Dispositif et méthodes de recherche
Patients et procédures
Nous avions pour objectif d’inclure 400 patients atteints de diabète de type 2 âgés de 30 à 80 ans qui avaient reçu un diagnostic de diabète après 25 ans, n’avaient jamais eu d’épisode d’acidocétose, et dont le traitement hypoglycémiant consistait auparavant en des agents oraux mais consistait désormais exclusivement en de l’insuline ou une combinaison d’insuline et de metformine. Nous avons exclu les femmes enceintes et les femmes essayant de tomber enceintes, les patients ayant une clairance de la créatinine estimée par Cockroft-Gault <50 ml/min (17) ou une faible cholinestérase plasmatique (valeur de référence, ≥3,5 unités/l) (18), et les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive (classe III/IV de la New York Heart Association) ou d’autres maladies médicales ou psychiatriques graves.
Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit. Les comités d’éthique médicale des trois hôpitaux participants ont approuvé le protocole de l’essai. L’essai a été et est mené conformément à la Note d’orientation sur les bonnes pratiques cliniques (CPMP/ICH/135/95) du 17 juillet 1996 et conformément à la Déclaration d’Helsinki (version révisée de Hong Kong, 1989).
Dispositif de l’étude
L’essai HOME a été mené dans les cliniques externes de trois hôpitaux non universitaires (Hoogeveen, Meppel et Coevorden). La conception de l’essai comprenait trois phases (Fig. 1). Au cours de la phase de pré-pandomisation de 12 semaines, nous avons cherché à optimiser le contrôle glycémique par une surveillance intensive du glucose et un ajustement de l’insuline (objectifs de glycémie entre 4 et 7 mmol/l à jeun et entre 4 et 10 mmol/l en postprandial). Tous les sujets ont surveillé leur glycémie à domicile toutes les 2 semaines (c’est-à-dire juste avant et ∼90 min après le petit-déjeuner, le déjeuner et le dîner, ainsi qu’au coucher) en utilisant le même dispositif de surveillance (Glucotouch ; Lifescan, Beerse, Belgique). Les patients rapportaient ces valeurs par téléphone à une infirmière spécialisée dans le traitement du diabète, qui, si nécessaire, donnait des conseils pour ajuster la dose d’insuline ou essayer un autre mélange d’insuline ou un autre horaire d’injection. Tous les patients ont été traités à l’insuline quatre fois par jour (Actrapid avant les trois repas et Insulatard ante noctem ; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Pays-Bas) ou deux fois par jour (Mélanges d’Actrapid (10-50%) et d’Insulatard (90-50%) avant le petit-déjeuner et le dîner : Préparations Mixtard ; Novo Nordisk). La titration individuelle s’est déroulée selon les bonnes pratiques cliniques afin d’atteindre les niveaux de glucose cibles et de prévenir l’hypoglycémie. L’infirmière spécialisée dans le traitement du diabète a donné, si nécessaire, des conseils pour ajuster la dose d’insuline ou essayer un autre mélange d’insuline (par exemple, Mixtard 50/50 au lieu de Mixtard 30/70) ou un autre schéma d’injection (par exemple, quatre fois au lieu de deux par jour). Les ajustements de la dose d’insuline se faisaient par » petits pas « , en modifiant la dose de ≤4 unités par injection. Si les valeurs cibles du contrôle glycémique étaient difficiles à atteindre, l’infirmière de l’étude consultait l’investigateur principal pour obtenir des conseils afin d’optimiser l’insulinothérapie. Ce schéma de surveillance intensive de la glycémie et d’ajustement de l’insuline a été maintenu pendant toute la durée de l’essai. La deuxième caractéristique de la phase de prérandomisation était l’arrêt des médicaments concomitants pour l’hypertension et la dyslipidémie si le médecin du patient l’approuvait.
Au début de la phase de traitement actif à court terme de 16 semaines, tous les sujets ont été répartis au hasard en double aveugle pour recevoir un placebo ou de la metformine en plus de l’insulinothérapie. Tous les patients ont été numérotés dans l’ordre d’entrée dans l’étude et ont reçu les médicaments de l’essai avec le même numéro. Les boîtes et les comprimés de metformine et de placebo avaient une apparence similaire. Chaque sujet a augmenté successivement la dose de un à finalement trois comprimés par jour, si elle était tolérée. Le premier comprimé était pris au coucher, le deuxième au petit-déjeuner et le troisième au dîner. La dose des comprimés de metformine était de 850 mg, et la dose moyenne réelle dans le groupe traité à la metformine était de 2 163 mg pendant l’essai. Au début et à la fin de la phase de traitement actif à court terme, des échantillons de sang à jeun ont été prélevés, un examen physique a été effectué et un historique médical complet a été relevé. Au cours des phases de prérandomisation et de traitement actif à court terme, les valeurs cibles pour la pression artérielle, le rapport albumine/créatinine urinaire et la concentration plasmatique de cholestérol LDL étaient respectivement <180/110 mmHg, <100 mg/mmol et <7,0 mmol/l, car nous souhaitions étudier les effets de la metformine sur ces variables en l’absence (ou presque) de traitement hypotenseur et hypocholestérolémiant. Les objectifs de pression artérielle et de cholestérol moins stricts qui étaient considérés comme acceptables selon les directives néerlandaises lors de l’élaboration du protocole de l’étude et au cours de la première année de l’essai (1996-1997) ne seraient pas considérés comme acceptables aujourd’hui (19,20).
