 17 (Th17) médient l’inflammation et les dommages tissulaires dans l’arthrite

Les cellules Th17 sécrètent IL-17, qui a été montré pour être impliqué dans les maladies inflammatoires et auto-immunes . Le sous-ensemble Th17 des cellules T est distinct des cellules Th1 et Th2, et la différenciation des cellules Th17 est induite par l’exposition simultanée au TGF-β et à l’IL-6 . Le récepteur orphelin gamma-t lié à l’acide rétinoïque (RORγt) est le facteur de transcription nécessaire à la différenciation des cellules Th17. Il a été démontré que l’IFN-γ, l’IL-2, l’IL-4 et l’IL-27 inhibent l’activité des cellules Th17, tandis que l’IL-21 et l’IL-23 sont importants pour l’expansion clonale et la stabilisation (maintien) des cellules Th17. L’IL-17 a été impliquée dans la pathogenèse des maladies auto-immunes, notamment l’arthrite. Des quantités abondantes d’IL-17 ont été trouvées dans le liquide synovial de patients atteints de PR . Le blocage in vivo de l’IL-17 par des récepteurs solubles de l’IL-17 ou par un anticorps anti-IL-17 neutralisant peut atténuer de manière significative l’arthrite chez les rongeurs. En outre, les souris déficientes en IL-17 ou en récepteur d’IL-17 se sont révélées résistantes à l’induction de l’ICA.

Dans la section précédente, nous avons résumé les résultats de nos études antérieures montrant qu’un changement du rapport Th1 à Th2 induit par des produits végétaux naturels était associé à une réduction de la gravité de l’AA chez les rats Lewis . Dans deux de ces études, nous avons également testé la réponse IL-17. Il est important de noter que l’alimentation des rats avec du thé vert ou du HLXL a entraîné une réduction significative de la réponse IL-17. Ainsi, les changements simultanés du rapport Th1/Th2 et de la réponse IL-17 ont abouti à une activité anti-arthritique bénéfique du thé vert et du HLXL.

9. Les chimiokines et les molécules d’adhésion orchestrent la migration des leucocytes vers l’organe cible dans l’arthrite

La migration des lymphocytes, des macrophages et d’autres cellules du sang vers les articulations est orchestrée par des interactions définies médiées par les chimiokines et les molécules d’adhésion . Les chimiokines sont des cytokines chimioattractantes qui dirigent la migration des leucocytes de la lumière des vaisseaux sanguins vers le site cible de l’inflammation en périphérie. L’expression des chimiokines et de leurs récepteurs est influencée par les cytokines et d’autres médiateurs inflammatoires. Une expression dérégulée des chimiokines et/ou de leurs récepteurs peut conduire à une pathologie immunitaire. Le blocage ou la neutralisation de ces molécules par le biais d’antagonistes ou d’anticorps est en cours d’exploration pour le traitement de l’arthrite dans des modèles expérimentaux et chez les patients atteints de PR. Ainsi, l’étude des niveaux d’expression de différentes chimiokines et molécules d’adhésion, et le blocage de ces biomolécules par des réactifs appropriés peuvent servir d’outil important pour définir les mécanismes d’action des produits CAM qui ont une activité anti-arthritique.

De nombreux produits à base de plantes ont été signalés pour moduler l’expression de chimiokines spécifiques dans différents tissus , et beaucoup de ces chimiokines sont pertinentes pour le trafic de leucocytes dans les articulations dans l’arthrite ainsi . Dans l’une de nos études, nous avons présenté une méthode simple pour étudier la migration in vivo de leucocytes radiomarqués. Nous avons également montré une association claire entre la cinétique de migration des leucocytes dans les articulations et la susceptibilité à l’AA . Le radiomarqueur peut être remplacé par un colorant fluorescent selon les besoins pour l’utilisation future de ces essais dans les études sur la CAM.

10. Remarques finales

Ce document est axé sur les mécanismes effecteurs immunologiques cellulaires et humoraux qui médient l’action d’une grande variété de CAM à base de plantes pour le traitement de l’arthrite auto-immune expérimentale. Cependant, les produits naturels peuvent contribuer à la suppression de l’inflammation et des processus arthritiques en modifiant les médiateurs moléculaires spécifiques de ces voies. Par exemple, l’activité anti-arthritique de divers composés (polyphénols du thé, acide boswellique, Morin, etc.) purifiés à partir de produits naturels a été attribuée en partie à leur activité anti-oxydante et à leur action sur le facteur nucléaire kB (NF-kB), la cyclooxygénase-2 (COX-2), la 5-lipoxygénase (5-LOX) et les métalloprotéinases de la matrice (MMP) (revue dans ). Par conséquent, les futures études sur les produits à base de plantes gagneraient à inclure des paramètres de test qui couvrent les aspects pathologiques, immunologiques, biochimiques et de biologie moléculaire du processus pathologique. En ce qui concerne les aspects immunologiques, nous espérons voir davantage d’études sur les CAM, tant in vitro qu’in vivo, sur les nouvelles cytokines (par exemple, l’axe IL-17/IL-23) et les Treg. En outre, l’étude de la génomique et de la protéomique des MCA est représentative de plusieurs outils de recherche modernes dont l’investissement dans la recherche sur les MCA est actuellement en cours. Cela permettrait non seulement d’accroître la profondeur et la portée des recherches sur les MCA, mais aussi de créer une interface où les MCA et la médecine conventionnelle pourraient trouver un terrain d’entente pour comprendre les mécanismes d’action des produits thérapeutiques et leur utilisation pratique pour le bénéfice ultime des patients. Il est assez difficile de prédire avec certitude les produits ou composés naturels qui pourraient devenir des agents thérapeutiques efficaces contre la PR. Néanmoins, sur la base des résultats obtenus à partir de modèles animaux de la PR ainsi que de la délimitation de multiples cibles immunologiques et moléculaires des produits à base de plantes indiqués, nous trouvons que les polyphénols de thé, le célastrol, le triptolide, la curcumine, les acides boswelliques et l’HLXL sont des candidats prometteurs pour de nouveaux essais précliniques et cliniques dans la PR.

Remerciements

Les auteurs remercient Hua Yu, Ying-Hua Yang et Steva Komeh-Nkrumah pour leur critique et leurs suggestions utiles, ainsi que Siddaraju Nanjundaiah pour son aide à la réalisation de la maquette. Ce travail a été soutenu par des subventions (R01AT004321, P.I. : KDM, et PO1 AT002605, P.I. : BMB) du National Center for Complementary and Alternative Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.