L’importance de la réduction du cholestérol plasmatique dans l’atténuation du risque cardiovasculaire (CV) a été clairement démontrée dans de grands essais cliniques utilisant des statines. Cependant, malgré les risques évidents de l’hyperlipidémie et les avantages avérés des thérapies hypolipidiques, seule une minorité de patients atteint actuellement les objectifs recommandés de traitement du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) dans la pratique clinique.1,2 Plus de patients que jamais sont traités pour une réduction des lipides, mais il reste un degré substantiel de sous-traitement. Cela est dû à un certain nombre de facteurs, notamment la non-observance des patients, les problèmes de tolérance, le suivi variable des médecins, le fait que les patients ne reçoivent pas les doses adéquates des médicaments hypolipidémiants disponibles et que les médicaments eux-mêmes ne sont pas optimaux.

Les statines sont largement prescrites et sont établies comme traitement de première intention pour la prévention primaire et secondaire de la maladie coronarienne. Cependant, le bénéfice du traitement varie selon les patients. Les variations génétiques peuvent contribuer aux variations interindividuelles de l’efficacité clinique du traitement médicamenteux, et des progrès significatifs ont été réalisés dans l’identification des polymorphismes génétiques communs qui influencent la réactivité au traitement par statines. A ce jour, plus de 30 gènes candidats liés à la pharmacocinétique et à la pharmacodynamique des statines ont été étudiés en tant que déterminants potentiels de la réactivité au médicament en termes de réduction du cholestérol LDL.3

Un lien important existe également entre l’absorption du cholestérol alimentaire et la production de cholestérol. L’inhibition de la synthèse du cholestérol par les statines augmente l’absorption du cholestérol, et la diminution de l’absorption du cholestérol augmente la synthèse du cholestérol. Cela explique en partie pourquoi il est difficile d’atteindre les objectifs de LDL chez de nombreux patients. Le pool intestinal de cholestérol est également une source importante de cholestérol sanguin et provient de la sécrétion biliaire et de l’alimentation. Environ la moitié du cholestérol intestinal est absorbée dans la circulation sanguine. L’absorption d’un excès de cholestérol peut augmenter la quantité de cholestérol stockée dans le foie, ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et de la formation de cholestérol LDL, ainsi qu’une régulation négative de l’activité des récepteurs LDL, d’où une augmentation des taux plasmatiques de cholestérol LDL. Les variations génétiques au niveau des loci qui affectent l’absorption intestinale du cholestérol comprennent l’apolipoprotéine (apo) E4, les transporteurs G5 et G8 à cassette de liaison à l’adénosine triphosphate, la production de cholestérol comme la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl co-enzyme A (HMGCoa) réductase, et le catabolisme des lipoprotéines comme l’apoB et le récepteur LDL. Tous peuvent jouer un rôle dans la modulation de la réactivité ainsi que des gènes impliqués dans le métabolisme des statines comme le cytochrome P450.3

Métabolisme du cholestérol avec accent sur la synthèse et l’absorption

Les niveaux de cholestérol humain dépendent de plusieurs processus interdépendants : sa synthèse (principalement dans le foie, les organes endocriniens, les muscles et la peau), son absorption à partir de l’alimentation et son excrétion dans la bile (voir figure 1). L’équilibre entre ces processus varie d’un individu à l’autre, certains pouvant avoir une contribution relativement importante de la synthèse hépatique tandis que d’autres peuvent avoir une absorption alimentaire élevée. Parmi le cholestérol absorbé dans les intestins, environ 75 % provient de sources biliaires subissant une circulation entéro-hépatique, tandis que les sources alimentaires représentent environ 25 % (voir Figures 2 et 3).4 Alors que l’absorption intestinale des acides biliaires est essentiellement complète dans des conditions normales, l’absorption du cholestérol chez les volontaires adultes en bonne santé est variable, avec 29-81 % (moyenne 56 %) absorbés dans l’intestin grêle. Cette plage de variabilité a été observée dans de nombreuses études où l’absorption du cholestérol variait de 25 à 75 %.4

