Mécanisme
Le processus de cétogenèse commence par des molécules d’acyl CoA gras. Ces molécules proviennent de la lipolyse des acides gras à longue chaîne par la lipase hormono-sensible. Les triglycérols et les acides aminés peuvent également être des sources d’acétyl CoA ; toutefois, ces sources représentent généralement moins de 10 % du total. La régulation de la lipase hormono-sensible (HSL) s’effectue par le biais d’un retour négatif des augmentations de la concentration d’insuline et de glucose. La rétroaction positive du glucagon et des catécholamines bêta-adrénergiques augmente l’activité de l’HSL pour fournir davantage de molécules d’acyl CoA gras. La régulation de l’HSL se fait par phosphorylation par la protéine kinase A (PKA). La PKA est activée par l’AMP cyclique (cAMP), qui est directement en aval du récepteur de surface cellulaire affecté par les hormones. Les acides gras traversent la membrane cellulaire et circulent dans le sang. Certains tissus de l’organisme, comme les muscles squelettiques, le myocarde et le foie, peuvent utiliser les acides gras comme source d’énergie, ce qui contraste avec le fait que le cerveau ne peut pas utiliser les acides gras comme source d’énergie et doit utiliser les corps cétoniques comme moyen de transport d’énergie à partir des réserves de graisse.
Les acides gras dans le sang sont convertis en corps cétoniques lorsque l’insuline est faible et que la concentration d’acides gras est élevée. L’acyl CoA gras est transporté dans les mitochondries du foie par le système de la navette carnitine. Ce système fait intervenir deux protéines transmembranaires pour déplacer les molécules d’acyl CoA gras à travers la membrane mitochondriale. La première protéine est la carnitine palmityl transférase I (CPT I), cette protéine située du côté cytosolique de la membrane mitochondriale transfère l’acyl CoA gras à travers la membrane externe. Au cours de ce processus, une molécule de carnitine est attachée à la molécule d’acyl CoA gras pour former une acylcarnitine. L’acylcarnitine est transportée à travers la matrice mitochondriale par une protéine de transport appelée carnitine/acylcarnitine translocase. Au niveau de la membrane mitochondriale interne, la molécule d’acylcarnitine est reconvertie en acyl CoA et carnitine par la CPT 2.
La synthèse des cétones dans le foie produit de l’acétoacétate et du bêta-hydroxybutyrate à partir de deux molécules d’acétyl CoA. Ce processus débute dans les mitochondries du foie après le transport de la molécule d’acyl CoA gras dans la membrane mitochondriale interne par la navette de carnitine. Les molécules d’acyl CoA gras subissent une bêta-oxydation pour devenir des molécules d’acétyl CoA. Les molécules d’acétyl CoA sont soit converties en malonyl CoA par l’acétyl CoA carboxylase, soit en acétoacétyl CoA par la 3-cétothiolase. Le malonyl CoA sert de rétroaction négative à la CPT-1 du foie. L’acétoacétyl CoA est ensuite converti en 3-hydroxy-3-méthylglutaryl CoA (HMG CoA) par la HMG CoA synthase. L’HMG CoA synthase est essentielle à ce processus, car elle constitue l’étape limitant la vitesse de synthèse des corps cétoniques. La régulation de l’HMG CoA synthase est influencée positivement par le glucagon et négativement par l’insuline. L’HMG CoA est finalement convertie en acétoacétate par l’HMG CoA lyase. À ce stade, l’acétoacétate peut être converti en 3-B-hydroxybutyrate (3HB) par la 3HB déshydrogénase. L’acétoacétate et le 3HB sont des acides organiques qui diffusent librement à travers les membranes cellulaires dans le sang et les autres organes du corps.
À leur arrivée dans les mitochondries des organes distants, les corps cétoniques sont utilisés pour produire de l’énergie. La première étape impliquée est une enzyme qui convertit l’acétoacétate en acétoacétyl CoA. L’enzyme responsable de cette conversion, appelée succinyl CoA-oxoacide transférase (SCOT), est l’étape limitant la vitesse d’utilisation des corps cétoniques à des fins énergétiques. Des concentrations élevées d’acétoacétate ont un effet négatif sur la SCOT et diminuent la conversion des cétones. Enfin, l’acétoacétyl CoA est converti en acétyl CoA par la méthylacétoacétyl CoA thiolase.
L’acétyl CoA peut être transformé en citrate et baratté par le cycle de l’acide citrique pour produire du FADH2 et du NADH, ou il peut être converti en oxaloacétate et utilisé dans la gluconéogenèse.