La phase de traitement actif à long terme de 48 mois est une continuation de la phase de traitement actif à court terme. Cependant, dans cette phase, nous avons visé un contrôle serré de la pression artérielle, du rapport albumine/créatinine urinaire et des niveaux de cholestérol LDL plasmatique (valeurs cibles <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol chez les femmes et <2,5 mg/mmol chez les hommes, et <2,6 mmol/l, respectivement).
Les médicaments spécifiés utilisés pour le traitement de l’hyperlipidémie étaient la simvastatine et l’acipimox. Les médicaments utilisés pour le traitement de l’hypertension étaient l’énalapril, le kaliumlosartan, l’hydrochlorthiazide et la lercanidipine. Les deux groupes ont été traités de manière comparable avec ces médicaments selon un « protocole d’ajout » spécifié pour atteindre les valeurs cibles. Aucune différence significative n’a été constatée entre les groupes de traitement en ce qui concerne l’utilisation de ces médicaments concomitants. Les résultats présentés ici concernent exclusivement les phases de prépandomisation et de traitement actif à court terme.
Examen physique
Le même investigateur a effectué tous les examens. Nous avons mesuré la pression artérielle, le poids, la taille et les tours de taille et de hanches et calculé l’IMC (kg/m2) et le rapport taille/hanche (sans dimension). Les patients ont été pesés en sous-vêtements. La mesure initiale de la pression artérielle a été prise aux deux bras après que le patient se soit assis pendant au moins 10 minutes. Les mesures suivantes ont été prises du côté où la pression systolique la plus élevée avait été notée. Nous avons utilisé un sphygmomanomètre à mercure (Speidel-Keller, miniatur 300) avec plusieurs brassards, en fonction de la taille du bras du sujet.
Les examens de laboratoire
Les laboratoires des trois hôpitaux ont utilisé des méthodes d’analyse standard avec les mêmes valeurs de référence pour toutes les variables de laboratoire. Les taux de glucose plasmatique ont été déterminés à l’aide d’une méthode automatisée de glucose oxydase (Hitachi 917 ; Roche, Bâle) à Hoogeveen et à Meppel. La GHb (valeur normale 4,0-6,0%) a été mesurée par chromatographie liquide haute performance à Hoogeveen et par une méthode immunoturbidimétrique (Unimate ; Roche) à Meppel. La comparaison des méthodes selon Passing et Bablok (21,22) n’a montré aucun écart significatif entre ces méthodes. De plus, en utilisant un test de bloc randomisé sur les valeurs de GHb, aucune différence significative n’a pu être trouvée entre les laboratoires. Les concentrations de lipides et de lipoprotéines à jeun ont été évaluées par des méthodes standard. Le cholestérol LDL plasmatique a été calculé à l’aide de la formule de Friedewald si les triglycérides étaient <4,5 mmol/l (23). L’hôpital Coevorden a utilisé la chimie sèche pour toutes les mesures de laboratoire susmentionnées (Orthoclinical Diagnostics ; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Analyse statistique
Une analyse de puissance a indiqué que 390 patients devaient être randomisés pour démontrer une différence dans l’incidence des événements micro- et macrovasculaires de 8% points entre les groupes après 4 ans de suivi (test unilatéral avec un α de 0,05 et un β de 0,25 ; incidences cumulatives attendues des événements cardiovasculaires 20 vs 12% dans les groupes placebo et metformine, respectivement). Cependant, dans cette analyse intermédiaire, les critères d’évaluation primaires sont le GHb et la dose quotidienne d’insuline. Les critères d’évaluation secondaires sont l’IMC, le poids corporel, le cholestérol plasmatique, les triglycérides plasmatiques et la pression artérielle.
Les données présentées concernent tous les patients vus au début et à la fin de la phase de traitement actif à court terme. De plus, nous avons effectué une analyse en intention de traiter dans laquelle nous avons supposé que les variables des résultats chez les patients qui ont abandonné n’ont pas changé entre le début et le suivi. Comme l’essai HOME est en cours, les codes de traitement n’ont pas été divulgués aux investigateurs et n’étaient disponibles que pour le statisticien, qui n’a fourni aux investigateurs que des données groupées avec les moyennes et les écarts-type. Selon le protocole prévu, l’importance des effets de la metformine, par rapport au placebo, sur les paramètres quantitatifs (taux de glucose plasmatique, GHb, besoin en insuline, poids, pression artérielle et lipides plasmatiques) a été évaluée en analysant la valeur finale, en ajustant la valeur de base par une ANCOVA (24). Le test de χ2 a été utilisé pour comparer le nombre d’événements hypoglycémiques entre les deux groupes de traitement. Les données sont exprimées en moyenne (écart-type) ou en moyenne (IC à 95 %). La médiane et les 25e et 75e percentiles sont indiqués pour la dose d’insuline. Tous les tests étaient bilatéraux et les différences avec P < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Une analyse de régression multiple supplémentaire a été effectuée avec l’âge comme covariable et son interaction de premier ordre avec toutes les variables de résultat. La double saisie des données et les analyses statistiques ont été effectuées avec le progiciel SAS 6.08 sur le système Windows.