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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de cri-du-chat est une aneusomie partielle bien décrite résultant de la délétion du bras court du chromosome 5. Il y a une forte probabilité que la délétion de plusieurs gènes soit responsable du phénotype ainsi que des preuves que la délétion du gène de la télomérase transcriptase inverse (TERT ; 187270) est spécifiquement impliquée dans les changements phénotypiques du syndrome de cri-du-chat.

Le syndrome du cri-du-chat a été décrit pour la première fois par Lejeune et al. (1963) comme un syndrome congénital héréditaire associé à une délétion d’une partie du bras court du chromosome 5. Les délétions peuvent varier en taille, allant d’extrêmement petites et impliquant uniquement la bande 5p15.2 à la totalité du bras court. Bien que la majorité des délétions surviennent en tant que nouvelles mutations, environ 12% résultent d’une ségrégation déséquilibrée de translocations ou d’une recombinaison impliquant une inversion péricentrique chez l’un des parents.

Le syndrome du Cri-du-chat se caractérise chez le jeune enfant par une microcéphalie, un visage rond, un hypertélorisme, une micrognathie, des plis épicanthaux, des oreilles décollées, une hypotonie et un retard psychomoteur et mental sévère. L’un des traits les plus caractéristiques chez les nouveau-nés est un cri aigu ressemblant à celui d’un chat qui est généralement considéré comme un diagnostic du syndrome (voir Overhauser et al., 1994) ; cependant, le cri caractéristique ressemblant à celui d’un chat sans les caractéristiques typiques de dysmorphie et de développement sévère du syndrome a été trouvé chez des individus avec une délétion limitée à 5p15.3 (voir Overhauser et al., 1994 et Gersh et al., 1995).

Kjaer et Niebuhr (1999) ont étudié les radiographies de profil de la face crânienne de 23 patients atteints du syndrome du cri-du-chat, recueillies au Danemark dans les années 1970. Vingt-deux patients présentaient des délétions terminales du chromosome 5, et 1 patient présentait une délétion interstitielle. L’angle de la base crânienne était dans la plupart des cas réduit et dans aucun cas augmenté par rapport aux normes liées à l’âge pour les individus normaux. Des malformations des contours osseux de la sella turcica et du clivus sont apparues chez les patients atteints de délétion terminale. Ils ont souligné que cette région spécifique de la base crânienne se développe autour de la notochorde, à l’endroit où le tronc cérébral dérivé du rhombencéphale, le pons et le cervelet se développent dorsalement, et où les neurones du larynx migrent ventralement. Ils ont suggéré qu’un champ de développement crânien, provenant de la localisation notochordale, est impliqué dans les manifestations du syndrome cri-du-chat.

Van Buggenhout et al. (2000) ont souligné qu’avec l’avancée en âge, le tableau clinique du syndrome de cri-du-chat devient moins frappant. Ils ont présenté 7 patients atteints du syndrome de délétion 5p, dont l’âge variait de 16 à 47 ans. Certaines des caractéristiques cliniques, telles que le visage long, la macrostomie et la scoliose, sont devenues plus évidentes. Tous les patients présentaient un retard mental sévère ou profond, à l’exception d’un seul qui présentait un retard léger. Le diagnostic a été difficile à établir chez certains des patients qui ont été vus pour la première fois à un âge plus avancé. Chez certains d’entre eux, l’aspect cranio-facial ressemblait à celui du syndrome d’Angelman (105830). La plupart des patients avaient des périodes de comportement destructeur, d’automutilation et d’agression.

Fang et al. (2008) ont rapporté une famille chinoise Han de 3 générations dont 5 membres étaient atteints du syndrome du cri-du-chat. Le proband était une femme de 62 ans qui s’est présentée dans un service psychiatrique avec des crises de colère, des automutilations, un comportement agressif et des symptômes psychotiques, notamment des idées délirantes de persécution, des hallucinations auditives, de l’auto-parole et de l’auto-rire. Elle avait une voix douce, aiguë, semblable à celle d’un chat. Sa fille de 41 ans présentait un retard mental et des caractéristiques psychotiques similaires, qui sont rares dans le syndrome du cri-du-chat. Elle n’avait pas de voix aiguë. En revanche, les trois autres hommes atteints présentaient un retard mental léger à modéré sans symptômes psychotiques. Tous les individus affectés présentaient une délétion terminale de 10,5 Mb sur le chromosome 5p15.2, qui a été confirmée et caractérisée par un caryotypage, une FISH, une CGH en réseau et des analyses PCR quantitatives. On a constaté que le gène ROPN1L (611756) était perturbé par le point de cassure. Bien que les membres de la famille affectés aient apparemment partagé des délétions de même taille, la variation des symptômes mentaux au sein de cette famille suggère que d’autres facteurs que la taille et l’emplacement des délétions 5p peuvent modifier la présentation mentale des patients atteints du syndrome cri-du-chat. Fang et al. (2008) ont noté que la survenue familiale de ce trouble est rare.

