Introduction

Helicobacter pylori est l’un des agents pathogènes les plus répandus chez l’homme, affectant plus de 50% de la population1,2.

L’infection à H. pylori provoque une inflammation chronique de la muqueuse gastrique et est responsable d’un nombre important de maladies gastro-intestinales, telles que les ulcères duodénaux ou gastriques (chez 1-10% des patients infectés), le cancer gastrique (chez 0.1-3%) et le lymphome du tissu lymphoïde associé à la muqueuse gastrique (MALT) (chez 0,01%).3-6

Le traitement de choix pour éradiquer l’infection par H. pylori était initialement une trithérapie comprenant un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) plus 2 des 3 antibiotiques suivants : clarithromycine, amoxicilline ou métronidazole. Cependant, au cours des dernières années, son efficacité a chuté à des niveaux inacceptables dans de nombreux pays, principalement en raison de l’augmentation des niveaux de résistance bactérienne.7-10

Selon les recommandations de la IVe Conférence de consensus espagnole sur le traitement de l’infection par H. pylori, un traitement efficace doit pouvoir éradiquer l’infection par H. pylori chez environ 90 % des patients11.

Une trithérapie à base d’oméprazole, d’amoxicilline et de clarithromycine (OAC) n’est pas adaptée lorsque les taux locaux de résistance à la clarithromycine dépassent 15 %.11,12 En Espagne, des taux de résistance moyens de 18,3 % pour la clarithromycine, 40,8 % pour le métronidazole et 10,1 % pour les deux ont été publiés.13 De plus, une étude récemment publiée a identifié des taux de résistance à la clarithromycine de 33 % chez les enfants14.

La baisse du taux d’éradication de l’infection par H. pylori a conduit au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques15.-17

En Espagne, le traitement de première intention actuellement recommandé est un régime de quadrithérapie concomitant, sans bismuth (IPP, clarithromycine, amoxicilline et métronidazole).11

Les recommandations de la IVe conférence de consensus espagnole sur le traitement de l’infection à H. pylori indiquent qu’après l’échec d’une trithérapie ou d’une quadrithérapie incluant la clarithromycine, il est recommandé de recourir de préférence à une quadrithérapie contenant de la lévofloxacine (IPP, amoxicilline, lévofloxacine et bismuth) ou, alternativement, à une quadrithérapie contenant du bismuth (IPP, bismuth, tétracycline et métronidazole).11

Il est possible d’utiliser la doxycycline à la place de la tétracycline, bien que l’expérience de son utilisation soit beaucoup plus limitée et qu’il existe des doutes quant à son équivalence thérapeutique11.

Les recommandations du rapport de consensus de Maastricht V/Florence12 indiquent qu’un schéma de quadrithérapie comprenant du bismuth, du métronidazole et de la tétracycline (BMT) plus de l’oméprazole (IPP) obtient un taux d’éradication élevé chez les patients chez qui les autres alternatives thérapeutiques avaient précédemment échoué.

Selon les preuves scientifiques disponibles à ce jour, les thérapies BMT-PPI obtiennent des taux d’éradication élevés lorsqu’elles sont administrées en tant que thérapie de première ligne18-23 et lorsqu’elles sont administrées en tant que thérapie de secours24.-29 L’un des avantages de la thérapie BMT-PPI est qu’aucune résistance d’H. pylori au bismuth n’a été démontrée à ce jour30, et que cette thérapie n’est pas affectée par la résistance à la clarithromycine ou aux fluoroquinolones31.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’une quadrithérapie avec l’ésoméprazole plus une capsule 3 en 1 contenant du subcitrate de bismuth, du métronidazole et de la tétracycline chez les patients diagnostiqués avec une infection à H. pylori dans la pratique clinique courante.

Matériels et méthodes

Une étude prospective, interventionnelle, monocentrique et ouverte menée entre février 2016 et mars 2017 chez des patients consécutifs ayant une indication confirmée d’éradication de l’infection à H. pylori et traités par une quadrithérapie à base de bismuth dans des conditions de pratique clinique courante.

Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique de l’Hospital Universitario de la Zarzuela. Tous les patients ont été informés des détails du protocole de l’étude, et les patients ont donné leur consentement éclairé écrit avant de commencer l’étude. Les principes éthiques établis dans la Déclaration d’Helsinki et les directives de bonnes pratiques cliniques ont été suivis.

Population de l’étude

Patients présentant une infection confirmée par H. pylori et une indication de traitement par une thérapie d’éradication, âgés de 18 ans ou plus. L’infection par H. pylori a été confirmée par au moins une des méthodes suivantes : test respiratoire à l’urée, histologie ou test rapide à l’uréase.

Les patients présentant des contre-indications/allergies à l’un des médicaments utilisés dans l’étude, une défaillance organique majeure, une chirurgie du tractus gastro-intestinal supérieur, des comorbidités importantes (tumeurs malignes, troubles de la coagulation et maladies hépatiques, cardiorespiratoires ou rénales), une grossesse ou un allaitement étaient exclus.

Traitement d’éradication d’Helicobacter pylori

Le traitement d’éradication administré pendant l’étude consistait en une préparation pharmaceutique contenant du subcitrate de bismuth potassique 140mg, du métronidazole 125mg et du chlorhydrate de tétracycline 125mg dans chaque capsule (Pylera® Allergan, Inc, Irvine, CA).

Les patients ont reçu 3 capsules de Pylera® 4 fois par jour (petit-déjeuner, déjeuner, goûter et dîner) pendant 10 jours, plus 40mg d’ésoméprazole deux fois par jour (30min avant le petit-déjeuner et le goûter) pendant 10 jours et des probiotiques 1 capsule toutes les 24h pendant 30 jours. Il était demandé aux patients de ne pas boire d’alcool ou de fumer pendant le traitement, de ne pas manger ou boire de produits laitiers en même temps que la prise de gélules de Pylera® et d’éviter l’exposition au soleil.

L’éradication de l’infection par H. pylori a été confirmée par un test respiratoire à l’urée réalisé au moins 28 jours après la fin du traitement (les antibiotiques ou les IPP n’étaient pas autorisés pendant 4 semaines).

L’adhésion au traitement a été classée comme bonne ou mauvaise selon le nombre de gélules à chaque visite médicale. Les patients qui prenaient 80 % ou plus des médicaments prescrits étaient considérés comme présentant une bonne adhésion, tandis que ceux qui prenaient moins de 80 % des médicaments de l’étude étaient considérés comme présentant une mauvaise adhésion.

Variables de l’étude

Le critère d’évaluation principal était le taux d’éradication de H. pylori, défini comme un test respiratoire à l’urée ou un test rapide à l’uréase négatif effectué au moins 28 jours après la fin du traitement.

Le critère d’évaluation secondaire était la sécurité, qui était surveillée par l’incidence des événements indésirables identifiés verbalement par le biais de questions génériques, telles que : Comment allez-vous ? Avez-vous ressenti de nouveaux signes ou symptômes depuis votre dernière visite ? En fonction de leur gravité, les événements indésirables ont été classés comme suit : (1) léger : le patient est conscient du signe ou du symptôme mais il est facilement tolérable. Aucune thérapie ou intervention médicale n’est nécessaire ; (2) modérés : désagrément qui interfère avec les activités quotidiennes. Une intervention médicale ou une thérapie minimale est nécessaire ; et (3) grave : invalidant et incapable de travailler ou d’effectuer des activités quotidiennes (peut mettre la vie en danger). Intervention médicale ou thérapie requise.

Analyse statistique

Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel MedCalc version 17.4 (MedCalc Software bvba, Ostende, Belgique).

Avant de commencer l’étude, il a été déterminé que 94 patients devraient être inclus afin d’estimer un taux de réussite de 87,5 %, avec un intervalle de confiance de 95 % et une précision de 7,5 %. On a supposé que 20 % des patients étaient perdus de vue.

Les données ont été exprimées en nombre (pourcentage), en moyenne (écart-type ), en moyenne (intervalle de confiance à 95 % ) ou en médiane (IC à 95 %), selon le cas.

Les variables catégorielles ont été comparées à l’aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher, selon le cas.

