Introduction

Les flavonoïdes appartiennent à un groupe de substances naturelles avec des structures phénoliques construites autour d’une structure centrale de flavone et sont présents dans les plantes et les produits alimentaires tels que le vin. (Figure 1) Ces produits naturels étaient connus pour leurs effets bénéfiques depuis de nombreuses années avant que les flavonoïdes ne soient identifiés. La recherche sur les flavonoïdes a reçu un nouvel élan lors de la découverte du « paradoxe français » observé dans les populations méditerranéennes, où une faible mortalité cardiovasculaire est associée à la consommation de vin rouge et de graisses saturées. Les flavonoïdes contenus dans le vin rouge sont soupçonnés d’être au moins partiellement responsables de cet effet. En effet, des études épidémiologiques suggèrent un rôle protecteur des flavonoïdes contre les maladies coronariennes. Les flavonoïdes peuvent être divisés sur la base de leur structure en flavones, flavanols, flavonols et anthocyanines. Les mécanismes par lesquels les flavonoïdes sont soupçonnés de produire leurs effets sains comprennent, les effets anti-oxydants, anti-inflammatoires, anti-adhésifs, anti-thrombotiques, vasodilatateurs et anti-tumoraux.

Protection cardiovasculaire par les flavonoïdes

Les flavonoïdes protègent les tissus des effets néfastes des espèces réactives de l’oxygène (ERO). Par exemple, les lipides oxydés endommagent les membranes cellulaires et induisent la mort cellulaire. Les flavonoïdes peuvent agir de concert avec les mécanismes antioxydants endogènes comme un système additif de piégeage. Les flavonoïdes suppriment la forme inductible de la NO synthase (iNOS) qui produit des quantités dommageables de NO. Les flavonoïdes piègent les ROS via leur oxydation. Le flavanol épicatéchine a été signalé comme étant un piégeur de ROS. Comme les ROS peuvent induire des médiateurs inflammatoires, leurs propriétés antioxydantes agissent pour supprimer cette réponse. Comme détaillé ci-dessous, les flavonoïdes peuvent également agir comme des agents anti-inflammatoires en raison de leur capacité à réduire l’adhésion et l’activation des leucocytes. Les effets anti-adhésion des flavonoïdes peuvent également résulter de l’inhibition des voies de la cyclooxygénase et de la lipoxygénase et de la synthèse des eicosanoïdes. Les flavonoïdes exercent des effets anticoagulants en raison de leur capacité à inhiber l’agrégation plaquettaire et les effets procoagulants des ROS. Les flavonoïdes sont de puissants stimulateurs de la NOS endothéliale ; la production de NO qui en résulte produit des effets de vasodilatation, d’anti-coagulation et d’anti-adhésion. Dans le contexte de la pathologie cardiovasculaire, la somme de toutes les actions des flavonoïdes peut être considérée comme réduisant généralement les chances soit de développer la maladie, soit d’atténuer les processus pathologiques en cours.

