Les facteurs de risque modifiables liés au patient – en plus de l’hypertension artérielle, établie dans PHASES – sont le tabagisme actuel et la forte consommation d’alcool.14,15 En ce qui concerne le tabagisme, un effet néfaste dose-dépendant a été récemment rapporté : une étude cas-témoins incluant 4701 patients avec 6411 ASI a mis en évidence que l’intensité et la durée du tabagisme sont associées à l’incidence de l’HSA.24 Cependant, l’effet néfaste de l’alcool, y compris un seuil de dose spécifique pour un tel effet, n’a pas été reproduit dans plusieurs études. En outre, on ne sait toujours pas dans quel délai le risque de rupture d’anévrisme diminue chez les patients atteints d’IUA après normalisation de la pression artérielle, arrêt du tabagisme ou consommation importante d’alcool.

Il a été suggéré que les stimulants, par exemple la cocaïne, sont des facteurs de risque de rupture, mais il reste également incomplètement compris si ces facteurs de risque sont vraiment indépendants parce que les stimulants entraînent des épisodes d’augmentation de la pression artérielle ou sont souvent consommés de manière concomitante chez les fumeurs25.

Les plus importants facteurs de risque non modifiables, liés au patient, de rupture d’anévrisme – en plus de ceux identifiés dans l’étude PHASES (HSA antérieure due à un autre anévrisme, âge du patient et localisation géographique) – sont des antécédents familiaux d’HSA ou d’IUA (définis comme ≥2 parents du premier degré atteints d’HSA ou d’IUA), ainsi que le sexe féminin et la présence d’anévrismes multiples. L’étude FIA (Familial Intracranial Aneurysm) a permis de dépister et de suivre des parents au premier degré de patients atteints d’anévrisme intracrânien qui avaient des antécédents de tabagisme ou d’hypertension artérielle. Le risque de rupture chez les patients atteints de FIA pour un AIE <6 mm de diamètre était 17 fois plus élevé, comparé aux taux de rupture pour des anévrismes similaires dans le cadre de l’étude internationale sur les anévrismes intracrâniens non rompus17. Malgré le risque accru de rupture chez les patients atteints d’AIF, aucun gène spécifique n’a encore été associé à ce risque accru : une méta-analyse d’études sur l’association de gènes ou l’association à l’échelle du génome comprenant des données sur 32 887 anévrismes sporadiques et 83 683 témoins a identifié 3 polymorphismes mononucléotidiques associés à la présence d’anévrismes intracrâniens. Les polymorphismes mononucléotidiques étaient situés dans le gène CDKN2B-AS1 sur le chromosome 9, sur le chromosome 8 près du gène du régulateur de transcription SOX17 et sur le chromosome 4 près du gène du récepteur de l’endothéline31. Ces variantes résidaient toutes dans des loci qui codent des polymorphismes liés à une incidence accrue de déficiences structurelles et de maladies cardiovasculaires, mais il n’est pas certain que ces polymorphismes soient également associés à un risque accru de rupture26 . Le sexe féminin et la multiplicité des anévrismes sont des facteurs de risque supposés mais non établis de rupture, et il faut davantage de données provenant de populations non japonaises pour mieux estimer leur effet10,13,16 . Deux études de cohorte prospectives (de Finlande et du Japon) ont mis en évidence une régression inverse de l’âge pour le risque de rupture, en particulier un risque accru de rupture à long terme chez les patients âgés de <50 ans, alors que PHASES a indiqué un risque accru de rupture chez les patients âgés de >70 ans.10,15 Ainsi, l’âge du patient a des implications sur le risque à 5 ans mais aussi sur le risque de rupture à long terme, c’est-à-dire le nombre d’années de vie écoulées en présence d’un anévrisme par rapport à un risque cumulatif élevé à long terme en raison d’une longue espérance de vie. En outre, la situation géographique au Japon ou en Finlande a été attribuée à un risque accru de rupture, et il n’est pas clair si le risque accru est vraiment dérivé de l’ethnicité ou plutôt de l’exposition à des facteurs de risque environnementaux en raison de la situation géographique. Cette dernière hypothèse est soutenue par des données récentes sur une baisse spectaculaire de l’incidence des HSA, c’est-à-dire une mesure indirecte du risque de rupture, parallèlement à une baisse de la prévalence du tabagisme en Finlande.27