Cornish et al. (1999) ont décrit une famille de 2 générations dans laquelle 4 membres présentaient une délétion 5p. Le père, âgé de 39 ans, n’avait pas d’antécédents de retard de développement ou de dysmorphisme facial, mais aurait eu un cri inhabituel dans la petite enfance. Ses trois enfants ont été diagnostiqués à la naissance avec le syndrome du cri-du-chat en raison d’un cri inhabituel et d’un faible poids à la naissance. Les frères et sœurs 1 et 3, âgés de 13 et 6 ans, fréquentaient une école ordinaire, tandis que le frère et la sœur 2, âgés de 10 ans, fréquentaient une école pour troubles d’apprentissage légers-modérés. Le caryotype a révélé une délétion terminale (5p15.3-pter) chez les 4 membres de la famille. L’analyse FISH a révélé que le point de rupture de la délétion était localisé en 5p15.3. Les tests neuropsychologiques effectués dans la famille ont révélé un QI à pleine échelle dans la moyenne, à l’exception de la sœur 2 qui avait un QI inférieur à la moyenne. L’examen des frères et sœurs a révélé une réduction du langage expressif et des capacités d’articulation. Les auteurs ont noté que la divergence de langage expressif-réceptif avait également été rapportée chez des enfants atteints du syndrome cri-du-chat typique, mais avec une gravité beaucoup plus grande.

Nguyen et al. (2015) ont examiné les données d’histoire naturelle basées sur les rapports des parents impliqués dans la 5p Minus Society, un groupe de soutien familial en ligne. Les données ont été collectées sur 286 individus, dont 59% étaient des femmes. Les problèmes de santé des individus avec 5p- comprenaient une perte auditive (8,4 % des patients) et des problèmes ophtalmologiques (46 %). L’intervention précoce a démontré une réalisation plus précoce des étapes du développement que les enfants qui n’avaient pas reçu d’intervention.

Variabilité clinique

Ladekarl (1968) a rapporté un patient présentant des caractéristiques du syndrome de cri-du-chat et du syndrome de Goldenhar (164210) associé à une délétion 5q. Choong et al. (2003) ont rapporté un enfant de sexe masculin, né de parents non-consanguins, qui présentait des caractéristiques cliniques du syndrome de cri-du-chat et du syndrome de Goldenhar. À la naissance, il présentait des caractéristiques faciales dysmorphiques, notamment des étiquettes préauriculaires bilatérales, des oreilles tournées, des plis épicanthaux, une lipodermoïde épibulbaire gauche et un mamelon gauche accessoire. Il présentait également une perte d’audition et des difficultés d’alimentation dues à une atrésie de l’œsophage avec fistule trachéo-œsophagienne, et un rein en fer à cheval. En outre, il poussait un cri aigu, semblable à celui d’un chat, caractéristique du syndrome du cri-du-chat. L’analyse cytogénétique a détecté une délétion terminale du chromosome 5p14, compatible avec le locus cri-du-chat. L’association du syndrome de Goldenhar et du syndrome de cri-du-chat chez ce patient suggère que le locus du chromosome 5p14 peut abriter un gène impliqué dans le syndrome de Goldenhar.

Le syndrome du cri-du-chat semble être l’un des syndromes de délétion humains les plus fréquents, avec une incidence variant entre 1 sur 20 000 et 1 sur 50 000 naissances (Niebuhr, 1978). La fréquence dans les populations de patients profondément retardés (QI inférieur à 20) est d’environ 1% (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) ont analysé les points de cassure de la délétion 5p chez 49 individus en utilisant des hybrides de cellules somatiques. Ils ont utilisé des sondes ADN spécifiques de 5p pour ordonner sans ambiguïté la plupart des points de rupture chromosomiques présents par hybridation à l’ADN d’hybrides de cellules somatiques. Les comparaisons entre les délétions présentes chez les patients et leurs caractéristiques cliniques ont permis d’identifier plusieurs régions chromosomiques impliquées dans des caractéristiques cliniques spécifiques. Une région chromosomique critique impliquée dans le cri aigu a été cartographiée en 5p15.3 proximal (sonde D5S727), tandis que la région chromosomique impliquée dans les autres caractéristiques du syndrome a été cartographiée dans une petite région en 5p15.2 central (sonde D5S721). Cette dernière région a été estimée à une taille d’environ 2 Mb. Les délétions qui n’incluaient pas ces 2 régions chromosomiques présentaient des phénotypes cliniques variables allant d’un retard mental sévère et d’une microcéphalie à un phénotype cliniquement normal.