Les fèves de cacao sont une source de flavonoïdes et de nombreux autres composés

Le principal type de flavonoïdes présents dans les fèves de cacao sont les flavanols. Les fèves de cacao, à partir desquelles le chocolat est fabriqué, proviennent du fruit de l’arbre, Theobroma cacao (Figure 2), qui pousse principalement dans les régions subtropicales du monde. Comme le suggère le nom theobroma (« nourriture des dieux »), les fèves contiennent de la théobromine, une xanthine, en quantité importante, ~1,2% en poids, ainsi que des flavonoïdes et près de 400 autres composés identifiés. Les fèves de cacao brutes sont amères et pratiquement immangeables (figure 2). Pour la fabrication du chocolat, les fèves de cacao doivent être fermentées, torréfiées, broyées et ensuite séparées en poudre de cacao et en beurre de cacao. Les méthodes de traitement traditionnelles qui donnent le « chocolat moderne », en particulier l’alcalinisation (le « dutching », pour adoucir le goût), éliminent les flavanols du cacao. L’amertume du cacao provient essentiellement des flavanols. Avec la reconnaissance émergente des effets bénéfiques des flavanols, la production commerciale s’est orientée vers des formes de chocolat à forte teneur en flavanols. La poudre de cacao peut contenir jusqu’à 10 % de matières grasses et jusqu’à 6 % en poids de flavanols. Elle contient également des minéraux (Mg, Cu, K et Ca), des protéines et des fibres en quantités modestes. Les principaux flavanols présents dans la poudre de cacao sont les catéchines et les épicatéchines sous forme monomère ou multimère (procyanidine). (Figure 3) Les formulations spéciales de cacao développées par l’industrie contiennent maintenant jusqu’à 10% de flavanols de cacao. Le beurre de cacao représente jusqu’à 57% du poids sec d’une fève. Les acides gras prédominants sont les acides stéarique, palmitique, oléique et linoléique. L’ingestion de beurre de cacao semble avoir des effets neutres sur le profil lipidique sanguin de l’homme et sur l’agrégation plaquettaire. Les stérols végétaux, dont le sitostérol et le stigmastérol, sont présents dans le beurre de cacao en très petites quantités, et semblent avoir peu ou pas d’impact sur l’absorption du cholestérol. Ainsi, malgré la présence de graisses saturées comme constituant, le beurre de cacao a peu ou pas d’impact sur les profils lipidiques sanguins chez l’homme.

Histoire culturelle du chocolat

L’utilisation médicinale du cacao est née dans le Nouveau Monde il y a des centaines d’années chez les tribus Olmec, Maya et Mexica (Aztèque). Dillinger et al. ont écrit une excellente revue sur ce sujet dont des extraits apparaissent ci-dessous.

Les fèves de cacao occupaient une grande place dans la vie quotidienne des Indiens méso-américains. Selon les religions maya et mexica, le cacao avait des origines divines puisque le dieu Quetzalcoatl avait découvert le cacao. Le cacao était préparé uniquement sous forme de boisson et était un aliment réservé aux hommes adultes jouant un rôle important dans la société. L’équipage de Christophe Colomb a capturé un canoë qui contenait des « amandes » d’apparence mystérieuse, identifiées plus tard comme monnaie d’échange en Méso-Amérique. Diaz del Castillo, un officier de Hernan Cortez, a écrit : « De temps en temps, les hommes de la garde de Montezuma lui apportaient, dans des coupes d’or pur, une boisson faite à partir de la plante de cacao, qu’ils disaient qu’il prenait avant de rendre visite à ses femmes. » Les Espagnols ont remarqué que les Aztèques pouvaient marcher sur de longues distances sans ressentir de fatigue et ont soupçonné un rôle pour la boisson au cacao. Les documents historiques mésoaméricains comprennent des instructions sur l’utilisation médicinale du cacao. Des pièces de céramique obtenues chez les Mayas montrent un guerrier en armure de cacao, car les Mayas pensaient que le cacao rendait plus fort et invincible. Les affirmations modernes sur l’efficacité du cacao, basées sur la recherche biomédicale actuelle, sont un peu plus modestes mais tout de même assez impressionnantes, comme décrit ci-dessous.

Cacao et protection cardiovasculaire

L’intérêt pour les effets cardiovasculaires des flavanols du cacao a resurgi récemment par l’observation que les Indiens Kuna vivant au large des côtes du Panama ont une très faible incidence d’hypertension et aucune augmentation de la pression artérielle avec l’âge. Les facteurs impliqués sont clairement environnementaux puisque la protection est perdue lors de la migration vers le continent. Les Kuna de l’île boivent de grandes quantités de cacao préparé à la maison, riche en flavanols, alors que les Kuna du continent consomment du cacao commercial qui est en grande partie dépourvu de flavonoïdes. Après avoir écarté le poids corporel, l’exercice, la consommation d’alcool et d’autres facteurs pertinents comme médiateurs de la protection cardiovasculaire, les chercheurs ont noté que les Kuna avaient un état hémodynamique rénal suggérant des niveaux élevés de NO. Hollenberg et al. ont développé l’hypothèse que la consommation de cacao riche en flavonoïdes favoriserait une vasodilatation secondaire à une synthèse accrue de NO. Ces données ont été confirmées chez des individus consommant du cacao riche en flavonoïdes et l’effet a été inversé par l’inhibiteur de la synthèse du NO, le L-NAME.