Les facteurs de risque de rupture liés à l’anévrisme les plus importants (en plus de la taille et de l’emplacement de l’ASI identifiés dans PHASES) sont l’irrégularité/morphologie de l’ASI, la croissance de l’ASI et l’inflammation de la paroi de l’anévrisme (Figure). Un nombre croissant d’études, dont 2 méta-analyses d’études de cohorte prospectives de haute qualité, ont mis en évidence la pertinence de l’irrégularité de l’anévrisme comme facteur de risque indépendant de rupture d’anévrisme13,18. La morphologie de l’anévrisme, par exemple, mesurée à l’aide du rapport de taille (le plus grand diamètre de l’anévrisme divisé par le diamètre de l’artère mère) ou du rapport d’aspect (la hauteur de l’anévrisme divisée par la largeur du col perpendiculaire à la hauteur), est associée à un risque accru de rupture dans des études cas-témoins antérieures, mais ces indicateurs restent à valider dans des cohortes prospectives d’IUA plus importantes21,22. La croissance de l’UIA se produit chez ≈12 % à 18 % des patients atteints d’UIA au cours d’un suivi de 2,2 à 2,7 ans ou ≈45 % des UIA au cours de 19 ans et constitue un substitut établi de la rupture de l’UIA19,28,29. Une analyse groupée des données provenant de 10 cohortes prospectives et de 1507 patients et 1909 ASI suivis pendant un total de 5782 patients-années (médiane, 2,5 ans ; plage, 0,5-14,3 ans) a identifié une HSA antérieure, la localisation de l’anévrisme, l’âge >60 ans, la population, la taille et la forme de l’anévrisme (ELAPSS) comme des prédicteurs indépendants de la croissance de l’ASI. Le score ELAPSS est utile pour estimer le risque de croissance et a donc des implications pour la programmation de l’imagerie de suivi de l’ASI (voir ci-dessous).30 Une autre analyse groupée a démontré que des scores PHASES plus élevés (donc un risque plus élevé de rupture d’anévrisme) sont associés à un risque accru de croissance de l’anévrisme sur l’imagerie en série et a établi la croissance de l’ASI comme un substitut de la rupture.28 De plus, une étude rétrospective incluant 165 patients avec 258 anévrismes a mis en évidence les événements de rupture d’anévrisme aux incidences de la croissance de l’UIA et a trouvé un risque de rupture 12 fois plus élevé dans les anévrismes en croissance19.

Enfin, un nombre croissant d’études cas-témoins indiquent l’importance de l’inflammation de la paroi de l’anévrisme ou – son équivalent radiologique supposé – du rehaussement de la paroi de l’anévrisme en imagerie par résonance magnétique avec contraste sur l’instabilité de l’anévrisme définie comme une croissance ou une rupture20,31 (figure). Il est important de noter que l’inflammation de la paroi de l’anévrisme semble être présente indépendamment de la taille ou de la localisation de l’anévrisme et peut avoir des implications pour de nouvelles stratégies de traitement32,33 (voir ci-dessous). Il convient de souligner que le rehaussement de la paroi de l’anévrisme est présumé correspondre à une inflammation de la paroi de l’anévrisme, mais on ne sait pas si c’est toujours le cas ou si le rehaussement de la paroi de l’anévrisme pourrait également correspondre à d’autres structures, par exemple un rehaussement de la pia entourant un anévrisme.