L’analyse en intention de traiter (ITT) comprenait tous les patients qui ont reçu le médicament à l’étude et qui ont pris au moins une dose du médicament à l’étude. Les patients n’ayant aucun résultat observé ont été considérés comme des échecs de traitement. L’analyse per-protocole (PP) a exclu les patients qui n’ont pas terminé l’étude ou qui ont eu des violations majeures du protocole.

Une analyse univariée a été réalisée pour comparer les caractéristiques de base des patients dont l’éradication de H. pylori a réussi ou échoué en utilisant le test du chi carré de Pearson. Les facteurs associés à l’échec dans l’analyse univariée avec une valeur p ≤0,15 ont été inclus dans le modèle multivarié. Un modèle de régression logistique a été utilisé pour l’analyse multivariée.

Une valeur p de

Résultats

Sur les 150 patients qui ont été évalués, 100 répondaient aux critères d’inclusion/exclusion et ont été inclus dans l’analyse ITT. Sur les 100 patients inclus dans l’analyse ITT, 10 ont été exclus de l’analyse PP : 5 ont été perdus de vue sans qu’aucune information ne soit fournie sur la raison de leur retrait ; 3 patients ont été retirés prématurément de l’étude en raison d’une mauvaise tolérance au traitement (2 avec des vomissements et 1 avec de l’anxiété), qui n’a pas nécessité d’hospitalisation ; et 2 patients ont été retirés en raison d’un manque de résultats de tests de confirmation. Les principales caractéristiques démographiques et cliniques des populations ITT et PP sont présentées dans le tableau 1.

Vingt-cinq (25%) patients avaient des antécédents de traitement antérieur pour leur infection à H. pylori, impliquant principalement la clarithromycine, l’amoxicilline et un IPP (tableau 2).

Taux d’éradication

Le taux d’éradication dans la population ITT était de 88,0% (IC 95% : 81,6-94,4%), tandis que dans la population PP l’infection a été éradiquée chez 97.8 % (IC 95 % : 94,5-99,6 %).

Selon que les patients avaient reçu un traitement de première intention ou un traitement de secours, les taux d’éradication dans la population ITT étaient de 90.7 % (IC 95 % : 84,1 à 97,3 %) (68/75) et 80,0 % (IC 95 % : 64,3 à 95,7 %) (20/25), respectivement.

Les taux d’éradication dans la population PP étaient de 98,6 % (IC 95 % : 93,8 à 99,9 %) (68/69) et 95,2 % (IC 95 % : 90,1 à 100,0 %) (20/21) chez les patients ayant reçu un traitement de première intention ou un traitement de secours, respectivement. Il n’y avait pas de différence dans le taux d’éradication entre les patients ayant reçu un traitement de première intention et ceux ayant reçu un traitement de secours dans les populations ITT (p=0,1553) et PP (p=0,3543).

Facteurs associés à l’échec de l’éradication

Dans l’analyse univariée (tableau 3), l’échec de l’éradication était associé à un traitement incomplet.

Comme une seule des variables a obtenu un niveau de signification égal ou inférieur à 0,15 dans l’analyse univariée, l’analyse multivariée n’a pas été réalisée.

Profil de sécurité

Sur les 100 patients inclus dans l’analyse ITT, 81 (81%) patients ont montré une bonne tolérance au traitement. Trois patients ont été retirés prématurément de l’étude en raison d’une mauvaise tolérance au traitement (2 avec des vomissements et 1 avec de l’anxiété), qui n’ont pas nécessité d’hospitalisation ou de traitement supplémentaire.

Pendant le suivi, 18 (18%, IC 95% : 10,5-25,5%) patients ont rapporté au moins un événement indésirable lié au traitement, dont la plupart (9%) ont été classés comme légers, aucun n’ayant été classé comme grave. La durée moyenne (ET) des effets indésirables était de 7,4 (2,3) jours.

Sixante (16,0%) patients ont rapporté des effets indésirables liés au tractus gastro-intestinal supérieur, 3 (3,0%) ont rapporté des effets indésirables liés au système nerveux central et 3 (3,0%) patients ont eu des troubles infectieux. Les différents événements indésirables sont résumés dans le tableau 4.

