Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014

ACONITINE : COMME POISON, COMME NUISIBLE ?

L’aconitine est une toxine produite par la plante Aconitum.
L’Aconitum (également connu sous le nom de « reine des poisons », aconit, aconit, aconit tue-loup, aconit léopard, aconit des femmes, casque du diable ou fusée bleue) est un genre de plus de 250 espèces de plantes à fleurs appartenant à la famille des Ranunculaceae. Ces plantes herbacées vivaces sont principalement originaires des régions montagneuses de l’hémisphère nord et poussent sur les sols humides mais bien drainés des prairies de montagne. La plupart des espèces sont extrêmement toxiques et doivent être manipulées avec précaution.

ACONITINE

L’aconitine, également connue sous le nom d’acétylbenzoylaconitane, est un alcaloïde norditerpénoïde en C19. Sa formule moléculaire est C34H47NO112. Elle possède 3 donneurs de liaisons hydrogène, 12 accepteurs de liaisons hydrogène, 7,7 liaisons flexibles.
L’aconitine appartient à la famille des alcaloïdes aconitum et est à peine soluble dans l’eau, mais très soluble dans les solvants organiques tels que le chloroforme ou l’éther diéthylique. L’aconitine est également soluble dans les mélanges d’alcool et d’eau si la concentration d’alcool est suffisamment élevée.
L’aconitine est synthétisée par la plante aconitum via une biosynthèse terpénoïde à partir de la voie du phosphate de méthylerythritol qui se polymérise suite à une phosphorylation.

MECANISME D’ACTION

L’aconitine interagit avec les canaux ioniques sodiques voltage-dépendants.
Les canaux ioniques sodiques sont des glycoprotéines hétéromériques liées à la membrane des cellules des tissus excitables, tels que les muscles et les neurones. Ils sont hautement sélectifs pour les ions sodium, s’ouvrent rapidement pour dépolariser la membrane, et se ferment pour repolariser la membrane. Leurs changements de conformation sont essentiels pour la génération du potentiel d’action. Lorsqu’ils sont ouverts, ils permettent aux ions de traverser la membrane plasmique par leurs pores.

Dans les muscles, l’aconitine potentialise les contractions. Elle augmente la perméabilité de la membrane des muscles lisses aux ions sodium, ce qui accroît la disponibilité des ions calcium et, par conséquent, la contraction musculaire.

Dans les neurones, l’aconitine dépolarise à la fois les membranes présynaptiques et postsynaptiques en ouvrant les canaux ioniques sodiques dépendant du voltage. Ce changement de tension à travers la membrane conduit à une concentration plus élevée d’ions calcium dans la borne axonale présynaptique par l’ouverture des canaux ioniques calciques voltage-dépendants. L’afflux d’ions calcium peut stimuler ou renforcer la libération de neurotransmetteurs. Les neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs peuvent être libérés et impliqués dans l’activité de l’aconitine sur la cellule postsynaptique, en plus de son action directe sur les canaux ioniques sodiques voltage-dépendants postsynaptiques.

L’aconitine est métabolisée par les isoenzymes du cytochrome p450, principalement par les CYP3A4, 3A5 et 2D6. Les CYP2C8 et 2C9 ont un rôle mineur au métabolisme de l’aconitine.

TOXICOLOGIE

La cardiotoxicité et la neurotoxicité de l’aconitine et des alcaloïdes apparentés sont dues à leurs actions sur les canaux sodiques sensibles au voltage des membranes cellulaires des tissus excitables, notamment le myocarde, les nerfs et les muscles. Comme il a été dit précédemment, l’aconitine se lie avec une grande affinité à l’état ouvert des canaux sodiques sensibles au voltage au niveau du site 2, provoquant ainsi une activation persistante des canaux sodiques, qui deviennent réfractaires à l’excitation. Le mécanisme électrophysiologique de l’induction de l’arythmie est une activité déclenchée due à une post-dépolarisation retardée et à une post-dépolarisation précoce. Les propriétés arythmogènes de l’aconitine sont en partie dues à ses effets cholinolytiques (anticholinergiques) médiés par le nerf vague. L’aconitine a un effet inotrope positif en prolongeant l’influx de sodium pendant le potentiel d’action. Elle a des actions hypotensives et bradycardisantes dues à l’activation du noyau ventromédial de l’hypothalamus. Par son action sur les canaux sodiques sensibles au voltage dans les axones, l’aconitine bloque la transmission neuromusculaire en diminuant la libération quantique évoquée d’acétylcholine. L’aconitine, peut induire de fortes contractions de l’iléon par la libération d’acétylcholine par les nerfs cholinergiques postganglionnaires.

Des symptômes marqués apparaissent quelques minutes après l’administration d’une dose toxique d’aconit. Les premiers signes sont gastro-intestinaux. Il y a une sensation de brûlure, de picotement et d’engourdissement dans la bouche, et de brûlure dans l’abdomen. En général, la mort survient avant que l’on puisse observer un effet d’engourdissement sur l’intestin. Après environ une heure, il y a de forts vomissements. Une faiblesse motrice prononcée et des sensations cutanées similaires à celles décrites ci-dessus suivent rapidement. Le pouls et la respiration diminuent progressivement jusqu’à ce que la mort survienne par asphyxie. Les principales causes de décès sont les arythmies ventriculaires réfractaires et l’asystolie et la mortalité globale à l’hôpital est de 5,5 %.