Risque de la réparation préventive d’anévrisme

Il convient de souligner que les données issues d’essais contrôlés randomisés sur les résultats après réparation d’anévrismes rompus, tels que l’ISAT (International Subarachnoid Aneurysm Trial) ou le BRAT (Barrow Ruptured Intracranial Aneurysm Trial), ne peuvent pas être appliquées à la population de l’ASI. Cela est dû principalement aux résultats neurologiques généralement moins favorables chez les patients atteints d’HSA, mais aussi au traitement microchirurgical plus difficile des anévrismes intracrâniens rompus dans le cadre d’une HSA, par exemple en raison de la visualisation limitée de l’anatomie cérébrovasculaire à cause d’un caillot de sang sous-arachnoïdien, d’un gonflement du cerveau, d’une plus grande fragilité des anévrismes et, par conséquent, d’une rupture peropératoire des anévrismes, etc. Malgré de nombreuses études monocentriques ou rétrospectives sur des dispositifs endovasculaires spécifiques, qui sont souvent sponsorisées par les partenaires industriels, il n’existe à ce jour qu’un seul essai contrôlé randomisé sur les résultats après une réparation chirurgicale préventive par rapport à une réparation endovasculaire dans le cadre d’une AIVU. L’essai CURES (Canadian Unruptured Endovascular Versus Surgery) a été conçu comme un essai pragmatique, étudiant les résultats cliniques et radiologiques des patients, randomisés pour un clippage chirurgical ou un traitement endovasculaire (simple, assisté par ballonnet ou par stent) en fonction de la pratique locale du centre traitant.34 Les résultats intermédiaires de cet essai en cours ont été récemment publiés. Le principal résultat était un composite de l’échec initial du traitement de l’anévrisme, de l’hémorragie intracrânienne ou de l’anévrisme résiduel lors du suivi d’un an, évalué par un neuroradiologue indépendant mais non aveugle. Les principaux résultats secondaires comprenaient la morbidité globale (score sur l’échelle de Rankin modifiée, >2) et la mortalité à 1 an, les nouveaux déficits neurologiques péri-opératoires à 30 jours après la réparation de l’anévrisme et l’hospitalisation péritraitement d’une durée >5 jours. L’issue primaire a été atteinte chez 5 des 48 patients ayant reçu un clippage contre 10 des 56 patients ayant reçu un cerclage endovasculaire (odds ratio, 0,54 ; IC 95 %, 0,13-1,9). Les nouveaux déficits neurologiques ont été plus fréquents (odds ratio, 3,12 ; IC 95 %, 1,05-10,57) et les hospitalisations >5 jours (odds ratio, 8,85 ; IC 95 %, 3,22-28,59) chez les patients ayant subi un clippage, mais il n’y a pas eu de différence de morbidité et de mortalité à aucun moment entre les groupes. Jusqu’à ce que l’essai soit terminé et que les résultats finaux soient disponibles, la modalité de traitement la plus sûre et la plus efficace pour la réparation préventive de l’ASI reste incertaine.

De plus, une méta-analyse incluant des données (71 études au total, dont 4 seulement ont été considérées comme rapportant des données de haute qualité) sur 5044 patients et 5771 ASI subissant une réparation par traitement endovasculaire a rapporté une issue défavorable, dont un décès de 4,8% (IC à 99%, 3,9-6,0) et une mortalité de 2,0% (IC à 99%, 1,5-2,6).6 Dans 38 études rapportant des taux d’oblitération de l’anévrisme (22 études avec des résultats de suivi), une oblitération complète a été obtenue dans 86,1 % initialement, avec des taux de recanalisation allant de 24,4 % à 34,6 %, avec un taux de retraitement de 9,1 % (IC à 99 %, 6,2-13,1).Les analyses de sous-groupes n’ont montré aucune différence significative dans l’issue neurologique chez les patients traités par un cerclage assisté par ballonnet ou par une endoprothèse par rapport à un cerclage simple, mais la fréquence de l’issue défavorable était de 11,5 % (IC à 99 %, 4,9-24,6) chez les patients traités par des endoprothèses à déviation de flux35. Une autre méta-analyse a montré un risque significativement plus élevé de mortalité et de thrombose en raison du coiling assisté par stent par rapport au coiling simple36.