Flavanols du cacao et effets cardiovasculaires

(-)-Epicatéchine et (+)-catéchine ont une tendance distinctive à se produire dans la nature comme sous-unités d’oligomères de flavanol plus grands (procyanidines) de taille variable. Les données suggèrent que les oligomères de flavanol présents dans le cacao sont dégradés dans le tractus gastro-intestinal en monomères qui sont ensuite absorbés soit purs soit sous une forme métabolisée. Les oligomères peuvent être dégradés dans l’environnement gastrique acide ou, s’ils atteignent l’intestin grêle intacts, ils peuvent être décomposés en monomères. Une fois dans l’intestin grêle, la catéchine et l’épicatéchine sont essentiellement métabolisées ; les flavanols résultants sont glucuronidés ou méthylés. Une partie de l’épicatéchine monomère survit et pénètre dans l’organisme, où elle provoque des effets pharmacologiques.

Il a été démontré que la poudre de cacao et les extraits de cacao présentent une capacité antioxydante supérieure à celle de nombreux autres aliments et extraits alimentaires riches en flavanols, tels que le thé vert et les myrtilles. Les effets antioxydants sont immédiatement évidents lorsque les composés sont utilisés in vitro ou in vivo à des concentrations >0,02 mM. Chez les humains en bonne santé, une inhibition de l’oxydation des LDL a été signalée dans les 2 heures suivant la consommation d’un cacao riche en flavanols. Chez les rongeurs ayant reçu du cacao par voie orale, le taux d’oxydation des LDL induit par le cuivre a été significativement réduit. La consommation chronique de régimes contenant 2 % de poudre de cacao, fournissant 1,57 mg/g de flavanols et de procyanidines, a été associée à une réduction de l’oxydation de l’ADN. Les cataractes induites par le diabète et la formation ex vivo de peroxyde lipidique ont été réduites chez les rats ayant reçu de la liqueur de cacao. Chez l’homme, la consommation d’un chocolat riche en flavonoïdes a démontré une augmentation de la capacité antioxydante du plasma qui a atteint son maximum 2 heures après la consommation et est revenue à la ligne de base après 6 heures. Les flavanols du cacao possèdent également d’autres effets bénéfiques qui sont apparents à des doses relativement faibles. Grassi et al. ont démontré que l’ingestion de chocolat noir pendant 15 jours (100 g/jour contenant 88 mg de flavanols ou ~1,2 mg/kg/jour) diminuait la pression artérielle et le cholestérol LDL sérique, améliorait la dilatation médiée par le flux et la sensibilité à l’insuline chez les patients hypertendus. Ces effets étaient absents chez les patients prenant des quantités isocaloriques de chocolat blanc. Ces résultats sont assez frappants étant donné que les effets bénéfiques ont été notés non seulement sur la pression artérielle mais aussi sur d’autres facteurs de risque cardiovasculaire tels que les niveaux de LDL et la sensibilité à l’insuline.

Schroeter et al. ont démontré que chez des humains en bonne santé, l’ingestion de cacao riche en flavanols était associée à des élévations sanguines aiguës de NO, à une vasodilatation médiée par le flux accrue et à une microcirculation augmentée. La présence dans le sang de monomères de (-)-épicatéchine et de son métabolite, l’épicatéchine-7-O-glucuronide, était corrélée à ces effets vasculaires. Les mêmes chercheurs ont démontré qu’un mélange de métabolites de flavanols induisait la relaxation dans des anneaux aortiques de lapin préconstrictés. Sur la base de ces résultats, on peut affirmer que ces deux dérivés flavanols du cacao représentent le principal pool de flavanols circulants bioactifs, bien que d’autres constituants flavanols ou procyanidines (c’est-à-dire multimériques) puissent exercer des bioactivités supplémentaires.