Gersh et al. (1995) ont étudié 4 familles dans lesquelles les patients présentant des délétions 5p n’avaient que le cri caractéristique du chat, avec un développement normal à légèrement retardé. La localisation précise de la délétion dans chaque famille a été déterminée par hybridation in situ en fluorescence en utilisant des clones de phages lambda et de cosmides. Tous les points de rupture de la délétion se situent en position distale par rapport à une région chromosomique impliquée dans les caractéristiques faciales et le retard mental et de développement sévère du syndrome du cri-du-chat. Les points de rupture étaient situés en position distale par rapport à la région 5p15.2 et ont indiqué à Gersh et al. (1995) qu’une autre composante génétique de ce syndrome à gènes contigus est située dans cette région.

Simmons et al. (1997) ont isolé des ADNc de la région critique du cri-du-chat par séquençage direct d’une bibliothèque d’ADNc spécifique du chromosome 5. Un gène semblable à la thrombospondine et 3 autres ADNc ont été considérés comme des gènes candidats pour le syndrome de délétion génétique contiguë de cri-du-chat.

Cerruti Mainardi et al. (2001) ont étudié 80 patients atteints du syndrome de cri-du-chat. Soixante-deux avaient une délétion terminale 5p avec des points de rupture allant de p13 à p15,2. Sept patients présentaient une délétion interstitielle 5p ; 4 avaient une translocation de novo et 3 une translocation familiale. Trois d’entre eux présentaient une anomalie 5p de novo impliquant 2 lignées cellulaires réarrangées, et 1 présentait une délétion 5p résultant d’une inversion paternelle. Cerruti Mainardi et al. (2001) ont identifié une région critique au niveau de p15.2 pour le dysmorphisme et le retard mental et une région distincte au niveau de p15.3 pour le cri du chat, cette région étant délimitée par les marqueurs D5S13 et D5S731. Ils ont également suggéré une région distincte en p15.3 pour le retard de langage. Les 62 patients ont été subdivisés en 4 groupes selon la taille de la délétion et une tendance significative a été identifiée, avec une gravité accrue du dysmorphisme et du retard de développement correspondant à l’augmentation de la taille de la délétion.

Medina et al. (2000) ont déterminé que le gène CTNND2 (604275) cartographie une région spécifique du chromosome 5p15.2 impliquée dans le phénotype de retard mental du syndrome de cri-du-chat. Ils ont caractérisé les points de rupture chez les patients présentant des délétions terminales 5p en fonction de la gravité du retard mental et de l’emplacement physique du gène CTNND2 et ont trouvé une forte corrélation entre la perte hémizygote de CTNND2 et le retard mental grave. Medina et al. (2000) ont conclu que ces résultats, ainsi que les propriétés de CTNND2 en tant que protéine spécifique aux neurones, exprimée tôt dans le développement et impliquée dans la motilité cellulaire, soutenaient son rôle dans le retard mental du syndrome de cri-du-chat lorsqu’il est présent en 1 seule copie.

Le gène TERT est localisé dans la partie distale du chromosome 5p (viz., 5p15.33) et est le composant limitant la vitesse de l’activité de la télomérase, qui est essentielle pour le maintien de la longueur des télomères et la prolifération cellulaire soutenue. Zhang et al. (2003) ont montré qu’une délétion de l’allèle TERT s’était produite chez les 10 patients atteints du syndrome cri-du-chat qu’ils ont examinés. L’induction de l’ARNm TERT dans les lymphocytes en prolifération dérivés de 5 des 7 patients était inférieure à celle des individus témoins non affectés. Les lymphocytes des patients présentaient des télomères plus courts que les individus non affectés appariés selon l’âge (P inférieur à 0,0001). Une réduction de la durée de vie réplicative et un taux élevé de fusions chromosomiques ont été observés dans les fibroblastes cultivés des patients. La reconstitution de l’activité de la télomérase par l’expression ectopique de TERT a permis d’allonger la longueur des télomères, d’augmenter les doublements de population et de prévenir la fusion des chromosomes de bout en bout. Zhang et al. (2003) ont suggéré que l’haplo-insuffisance pour le maintien des télomères in vivo pourrait être un élément génétique contribuant aux changements phénotypiques du syndrome cri-du-chat.

