Gardell est connu pour ses rôles comiques et est influencé par Jackie Gleason. Il a également cité Richard Pryor, George Carlin, John Candy et John Belushi parmi ses influences. Bien que Bonkerz ait contribué à lancer sa carrière de comique, il a crédité le soutien de sa grand-mère, disant « Elle m’a dit quand j’avais 8 ans que je pourrais être un comique ». Avant Mike & Molly, Gardell a révélé qu’il avait envisagé une carrière à la radio après que le fait d’être sur la route pour son spectacle comique ait commencé à affecter son temps familial. Il a joué dans plusieurs longs métrages, notamment Bad Santa (avec Billy Bob Thornton) You, Me, and Dupree (avec Owen Wilson) et Avenging Angelo (avec Sylvester Stallone et Anthony Quinn), et est apparu à de nombreuses reprises dans des rôles récurrents dans plusieurs séries télévisées américaines, notamment Heist, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk et The King of Queens sur NBC. Gardell a joué son propre rôle dans la série Make Me Laugh de Comedy Central. Par la suite, il est apparu dans l’émission de télévision de Dennis Miller, diffusée sur la chaîne américaine d’informations financières CNBC (réalisant des interviews « d’homme de la rue »). Notamment, il a créé et mis en scène une performance caritative de style SNL d’une pièce intitulée Winter Park Live, dont les recettes ont été reversées à Comic Relief.
Gardell continue de faire des apparitions hebdomadaires sur la station de radio locale de sa ville natale, WDVE, en apparaissant sur The DVE Morning Show. Gardell est également apparu sur Chelsea Lately, en tant que participant à une table ronde. Gardell a participé à une émission spéciale pour Comedy Central Presents en 2007, diffusée le 4 avril 2008. Gardell a également joué le rôle de l’hôte de Pizza Talk, une série télévisée imaginaire, dans des publicités pour Round Table Pizza. En 2006, le premier album comique de Gardell, Billy Gardell : Throwback, est sorti.
De septembre 2010 à mai 2016, Gardell a joué dans Mike & Molly, aux côtés de Melissa McCarthy. En novembre 2011, il a prêté sa voix au Père Noël dans L’âge de glace : Un Noël de mammouth. Son émission spéciale de stand-up Halftime est sortie en 2011 et a été diffusée sur Comedy Central. Il a été filmé à Pittsburgh et dresse le portrait de l’Amérique ouvrière. Depuis 2011, il continue à faire des tournées en tant que comédien de stand-up en plus de jouer. Dans un article du Orlando Sentinel de 2011, Gardell a déclaré que cela ne le dérangerait pas de refaire des films.
En 2013, la comédie spéciale de Gardell, Billy Gardell Presents Road Dogs, a été diffusée en première sur Showtime. En 2015, Gardell a commencé l’émission de jeu de loterie Monopoly Millionaires’ Club, mettant en vedette des concurrents qui ont acheté des billets pour le jeu de loterie Monopoly Millionaires’ Club ; ce dernier a commencé le 19 octobre 2014.
Depuis 2018, Gardell a récidivé dans la sitcom spinoff de CBS Young Sheldon en tant que voisin Herschel Sparks. En octobre 2018, il a obtenu le rôle de Bob dans le pilote de Bob Hearts Abishola sur CBS, aux côtés de Folake Olowofoyeku. En mai 2019, la série est commandée et sa première diffusion a lieu en septembre 2019.