Chez les sujets consommant un régime alimentaire cohérent, l’absorption fractionnelle et absolue du cholestérol est associée négativement à la synthèse du cholestérol.5 Ce processus dynamique répond au régime alimentaire. Un régime alimentaire nord-américain typique contient environ 450 mg de cholestérol par jour (dont 55 % sont absorbés), alors que la synthèse du cholestérol dans le cadre d’un régime alimentaire à teneur modeste en cholestérol est de 11-13 mg/kg/jour.6 La réduction de l’efficacité de l’absorption et la réduction de la synthèse du cholestérol, qui a été liée mécaniquement à la réduction de l’activité de l’HMGCoa réductase, sont les principaux mécanismes compensatoires d’un apport alimentaire accru. D’autres mécanismes, tels qu’une réexcrétion biliaire accrue de cholestérol ou une augmentation des acides biliaires fécaux, jouent un rôle mineur dans le processus de compensation6, et une augmentation de la synthèse des acides biliaires est variable. McNamara et ses collègues ont étudié les effets de la modification du cholestérol alimentaire et de la qualité des graisses, de polyinsaturées à saturées, dans les régimes alimentaires afin de déterminer quel est le déterminant le plus important du cholestérol sérique. Lorsque le cholestérol alimentaire passe de 250 mg par jour à 800 mg par jour, on constate une diminution de l’efficacité de l’absorption du cholestérol et une réduction de la synthèse hépatique. Cependant, le principal déterminant du taux de cholestérol plasmatique était la qualité des graisses des repas7. La réponse du cholestérol plasmatique à une augmentation du cholestérol alimentaire de 100 mg/jour n’est en moyenne que de 2,2 mg/dl (voir figure 4).

McNamara et ses collègues ont montré que si environ deux tiers des sujets peuvent compenser une augmentation de l’apport en cholestérol, le déterminant le plus important et le plus constant des taux de cholestérol total (CT) et de cholestérol LDL plasmatiques était la qualité des graisses alimentaires (saturées ou insaturées) plutôt que la teneur en cholestérol en soi.7 Un exemple extrême de la régulation étroite de ces processus est le cas d’un homme qui mange 25 œufs (5 g de cholestérol) par jour mais dont le cholestérol plasmatique est normal. Cet homme n’a absorbé que 18 % du cholestérol alimentaire, contre 55 % chez les témoins consommant en moyenne 220 mg de cholestérol par jour.8 En effet, la synthèse endogène du cholestérol diminue avec l’augmentation de la consommation alimentaire ; il s’agit d’une réponse graduelle dans la fourchette normale de consommation quotidienne de cholestérol, de 26 à 650 mg.9 Une suppression très réactive de la synthèse du cholestérol endogène est observée chez les Masaïs d’Afrique de l’Est, qui ont un faible taux de cholestérol sérique et une faible prévalence d’athérosclérose évaluée par histologie à l’autopsie, malgré un régime riche en graisses et en cholestérol (composé principalement de lait de bovin zébu, de sang de vache et de viande occasionnelle, fournissant 66 % des calories provenant des graisses et 600 à 2 000 mg de cholestérol par jour) et une absorption élevée de cholestérol alimentaire10. Il a été estimé que 15 à 25 % de la population sont des hyper-répondeurs au cholestérol alimentaire. Les hyper-répondeurs au cholestérol alimentaire présentent une réponse au cholestérol alimentaire presque trois fois plus importante que le reste de la population (voir tableau 1).

Le fait qu’un patient donné absorbe principalement le cholestérol (« absorbeur »), synthétise le cholestérol (« synthétiseur ») ou présente un phénotype intermédiaire (« mixte ») peut être important pour le traitement hypolipidémiant. Les personnes qui sont des hyperabsorbeurs de cholestérol peuvent non seulement avoir des taux de lipides et de lipoprotéines très différents de ceux qui ont un phénotype synthétiseur, mais leur réponse au traitement par statine peut également être sous-optimale. Le protocole de l’essai Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) prévoyait une augmentation de la dose de simvastatine de 20 à 40 mg/jour chez les patients qui ne parvenaient pas à atteindre une CT inférieure à 5,2 mmol/l après six semaines de traitement11.

Une titration similaire a également été employée dans l’essai IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy).12 Lorsque les patients qui ont nécessité une augmentation de la dose (mauvais répondeurs) sont comparés à un sous-groupe de ceux qui ne l’ont pas fait (bons répondeurs), des différences dans le métabolisme du cholestérol apparaissent. Les bons répondeurs présentaient des niveaux de base plus élevés de marqueurs de synthèse du cholestérol et des niveaux plus faibles de marqueurs d’absorption que les mauvais répondeurs.