Perfumo et al. (2000) ont rapporté 3 enfants avec des réarrangements 5p en mosaïque, 2 avec une lignée cellulaire monosomique partielle et une lignée cellulaire monosomique/trisomique partielle et 1 avec 2 lignées cellulaires monosomiques partielles différentes.

Zhang et al. (2005) ont utilisé l’hybridation génomique comparative en réseau pour cartographier les modifications du nombre de copies d’ADN chez 94 patients atteints du syndrome du cri-du-chat qui avaient été soigneusement évalués pour la présence du cri caractéristique, du retard de parole, de la dysmorphologie faciale et du niveau de retard mental. La plupart des sujets présentaient des délétions simples impliquant 5p ; la délétion était terminale dans 67 cas et interstitielle dans 12 cas. Les corrélations génotype-phénotype ont permis de localiser la région associée au cri à 1,5 Mb dans la région distale 5p15.31, entre les BAC contenant les marqueurs D5S2054 et D5S676 ; le retard de parole à 3,2 Mb dans la région 5p15.33-p15.32, entre les BAC contenant D5S417 et D5S635 ; et la région associée à la dysmorphologie faciale à 2,4 Mb dans la région 5p15.31-p15.2, entre les BAC contenant D5S208 et D5S2887. Le retard mental dépendait approximativement de la taille et de la localisation de la délétion 5p, mais il y avait de nombreux cas dans lesquels le retard était disproportionnellement sévère, étant donné la délétion 5p. Dans ces 15 cas, soit environ deux tiers des patients souffrant d’un retard mental grave, on a constaté que des aberrations du nombre de copies s’ajoutaient à la délétion 5p. La restriction de l’étude aux patients présentant uniquement des délétions 5p a permis de clarifier l’effet de telles délétions et a suggéré la présence de 3 régions, appelées MR-I, MR-II et MR-III, ayant un effet différent sur le retard. Les délétions incluant la MR-I, une région de 1,2 Mb chevauchant la région critique du cri-du-chat précédemment définie mais n’incluant pas la MR-II et la MR-III, ont produit un niveau modéré de retard. Les délétions limitées à la MR-II, située juste à proximité de la MR-I, ont produit un niveau de retard plus léger, tandis que les délétions limitées à la MR-III, encore plus proximale, n’ont produit aucun phénotype discernable. Cependant, le retard mental augmentait au fur et à mesure que les délétions incluant MR-I s’étendaient progressivement à MR-II et MR-III, et le retard mental devenait profond lorsque les 3 régions étaient supprimées.

Elmakky et al. (2014) ont rapporté une famille de 3 générations présentant un syndrome de cri-du-chat atypique et une translocation déséquilibrée entre les chromosomes 5 et 15 entraînant une délétion de 5,5 Mb de 5p15.33-p15.32. Les 5 membres de la famille affectés partageaient plusieurs caractéristiques cliniques, notamment un cri du chat/une voix aiguë, une microcéphalie, un retard de croissance et un dysmorphisme facial. Un léger retard de langage a été noté chez les jumeaux de 24 mois. Aucune déficience intellectuelle n’a été constatée chez les autres membres de la famille (frère aîné, père et grand-mère paternelle). L’analyse cytogénétique a révélé un chromosome 5 dérivé avec une translocation du bras entier du chromosome 15. La CGH du génome entier a révélé une délétion terminale de 5,5 Mb. Une analyse de confirmation par FISH spécifique au locus a révélé l’absence du signal subtélomérique 5p. Elmakky et al. (2014) ont confirmé la région de retard de parole précédemment signalée par Zhang et al. (2005).

South et al. (2006) ont rapporté un enfant atteint du syndrome de cri-du-chat et d’une délétion terminale 5p14.3 dont l’analyse microsatellite a confirmé qu’elle était héritée de la mère. L’analyse FISH a identifié une inversion paracentrique, inv(5)(p13.3p15.3), chez la mère. South et al. (2006) ont noté qu’il s’agissait d’un cas inhabituel car les porteurs d’inversion paracentrique n’ont généralement pas d’enfants nés vivants puisque la recombinaison est censée produire des chromosomes instables qui sont létaux pour l’embryon. South et al. (2006) ont proposé un mécanisme impliquant la formation de chromosomes dicentriques avec rupture ultérieure et guérison des télomères pendant la méiose pour expliquer les résultats dans ce cas.