La plus grande méta-analyse sur la réparation chirurgicale (clippage, pontage et enveloppement) de l’ASI comprenant les données de 60 études (dont 9 études de haute qualité) avec 9845 patients et 10 845 ASI a trouvé une mortalité globale de 1,7% (IC 99%, 0,9-3,0) et une issue défavorable, y compris le décès de 6,7% (IC 99%, 4,9-9,0). Les données sur les taux d’oblitération étaient disponibles pour 32% des études dans lesquelles une occlusion complète de l’ASI a été rapportée pour 91,8% (IC 99%, 90,0-93,2) des cas.5

Sur la base des données de ces 2 méta-analyses, les facteurs de risque supposés mais non établis pour la réparation préventive de l’ASI – indépendamment de la modalité – sont la taille de l’anévrisme, l’ASI de la circulation postérieure et l’âge du patient. Cependant, davantage de données sont nécessaires pour établir ces facteurs et leur risque relatif de complication. Cependant, des données robustes sur un plus grand nombre de facteurs individuels liés à l’anévrisme sont nécessaires pour permettre une estimation du risque de traitement de l’anévrisme en fonction de sa complexité.

Important, l’utilisation de dispositifs intrasacculaires pour la rupture endovasculaire du flux est une alternative émergente et prometteuse pour le coiling ou la déviation du flux assistée par une endoprothèse pour la réparation des anévrismes à collet large, principalement parce que ces dispositifs ne nécessitent aucun traitement inhibiteur de plaquettes contrairement aux endoprothèses appliquées de manière intraluminale. Le registre multicentrique le plus important à l’heure actuelle, comprenant les données de 168 patients et 169 UIA sur la sécurité et l’efficacité de la perturbation du flux à l’aide d’un dispositif intrasacculaire (Woven EndoBridge ) a fait état d’une occlusion complète de l’anévrisme de seulement 52,9 % à un an de suivi et de taux de retraitement de 6,9 % avec des conseils d’appoint comme des bobines, des stents ou des déviateurs de flux37. Cependant, les données préliminaires des dispositifs WEB de nouvelle génération indiquent des taux d’occlusion nettement plus élevés.

Gestion des ASI

La décision d’envisager ou non une réparation préventive (endovasculaire ou chirurgicale) d’un ASI doit être prise au sein d’une équipe cérébrovasculaire multidisciplinaire et dédiée et doit inclure tous les facteurs de risque pertinents liés à l’anévrisme et au patient pour la rupture de l’anévrisme et la réparation préventive8. En raison du grand nombre de données provenant de différents niveaux de preuve à cet égard, ces décisions peuvent souvent être difficiles à prendre. Ici, différentes études, en plus des directives actuelles de l’American Heart Association/American Stroke Association sur la gestion de l’ASI, peuvent fournir des conseils.38

Le score PHASES susmentionné permet d’estimer le risque absolu de rupture d’anévrisme à 5 ans sur la base de 6 prédicteurs indépendants.7 Une récente étude prospective basée sur la population a montré qu’un seuil de score PHASES absolu de 3 à 4 permettait de distinguer les ASI à faible et à fort risque de rupture dans une cohorte de 841 patients présentant des anévrismes non rompus et rompus. Dans cette étude, les patients ayant un score PHASES <3 étaient principalement suivis par imagerie en série, tandis que les patients ayant un score PHASES >4 étaient plus susceptibles d’être traités.39 Le score de traitement de l’UIA, issu du consensus d’un large groupe interdisciplinaire de spécialistes de l’UIA, peut servir de mécanisme complet pour équilibrer les facteurs de risque liés au patient, à l’anévrisme et au traitement dans la prise de décision pour ou contre une réparation préventive. De manière simplifiée, le système UIATS se compose de deux colonnes qui contiennent tous les facteurs pertinents pour ou contre la réparation de l’ASI. La somme de ces scores individuels de chaque colonne donne lieu à une proportion de scores de chaque côté : si cette différence constituait ≥3 points de chaque côté, la colonne avec le score le plus élevé fournirait la recommandation pour la prise en charge individuelle du patient. Si la différence de score était ≤2 points, la recommandation ne serait pas définitive et d’autres facteurs individuels doivent être pris en compte.40