Schroeter et ses collègues ont également démontré que l’épicatéchine orale émulait les effets vasculaires aigus du cacao. Les effets vasculaires ont été abolis par l’inhibition de la NO synthase. De plus, la consommation chronique de cacao augmente les niveaux plasmatiques de NO et l’excrétion urinaire des métabolites de NO. Ces résultats suggèrent que les effets de la (-)-épicatéchine sont, au moins en partie, liés à la production de NO dans le système vasculaire. Les effets bénéfiques du cacao ont également été observés dans le cadre d’une maladie sous-jacente, comme le dysfonctionnement vasculaire induit par le vieillissement, le dysfonctionnement endothélial chez les fumeurs et chez les femmes ménopausées. Il est intéressant de noter que la diminution durable de la pression artérielle chez les patients hypertendus, telle qu’observée par Grassi et al., a nécessité la prise prolongée de chocolat noir. Les effets vasculaires durables peuvent être secondaires à des effets génétiques ou métaboliques. Les données in vitro et in vivo obtenues à partir de l’utilisation des polyphénols du vin rouge indiquent qu’ils stimulent l’expression de la eNOS et la libération de NO. Cette réponse est cohérente avec une vasodilatation qui augmente avec le temps. Les effets métaboliques peuvent nécessiter l’accumulation d’un dérivé de flavanol qui est actif dans le temps.

Compte tenu des propriétés pléiotropiques des flavanols du cacao, il est raisonnable de proposer qu’ils puissent agir comme cardioprotecteurs dans le cadre d’une lésion ischémique. Cette possibilité a été examinée dans une étude publiée par Yamazaki et al, qui ont exploré la capacité de l’épicatéchine à réduire les lésions myocardiques d’ischémie-reperfusion à court et à long terme. Un prétraitement à l’épicatéchine (1 mg/kg) a été administré quotidiennement par gavage oral à des rongeurs pendant 2 ou 10 jours. L’ischémie a été induite par une occlusion coronaire de 45 minutes. La reperfusion a été autorisée pendant 48 heures, 10 jours ou 3 semaines, tout en poursuivant le traitement. Les paramètres mesurés comprenaient la taille de l’infarctus, l’hémodynamique, l’activité de la myéloperoxydase (c’est-à-dire l’inflammation), le stress oxydatif tissulaire et l’activité de la métalloprotéinase matricielle 9 (MMP-9) dans les groupes traités après 48 heures. La morphométrie cardiaque a également été évaluée dans les groupes de 3 semaines. Après 2 jours de traitement, aucune réduction de la taille de l’infarctus n’a été observée. Cependant, après 10 jours de traitement, une réduction de 50 % de la taille de l’infarctus a été observée (figure 4). Le traitement à l’épicatéchine n’a entraîné aucune modification de l’hémodynamique. Le stress oxydatif tissulaire et l’activité MMP-9 ont été réduits de manière significative avec l’épicatéchine. Après 3 semaines, une réduction de 30 % de la taille de l’infarctus a été observée avec l’épicatéchine, accompagnée d’une hémodynamique soutenue et d’une morphométrie cardiaque préservée. Ces données fournissent des preuves de la cardioprotection induite par l’épicatéchine dans le cadre d’une lésion d’ischémie-reperfusion. Les effets observés étaient indépendants des changements hémodynamiques, se maintenaient dans le temps et s’accompagnaient d’une réduction des niveaux de plusieurs indicateurs de lésions tissulaires. Apparemment, la consommation régulière et à long terme du flavanol est nécessaire, car aucune protection n’a été observée après 2 jours de prétraitement.

Sur la base des preuves présentées ci-dessus, qui comprennent des études épidémiologiques (Indiens Kuna), cliniques (études chez l’homme) et précliniques (utilisant des modèles animaux), on peut raisonnablement proposer que les flavanols du cacao sont prometteurs en tant que nutraceutiques avec de puissantes propriétés de protection cardiovasculaire. Leur consommation régulière sous des formes peu caloriques devrait être envisagée, compte tenu des preuves irréfutables qui ont émergé.