Médicaments antifongiques

Les médicaments antifongiques pour les infections fongiques systémiques ont considérablement évolué au cours des 25 dernières années. Le désoxycholate d’amphotéricine B a été initialement développé au début des années 1950 et fait partie de la classe des polyènes.1 Pendant plusieurs décennies, c’était le principal antifongique utilisé pour les infections fongiques invasives. Cette classe d’antifongiques se lie à l’ergostérol de la membrane cellulaire du champignon, ce qui entraîne la mort cellulaire. L’amphotéricine B est active contre un large éventail d’agents pathogènes fongiques et est toujours considérée comme le traitement de choix pour divers agents pathogènes et scénarios cliniques chez les enfants. Elle est peu absorbée par le tractus gastro-intestinal et est solubilisée avec du désoxycholate de sodium pour l’administration intraveineuse (IV). L’amphotéricine B présente une toxicité rénale dose-dépendante et une hypokaliémie. Au milieu des années 1990, diverses formulations lipidiques ont été mises sur le marché, notamment le complexe lipidique d’amphotéricine B (ABLC ; Abelcet) et une formulation de petites vésicules unilamellaires (L-AmB ; Ambisome). Ces préparations médicamenteuses présentent une toxicité réduite par rapport à la formulation de désoxycholate. En ce qui concerne les mycoses pulmonaires mentionnées dans ce chapitre, la plupart des experts pensent qu’une formulation lipidique doit être utilisée plutôt que la formulation désoxycholate lorsqu’elle est disponible.2 Une exception peut être faite chez les nouveau-nés, où des données rétrospectives limitées suggèrent que la formulation désoxycholate a une meilleure efficacité.3 Une autre exception possible concerne l’utilisation de la formulation désoxycholate pour les infections fongiques des reins, car une étude sur un modèle murin de candidose a montré que les préparations lipidiques ne pénétraient pas bien dans le parenchyme rénal.4 Des efforts sont faits pour développer une formulation orale efficace d’amphotéricine B en utilisant des nanoparticules polymériques pour faciliter l’absorption à travers l’épithélium gastro-intestinal.5

La classe des azoles des médicaments antifongiques agit en inhibant la synthèse de l’ergostérol, qui est le principal stérol des membranes cellulaires fongiques. Cette classe de médicaments peut être divisée en imidazoles (par exemple, clotrimazole, miconazole, kétoconazole), et en triazoles (par exemple, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole). Les imidazoles sont principalement limités à un usage topique, étant donné leur toxicité hépatique et leurs effets antiandrogènes. La classe des azoles est fongistatique contre les levures et fongicide contre les moisissures. Le développement du triazole fluconazole en 1981 a constitué une avancée majeure dans le traitement des infections antifongiques systémiques, car il possède une excellente activité contre Cryptococcus neoformans et de nombreuses Candida spp. tout en ayant une bonne pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Parmi les inconvénients du fluconazole, citons son absence d’activité contre les moisissures et son activité variable contre certaines espèces de Candida (c’est-à-dire Candida glabrata et Candida krusei). Le fluconazole a été suivi par l’introduction d’autres azoles importants, tels que l’itraconazole en 1992 (activité contre Aspergillus spp. et Histoplasma capsulatum), le voriconazole en 2002 (activité étendue contre Candida spp. et Aspergillus spp. résistants au fluconazole) et le posaconazole en 2006. Le posaconazole est remarquable pour être le premier azole disponible avec une activité contre les agents qui causent la mucormycose. En 2015, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé l’isavuconazole pour les adultes atteints d’aspergillose invasive (IA) ou de mucormycose. Bien qu’aucune étude pharmacocinétique n’ait été réalisée chez les enfants, ce médicament est prometteur pour les patients atteints d’IA ou de mucormycose qui ne peuvent pas tolérer un traitement par amphotéricine B ou posaconazole.6,7 L’élévation des transaminases et la neuropathie périphérique sont des effets indésirables notables de la classe des azoles. Le voriconazole est connu pour ses effets secondaires visuels (p. ex., photophobie, altération de la discrimination des couleurs) et sa toxicité neurologique centrale, qui peut se manifester par des hallucinations. Ces effets indésirables sont généralement réversibles à l’arrêt du médicament.

Les échinocandines constituent la classe la plus récente d’agents antifongiques qui agissent en inhibant la bêta-1,3-d-glucane synthase, ce qui entraîne la destruction de la paroi cellulaire fongique. Cette enzyme n’est pas présente dans les cellules de mammifères, ce qui en fait une classe de médicaments ayant un faible profil d’effets secondaires. Contrairement à la classe des antifongiques azolés, la classe des échinocandines est fongicide contre les levures et fongistatique contre les moisissures. Ces médicaments comprennent la caspofungine (approuvée en 2001), la micafungine (approuvée en 2004) et l’anidulafungine (approuvée en 2006). Les échinocandines sont mal absorbées par le tube digestif et ne sont donc disponibles que sous forme de préparations IV. Les échinocandines ne sont pas idéales pour les infections fongiques du système nerveux central (SNC), des yeux ou des voies urinaires en raison de leur faible pénétration dans les tissus. Les échinocandines peuvent occasionnellement provoquer une élévation des aminotransférases.

La flucytosine (également connue sous le nom de 5-fluorocytosine, ou 5-FC) est un analogue fluoré de la pyrimidine. Elle a une activité contre Candida spp. et C. neoformans. Étant donné que la résistance se développe rapidement lorsqu’elle est utilisée en monothérapie, la flucytosine est généralement utilisée en association avec l’amphotéricine B ou un azole. La suppression de la moelle osseuse et les troubles gastro-intestinaux sont les effets indésirables les plus notables de ce médicament.

En 2017, il existe 14 agents antifongiques individuels approuvés par la FDA, dont certains ont plusieurs formulations2. Des recommandations posologiques pédiatriques actualisées et spécifiques des antifongiques mentionnés précédemment peuvent être trouvées dans de nombreuses sources.2,8 Il convient de noter que certains des antifongiques les plus récents n’ont pas été testés de manière adéquate chez les nouveau-nés en ce qui concerne l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique/pharmacodynamique. Pour ces raisons, jusqu’à ce que de nouvelles données soient disponibles, les médicaments de choix pour les nouveau-nés atteints d’infections fongiques invasives sont le désoxycholate d’amphotéricine B, le fluconazole et la micafungine.9