Si la décision est prise d’observer un ASI, soit en raison du faible risque de rupture, soit en raison du risque élevé de traitement, il est important de suivre l’anévrisme à l’aide d’une imagerie en série, en particulier pour détecter la croissance de l’ASI ou sa formation de novo. Le score ELAPSS susmentionné est utile pour identifier les ASI à risque accru de croissance et donc pour programmer les intervalles de suivi, car il permet d’estimer le risque de croissance de l’anévrisme à 3 et 5 ans.30 Les données d’une étude d’efficacité comparative sur la prise en charge des ASI d’un diamètre <3 mm ont démontré que chez ces patients, l’absence de traitement et d’imagerie de suivi présente le plus grand bénéfice pour la santé d’un point de vue sociétal.41 Parmi les stratégies de suivi, l’imagerie par résonance magnétique tous les 5 ans constituait la stratégie de prise en charge la plus efficace.41 Cependant, les intervalles de suivi individuels devraient probablement être adaptés en fonction du score ELAPSS, en particulier dans les UIA >3 mm de diamètre.

Si une réparation préventive est nécessaire, la modalité de traitement la moins risquée et la plus efficace doit être discutée au sein d’une équipe multidisciplinaire, en tenant compte notamment du risque de rupture de l’anévrisme, de l’âge du patient et des maladies comorbides, ainsi que des facteurs de risque de complications liés à l’anévrisme, tels que la taille, la localisation et la forme, y compris les calcifications. Selon la littérature actuelle, le simple coiling est la technique préférée pour la réparation endovasculaire de l’ASI et le clipping pour la réparation chirurgicale de l’ASI. La morbidité péri-opératoire plus élevée chez les patients plus âgés ou présentant des maladies comorbides suggère que le coiling endovasculaire est la stratégie de première intention chez ces patients, tandis que les taux d’occlusion plus élevés et la durabilité du clipping chirurgical, en particulier dans les anévrismes à col large, pourraient être un argument en faveur de la réparation chirurgicale chez les patients plus jeunes. En général, les ASI de la circulation postérieure doivent de préférence être réparés à l’aide d’un coiling endovasculaire ou d’un coiling assisté par une endoprothèse, en raison de la morbidité et de la mortalité disproportionnellement plus élevées de la réparation chirurgicale de ces anévrismes.

Gestion médicale des ASI

La majorité des ASI <5 mm de diamètre ne sont généralement pas traités car chez ces patients, le risque de réparation préventive ne l’emporte souvent pas sur le risque généralement faible de rupture (risque moyen de rupture à 5 ans, <2%).7 Néanmoins, la seule imagerie de suivi chez ces patients les laisse à un risque faible mais certain de rupture, si les facteurs de risque modifiables chez ces patients ne sont pas traités. L’hypertension, l’inflammation de la paroi de l’anévrisme et le tabagisme sont d’importants facteurs de risque modifiables, et l’arrêt ou la diminution de ces facteurs de risque pourrait entraîner une réduction du risque de rupture ou de croissance de l’anévrisme.

Les directives actuelles de l’American Heart Association pour les patients atteints d’IUA recommandent une pression artérielle systolique <140 mm Hg. Cependant, il n’est pas certain que ce seuil de pression artérielle soit adéquat : des données récentes sur des patients souffrant de maladies cardiovasculaires indiquent qu’une réduction intensive de la pression artérielle (pression artérielle systolique, <120 mm Hg) est associée à une plus faible incidence d’événements cardiovasculaires, tels que l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ou le décès42. L’hypertension étant également un facteur de risque majeur de croissance et de rupture des anévrismes intracrâniens, il est scientifiquement justifié d’étudier si la réduction de la pression artérielle chez les patients atteints d’ASI pourrait réduire l’incidence de la croissance ou de la rupture de l’anévrisme (voir ci-dessous).2,14 Différentes études ont suggéré que l’acide acétylsalicylique (ASA) diminue l’inflammation de la paroi de l’anévrisme par une inhibition non sélective de la cyclooxygénase 2 et exerce ainsi un effet protecteur sur la rupture de l’anévrisme. Dans une étude cas-témoins emboîtée portant sur 1 691 patients atteints d’ASI, les patients traités à l’AAS pour d’autres indications présentaient un risque plus faible de rupture d’ASI dans l’analyse multivariable (odds ratio, 0,27 ; IC à 95 %, 0,11-0,67).43 Un petit essai de validation de principe de phase IIa randomisant les patients entre 81 mg d’AAS par jour et le traitement habituel a montré que les patients randomisés pour le traitement à l’AAS présentaient une réduction des signes radiologiques et histologiques d’inflammation de la paroi de l’anévrisme, qui sont des substituts de la rupture.44 Une étude récente basée sur la population, dans laquelle 199 079 utilisateurs d’AAS à faible dose ont été appariés 1:1 avec des non-utilisateurs, a également démontré que l’utilisation d’AAS pendant >1 an était associée à une diminution du risque d’HSA (risque relatif, 0,69 ; IC à 95%, 0,50-0,94).45