Dans une autre sous-étude de l’essai 4S, le cholestanol a été déterminé chez 867 patients au départ avant la randomisation au placebo ou à la simvastatine et la population a été stratifiée en quartiles de rapport cholestanol:cholestérol13. Ceux qui se trouvaient dans le quartile le plus bas, représentant les patients ayant plus de synthèse de cholestérol et moins d’absorption de cholestérol, présentaient les plus grandes réponses en matière de cholestérol sérique à la simvastatine et la plus grande réduction des stérols précurseurs ; ceci est cohérent avec la plus grande inhibition de la synthèse du cholestérol chez les patients qui synthétisent principalement le cholestérol, malgré le fait qu’un plus grand nombre de patients qui synthétisent mal le cholestérol voient la dose de simvastatine augmentée.

Des données similaires ont été rapportées avec l’atorvastatine, où 20 ou 40mg/jour (moyenne 29mg/jour) pendant un an ont augmenté le campestérol d’environ 80% et réduit le lathostérol de 50%. Cette réduction des précurseurs du cholestérol était en corrélation avec la réduction du CT. Il est intéressant de noter que, comme avec la simvastatine, les patients qui présentaient des niveaux de base plus élevés de marqueurs d’absorption du cholestérol ont eu une moins bonne réponse du cholestérol LDL à l’atorvastatine.14 Ces résultats, montrant des changements dans les marqueurs de synthèse et d’absorption du cholestérol, ont été confirmés dans les essais d’intervention des statines qui ont utilisé l’équilibre des stérols et l’absorption fractionnée.15 Cette augmentation de rebond de l’absorption du cholestérol avec l’utilisation de statines peut expliquer pourquoi une petite proportion de patients traités ont une réponse diminuée aux statines lors du suivi à long terme.16

De même, il a également été démontré que l’inhibition de l’absorption du cholestérol produisait des augmentations de rebond de la synthèse du cholestérol. Les patients dont l’absorption du cholestérol est inhibée, par exemple ceux qui ont subi une résection intestinale ou qui sont atteints de la maladie cœliaque, présentent une augmentation de la synthèse du cholestérol, déterminée par l’équilibre des stérols et l’augmentation des niveaux des marqueurs de synthèse.17 Cet effet est également observé avec la pharmacothérapie. L’ézétimibe a réduit l’absorption fractionnelle du cholestérol de 50 à 23 %, soit une réduction de 54 % (p<0,001), et cet effet a également été confirmé par des réductions des rapports campestérol et sitostérol:cholestérol de 41 et 34 %, respectivement. A l’inverse, l’ézétimibe 10mg/jour a augmenté la synthèse de 89% (p<0,001) par équilibre stérolique et a également augmenté le substitut validé de la synthèse du cholestérol, le ratio lathostérol:cholestérol, de 72% (p<0,001).18

De même, l’alimentation à l’ester de stanol pour réduire l’absorption du cholestérol diminue les marqueurs de l’absorption (cholestanol et stérols végétaux), tandis que l’augmentation des stérols précurseurs du cholestérol et l’augmentation du rapport d’un stérol précurseur:stérol végétal sont corrélés négativement avec la réponse du cholestérol LDL à l’alimentation à l’ester de stanol19.

Dans un sous-groupe 4S, les patients sous traitement par statine sélectionnés pour un rapport cholestanol:cholestérol de base élevé (indiquant une absorption importante de cholestérol) ont eu une réduction de 7% du TC et une réduction de 12% du cholestérol LDL après avoir été traités avec de la margarine à l’ester de sitostanol, tandis que ceux qui avaient un rapport cholestanol:cholestérol faible n’ont pas eu de réduction significative du TC ou du cholestérol LDL20. L’importance clinique de l’inhibition de l’absorption du cholestérol ne doit pas être sous-estimée, car l’inhibition quasi-complète de cette voie chez les diabétiques de type 2 avec une combinaison de néomycine et de margarine d’ester de stanol a diminué le cholestérol LDL de 37%.21