Discussion

Les résultats de cette étude, menée dans des conditions de pratique clinique courante, ont montré que 10 jours de quadrithérapie à base de bismuth, de métronidazole et de tétracycline plus ésoméprazole donnent des taux d’éradication élevés, non seulement comme traitement de première intention mais aussi comme traitement de secours, avec un profil de sécurité acceptable.

Les résultats de cette étude ont également montré qu’une mauvaise adhésion au traitement était associée à un échec significatif de l’éradication de l’infection.

Les taux d’éradication observés dans cette étude étaient similaires à ceux publiés précédemment par d’autres auteurs utilisant la même préparation (capsules 3 en 1) 4 fois par jour avec un IPP deux fois par jour, dont les taux d’éradication variaient de 80% à 93,2%.18,19,22,26

Dans une étude prospective menée en Italie, évaluant l’efficacité et l’innocuité de 3 capsules de Pylera® administrées 4 fois par jour en plus de l’oméprazole (20mg) ou de l’ésoméprazole (40mg) deux fois par jour pendant 10 jours, des taux d’éradication de 94,7% (IC 95% : 89,3-97,8%) dans la population ITT et de 97,6% (IC 95% : 93,3-99,2%) dans la population PP ont été observés.32 De plus, comme notre étude, ils n’ont pas trouvé de différences significatives chez les patients recevant un traitement en première intention ou en traitement de secours, tant dans les analyses ITT que PP32.

Une étude menée en Chine, portant sur des patients atteints de dyspepsie fonctionnelle et d’une infection par H. pylori, a comparé l’efficacité de 2 schémas thérapeutiques : clarithromycine 500mg+amoxicilline 1g+pantoprazole 40mg administrés deux fois par jour, pendant 7 jours, versus métronidazole (400mg 3 fois par jour)+tétracycline (750mg 4 fois par jour)+subcitrate de bismuth (220mg 4 fois par jour), pendant 10 jours33. Les taux d’éradication étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par la quadrithérapie à base de bismuth que dans le groupe recevant la trithérapie, tant dans la population ITT (89,4 % vs 63,5 %, respectivement, p

0,05) que dans la population PP (91,6 % vs 65,1 %, respectivement, p0,05).33

Dans une étude randomisée et contrôlée menée en Chine, comparant l’efficacité d’une trithérapie (CAO) (clarithromycine 500mg+amoxicilline 1g+oméprazole 20mg administrés deux fois par jour, pendant 10 jours) et d’une quadrithérapie à base de bismuth (CAO+subcitrate de bismuth 120mg 4 fois par jour, pendant 10 jours) chez des patients présentant une infection à H. pylori et des symptômes gastro-intestinaux, des taux d’éradication de 58,4 % et 86 %, respectivement, p0,01, ont été constatés dans la population ITT23.

En tant que traitement de secours, les résultats obtenus dans cette étude (population PP) sont similaires à ceux publiés auparavant.

Dans une étude multinationale européenne incluant des patients de France, d’Allemagne, d’Italie et d’Espagne, les taux d’éradication variaient de 93,2% à 93,8%.26

Dans une étude prospective multicentrique, il a été observé que, chez les patients atteints d’une infection à H. pylori qui étaient allergiques à la pénicilline, le traitement de première intention par une quadrithérapie contenant du bismuth (IPP, bismuth, tétracycline et métronidazole) était une meilleure option que le régime de trithérapie contenant un IPP, de la clarithromycine et du métronidazole34.

Une étude prospective évaluant l’efficacité et la sécurité d’une quadrithérapie avec l’oméprazole plus une capsule 3 en 1 contenant du subcitrate de bismuth, du métronidazole et de la tétracycline chez des patients diagnostiqués avec une infection à H. pylori, dans la région de Séville, dans des conditions de pratique clinique courante,35 a récemment été publiée. Les résultats de cette étude ont montré des taux d’éradication de 97,6 % et 82,4 % chez les patients traités par Pylera® en première intention ou en traitement de secours, respectivement, dans la population ITT.35

Dans une étude menée en France, Müller et al.36 ont constaté que les taux d’éradication variaient de 83 % à 87 % avec Pylera® comme traitement de secours.