La récente étude PROTECT-U (Prospective Randomized Open-Label Trial to Evaluate Risk Factor Management in Patients With Unruptured Intracranial Aneurysms ; clinicaltrials.gov ID : NCT03063541) vise à déterminer si une intervention consistant en la prise quotidienne de 100 mg d’AAS associée à un traitement intensif de la pression artérielle (pression artérielle systolique ciblée, <120 mm Hg) réduit le risque de rupture ou de croissance de l’anévrisme (critère principal) par rapport aux soins standard (pression artérielle systolique ciblée, <140 mm Hg).46 L’essai recrute actuellement des patients en Allemagne et aux Pays-Bas. D’autres groupes scientifiques du monde entier poursuivent également des stratégies anti-inflammatoires similaires chez les patients atteints d’IUA, soit en se basant sur un traitement unique à l’AAS, soit en utilisant des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2).

Bien qu’il soit difficile de tester l’efficacité du sevrage tabagique en tant qu’intervention dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé, il convient de recommander vivement aux patients atteints d’IUA d’arrêter de fumer ou, si cela n’est pas possible, de réduire au moins de manière substantielle le nombre absolu de cigarettes par jour.24 Il en va de même pour la consommation excessive d’alcool.

Questions scientifiques ouvertes

Malgré les données précliniques et cliniques abondantes et inédites sur la pathogenèse de la formation, de la progression et de la rupture des anévrismes intracrâniens, de nombreuses incertitudes subsistent.

Le risque réel de rupture d’anévrisme restera incomplètement compris, notamment parce que les études de cohorte non sélectionnées sur l’AIE ne seront probablement jamais achevées. Ainsi, le risque réel de rupture d’un anévrisme individuel peut ne pas être estimé précisément, et de nouveaux substituts radiologiques de la rupture sont nécessaires. Alors que les modalités d’imagerie existantes ne peuvent illustrer que la lumière d’un anévrisme ou de son artère mère, les composants moléculaires de l’anévrisme ou de la paroi du vaisseau ne sont pas visualisés par les moyens radiologiques actuels. L’imagerie moléculaire pourrait potentiellement aider à différencier les ASI stables ou instables en fonction du degré de renouvellement de la structure ou de l’inflammation de la paroi de l’anévrisme. En outre, on manque de données de haute qualité sur les facteurs de risque liés au patient et à l’anévrisme pour le résultat après une réparation préventive de l’anévrisme en relation avec la modalité de traitement. Il est impératif de mener des études impartiales, à l’initiative des investigateurs, avec une évaluation en aveugle des résultats, afin de comparer les résultats neurologiques et radiologiques à long terme après une réparation préventive et d’évaluer les coûts consécutifs à la rééducation, à l’imagerie de suivi et au retraitement sur le plan socio-économique. Enfin, la poursuite du développement de stratégies à faible risque pour la stabilisation de l’ASI, y compris des stratégies pharmaceutiques, devrait être établie pour surmonter le déséquilibre entre le risque généralement faible de rupture de la majorité des anévrismes et le risque habituellement plus élevé de la réparation préventive de l’anévrisme.

Notes de bas de page

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