Le traitement consiste à vider l’estomac par sonde ou par un émétique non dépresseur. Les antidotes physiologiques sont l’atropine et la digitale ou la strophanthine, qui doivent être injectées par voie sous-cutanée à des doses maximales. Les antidotes historiques que sont l’alcool, la strychnine et la chaleur ont été employés, mais avec un succès limité ou nul.
La description ci-dessus de l’empoisonnement est caractéristique d’une administration orale. Cependant, l’empoisonnement peut se produire simplement en cueillant les feuilles sans porter de gants ; la toxine d’aconitine est facilement absorbée par la peau. D’après l’expérience pratique, la sève suintant de onze feuilles cueillies provoque des symptômes cardiaques pendant quelques heures. Dans ce cas, il n’y aura pas d’effets gastro-intestinaux. Les picotements commenceront au point d’absorption et s’étendront le long du bras jusqu’à l’épaule, après quoi le cœur commencera à être affecté.

RECENT RESEARCHES

L’aconitase est une enzyme contenant du fer qui catalyse une réaction d’importance dans le cycle de l’acide tricarboxylique : c’est un acteur clé dans la voie centrale de la production d’énergie, en convertissant le citrate en isocitrate.

Des études récentes ont mis en évidence un type très particulier d’inhibition par l’aconitine de l’aconitase du cœur de porc. L’inhibition de l’activité aconitase par l’aconitine est totalement non-compétitive. La donnée de la constante d’inhibition indique une haute affinité de l’aconitine par l’aconitase. La constante de vitesse d’inhibition et la demi-vie d’inhibition de l’aconitase
montrent une inhibition spécifique élevée de l’enzyme par l’inhibiteur. Ces résultats suggèrent une possible raison moléculaire pour les actions toxiques et pharmacologiques produites sur les animaux expérimentaux par l’aconitine.

UTILISATIONPHARMACEUTIQUE

L’homéopathie utilise de nombreuses substances animales, végétales, minérales et synthétiques dans ses remèdes.
Les homéopathes utilisent également des traitements appelés « nosodes » (du grec nosos, maladie) fabriqués à partir de produits malades, pathologiques ou toxiques.
L’Aconitum est également employé par les homéopathes, mais l’aconitine étant très toxique, son utilisation n’est pas toujours recommandée. Les alcaloïdes de l’aconit ont un index thérapeutique étroit et le type et la quantité d’alcaloïdes varient selon l’espèce, le lieu de récolte et l’adéquation du traitement. Le traitement peut réduire la teneur en alcaloïdes et/ou modifier la composition des alcaloïdes, réduisant ainsi la puissance ; cependant, une intoxication peut toujours se produire après la consommation de racine d’aconit transformée.

Dans les modèles animaux, il a été démontré que l’aconitine et les composés apparentés possèdent des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques. Des études utilisant des stimuli mécaniques et thermiques pour provoquer la douleur chez les souris ont montré que, à des doses sub-analgésiques, la racine d’aconitum traitée administrée par voie orale, inhibait à la fois partiellement et de manière dose-dépendante le développement de la tolérance à la morphine chez les souris naïves à la morphine et inversait la tolérance à la morphine déjà développée chez les souris tolérantes à la morphine, par rapport au placebo.

Les effets pharmacologiques suivants de l’alcaloïde d’aconitum ont été décrits chez l’homme :
* Analgésique
* Activité anti-inflammatoire et antirhumatismale
* Effets inotropes positifs
* Régulation des troubles neurologiques
Pourtant, seules des études limitées sont disponibles, et la plupart ont été réalisées en Chine et au Japon.

CURIOSITÉS

L’aconitine était utilisée pour empoisonner les pointes de flèches ou les fléchettes à des fins de chasse, de guerre ou de meurtre, notamment en Chine et au Japon.

– « Non, non, ne va pas au Léthé, ni ne tord la bane du loup, aux racines serrées, pour son vin empoisonné Ni ne souffre que ton front pâle soit embrassé Par la morelle, raisin rubis de Proserpine… »
Même le célèbre poète John Keats connaissait les effets et les pertinences des herbes médicales. Dans son poème « Ode on Melancholy », il mentionne de nombreux types de plantes toxiques, comme l’Aconitum.

L’aconitum est bien connu depuis les temps anciens par les agriculteurs, car il a causé la mort de plusieurs chats pendant le pâturage.

En 2004, l’acteur canadien André Noble est mort d’un empoisonnement à l’aconitine. Il a accidentellement mangé de l’aconit alors qu’il faisait une randonnée avec sa tante à Terre-Neuve.
En 2009, Lakhvir Singh de Feltham, à l’ouest de Londres, a utilisé de l’aconitine pour empoisonner la nourriture de son ex-amant (qui est mort des suites de l’empoisonnement) et de sa fiancée actuelle. Singh a été condamné à la prison à vie pour ce meurtre)

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