Plusieurs facteurs ont été suggérés comme cause de l’échec de l’éradication, notamment l’âge, le sexe, le tabagisme, l’alcool et des antécédents médicamenteux spécifiques (par exemple, l’acide acétylsalicylique).36,37

L’adhésion aux médicaments a été associée, de manière significative, à l’échec de l’éradication de H. pylori.

L’adhésion aux médicaments est un paramètre très important lors de l’évaluation des résultats d’un régime d’éradication de H. pylori, et doit être prise en compte lors de l’évaluation des raisons de l’échec du traitement. Dans cette étude, une mauvaise adhésion aux médicaments a été identifiée comme un facteur de risque indépendant d’échec du traitement.

Les résultats de cette étude coïncident avec ceux publiés par Müller et al, qui ont observé qu’une mauvaise adhésion aux médicaments était associée à l’échec de l’éradication de H. pylori.36

Une étude menée chez des enfants traités pour une infection à H. pylori a été récemment publiée. Cette étude a montré que, dans la population ayant reçu au moins 90 % des médicaments prescrits, le taux d’éradication était de 89,9 %, alors que chez les patients ayant une mauvaise adhésion au traitement, le taux d’éradication n’était que de 36,6 %.38

En ce qui concerne le profil de sécurité, 18 patients ont signalé des effets indésirables, les plus fréquents étant des troubles gastro-intestinaux. Trois patients ont signalé des effets indésirables liés au système nerveux central et 2 ont signalé des troubles infectieux. L’un des patients a présenté une hépatite, qui a été diagnostiquée en raison de la présence d’un ictère et d’une élévation des enzymes hépatiques dans les tests sanguins. Ce patient n’a pas nécessité l’arrêt du traitement.

Les symptômes ont été généralement bien tolérés et aucun événement indésirable grave n’a été observé. Ces données coïncident avec les preuves scientifiques disponibles, qui considèrent que la quadrithérapie à base de bismuth pour l’éradication de H. pylori est sûre et bien tolérée.18-38

L’ésoméprazole a été utilisé dans cette étude au lieu de l’oméprazole. Bien que l’utilisation de l’esoméprazole puisse augmenter les coûts de traitement, il a été publié que l’esoméprazole présentait de meilleurs taux d’éradication de H. pylori que l’oméprazole.39-41

En ce qui concerne l’utilisation de probiotiques, selon les recommandations de la IVe Conférence de consensus espagnole sur le traitement de l’infection à H. pylori, l’utilisation généralisée de probiotiques avec la thérapie d’éradication n’était pas recommandée.11 Cependant, les preuves scientifiques actuelles montrent que, par rapport au placebo, la plupart des thérapies avec des probiotiques ont été jugées utiles car elles améliorent les taux d’éradication de H. pylori et réduisent les effets secondaires liés à la thérapie.42-44 Néanmoins, ces résultats doivent être interprétés avec prudence. Des analyses de sous-groupes examinant les schémas thérapeutiques et la durée du traitement d’éradication ont montré que la supplémentation en probiotiques augmentait les taux d’éradication dans les sous-groupes suivants : trithérapie42-44, traitement d’éradication de 7 jours42-44 et traitement d’éradication de 14 jours42,44. Ces effets positifs n’ont pas été confirmés pour les patients ayant reçu une quadrithérapie ou une thérapie séquentielle.42

Cette étude présente des limites qui doivent être prises en considération. Ses limites incluent le fait qu’il s’agit d’une étude non randomisée, non contrôlée et ouverte.

Une autre limite est le fait qu’il s’agit d’une étude monocentrique, ce qui signifie qu’il n’est possible d’inclure qu’un nombre limité de patients. Néanmoins, avant de commencer l’étude, la taille de l’échantillon nécessaire a été calculée.

Comme l’étude a été menée dans une zone géographique spécifique, il faut faire preuve de prudence lors de la généralisation des résultats de cette étude.

En résumé, 10 jours de traitement avec un régime quadruple comprenant le bismuth, le métronidazole et la tétracycline plus l’ésoméprazole et les probiotiques est une stratégie efficace et sûre chez les patients ayant une infection confirmée par H. pylori.

Des études comparatives et surtout prospectives et randomisées en Espagne sont nécessaires pour comparer la quadrithérapie concomitante sans bismuth et la quadrithérapie contenant du bismuth.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.