Dans une analyse de 868 sous-groupes de patients inscrits à l’étude 4S, ceux qui se trouvaient dans le quartile le plus élevé de cholestanol:cholestérol n’ont retiré aucun bénéfice clinique du traitement par simvastatine et présentaient un risque 2,2 fois plus élevé d’événements cardiaques majeurs par rapport aux patients du quartile le plus bas22. Ainsi, l’absence de réponse lipidique sérique chez les patients présentant un phénotype « absorbeur » se traduit par un risque accru de voir apparaître un critère d’évaluation clinique difficile. Inversement, on s’attendrait à ce que les patients qui sont des hypo-répondeurs aux statines, c’est-à-dire des absorbeurs, aient une réponse accrue aux agents antirésorptifs. Dans un groupe de patients hypercholestérolémiques recevant un traitement par statine, les hyporépondants au traitement par statine étaient hyper-répondants à l’ézétimibe. Ceci est cohérent avec la nécessité de traiter les patients individuels avec des modalités thérapeutiques différentes.23 En effet, les réponses individuelles à l’ézétimibe allaient d’une réduction de 6 à 60% du cholestérol LDL ; ceci contraste avec la moyenne de 20% rapportée dans les études de population où aucune analyse de la variation interindividuelle n’est entreprise.

Une compréhension du métabolisme du cholestérol peut également être utile pour guider le traitement des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale en plus des patients « normaux ». Chez les patients hétérozygotes pour l’hypercholestérolémie familiale, un taux plus élevé d’acide mévalonique plasmatique (un substitut de la synthèse du cholestérol)24 prédisait une bonne réponse au traitement par statine et ceux qui avaient une bonne réponse présentaient une plus grande réduction des concentrations d’acide mévalonique plasmatique sous traitement. En outre, le génotype E4, qui a été associé à une absorption relativement plus importante du cholestérol, était plus fréquent chez les mauvais répondeurs que chez les bons répondeurs au traitement par statine chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. La gravité de la mutation sous-jacente du récepteur LDL n’avait aucune valeur prédictive.25

La prévalence plus élevée du syndrome métabolique et des maladies cardiovasculaires observée chez les Sud-Asiatiques, les Afro-Américains et les Hispaniques souligne la nécessité d’étudier le métabolisme du cholestérol dans différents groupes ethniques. Cette prévalence croissante des maladies cardiovasculaires dans ces populations est en partie liée à la vie urbaine et à l’adoption de modes de vie et de régimes alimentaires occidentaux. Bien que peu d’évaluations formelles du métabolisme du cholestérol dans différents groupes ethniques aient été entreprises récemment, l’extrapolation des données disponibles dans d’autres groupes ethniques suggère que lorsque les populations sujettes au diabète prennent du poids et acquièrent un phénotype de syndrome métabolique, elles font passer le métabolisme du cholestérol d’un phénotype « absorbeur » à un phénotype « synthétiseur ». Plusieurs essais de statines attendus dans ces populations, comme l’étude IRIS (Investigation of Rosuvastatin in South-Asian subjects), fourniront des informations précieuses sur le métabolisme du cholestérol dans ces populations. La compréhension de la modification du métabolisme du cholestérol est également importante lorsque nous donnons des conseils diététiques à nos patients. Il est maintenant reconnu que la réduction du cholestérol dans l’alimentation n’est pas aussi importante que la réduction des graisses saturées et la perte de poids.

Implications et conclusion

L’importance de reconnaître que les facteurs génétiques et environnementaux conduisent à des différences dans le métabolisme du cholestérol est d’une importance clinique pour le traitement de l’hyperlipidémie. Même si les statines resteront l’étalon-or du traitement de l’hypercholestérolémie pendant de nombreuses années encore, de nombreux patients à haut risque ne parviennent pas à atteindre les objectifs de LDL ou ne tolèrent pas les statines. Comme nous disposons d’options thérapeutiques pour inhiber l’absorption du cholestérol ainsi que la synthèse du cholestérol, nous sommes en mesure d’adapter individuellement le traitement du LDL. Des réductions du cholestérol LDL de plus de 65 % sont possibles en associant une statine et l’ézétimibe. Comme nous visons des objectifs plus bas en matière de cholestérol LDL, nous devrons utiliser plus souvent des médicaments combinés. Cependant, la connaissance du métabolisme du cholestérol du patient et donc de la manière optimale de traiter un patient donné peut réduire le coût du traitement, minimiser les effets secondaires dus à la prescription inutile de médicaments et, surtout, augmenter le nombre de patients à haut risque atteignant leur objectif de cholestérol LDL de <1,8mmol/l (70mg/dl).