Contexte

L’ostéoporose est une maladie qui entraîne une fracture facile des os en raison d’une réduction à la fois de la masse et de la qualité osseuses. Le vieillissement est l’une de ses principales causes, et on estime qu’environ 200 millions de personnes sont touchées dans le monde. Les fractures du col du fémur — la connexion entre le fémur et l’articulation de la hanche — ou des vertèbres peuvent laisser une personne alitée, ce qui augmente le besoin de soins, réduit la qualité de vie et la fonction systémique, et augmente la mortalité.

L’os est un tissu vivant qui, de manière répétée, se décompose (résorption osseuse) et se reforme (formation osseuse) petit à petit chaque jour. Si cet équilibre s’effondre et que la résorption osseuse dépasse la formation osseuse, la densité osseuse diminue et peut conduire à l’ostéoporose. Plusieurs médicaments sont disponibles pour traiter cette maladie, mais ceux qui favorisent la formation osseuse sont beaucoup moins nombreux que ceux qui suppriment la résorption osseuse. Le développement d’agents thérapeutiques qui régénèrent les os est fortement souhaité.

Les sirtuines sont des enzymes qui jouent des rôles importants dans le contrôle du vieillissement, des réponses au stress, de divers domaines du métabolisme et de plusieurs autres fonctions corporelles. Chez les mammifères, il existe sept types de sirtuines, de SIRT1 à SIRT7. Bien que la SIRT7 ait été signalée comme étant impliquée dans le cancer et le métabolisme des lipides, son rôle dans le tissu osseux et le vieillissement osseux était inconnu.

Recherche

Des expériences récentes réalisées par un groupe de recherche dirigé par des scientifiques de l’Université de Kumamoto, au Japon, ont montré que des souris dépourvues du gène SIRT7 avaient une masse osseuse réduite. Une analyse morphométrique des os a montré que la formation osseuse et le nombre d’ostéoblastes (cellules de construction osseuse) avaient été réduits. En outre, les chercheurs ont obtenu des résultats similaires en utilisant des souris déficientes en SIRT7 spécifique aux ostéoblastes, montrant ainsi que le SIRT7 (spécifique aux ostéoblastes) est important pour la formation osseuse.

La réduction de la formation osseuse est fréquente chez les personnes atteintes d’ostéoporose, et le mécanisme de cette réduction n’est pas bien connu. Pour clarifier ce mécanisme, les chercheurs ont comparé l’expression des sirtuines (SIRT1, 6 et 7) dans le tissu squelettique de souris jeunes et âgées, et ont constaté que SIRT7 diminuait avec l’âge. Ils ont alors considéré que cette diminution de SIRT7 chez les spécimens âgés pouvait être associée à une diminution de l’ostéogenèse, et pouvait même être une cause d’ostéoporose.

Lorsque les chercheurs ont cultivé (in vitro) des ostéoblastes dont l’expression de SIRT7 était diminuée dans leur expérience suivante, la formation d’une masse ressemblant à un os (nodule calcifié) a été nettement supprimée par rapport aux cultures d’ostéoblastes normaux. De plus, l’expression des gènes indiquant la différenciation des ostéoblastes était également diminuée, révélant ainsi que SIRT7 contrôle la différenciation des ostéoblastes.

Pour clarifier le mécanisme par lequel SIRT7 régule positivement la différenciation des ostéoblastes, les chercheurs ont étudié l’activité de transcription du facteur de régulation de l’expression génétique essentiel à la différenciation des ostéoblastes. Ils ont constaté que l’activité de transcription de SP7 (également connue sous le nom d’Osterix), une protéine connue pour induire la différenciation des pré-ostéoblastes en ostéoblastes et ostéocytes matures, était nettement diminuée dans les ostéoblastes dépourvus du gène SIRT7.

Ils ont également réalisé que pour obtenir une activation élevée de la transcription de SP7/Osterix, il est important que SIRT7 désacyle le 368e résidu lysine de la protéine SP7/Osterix. En d’autres termes, SIRT7 renforce l’activité transcriptionnelle de SP7/Osterix en la modifiant chimiquement (désacylation du 368e résidu lysine). De plus, les chercheurs ont pu récupérer la fonctionnalité des ostéoblastes dans la formation de nodules calcifiés en introduisant un mutant de SP7/Osterix, qui désacylait la 368e lysine de SP7/Osterix, dans les ostéoblastes qui avaient une expression réduite de SIRT7.

Le groupe de recherche est convaincu que leurs résultats montrent un nouveau mécanisme pour SIRT7 en tant qu’enzyme désacylante importante pour l’activation transcriptionnelle du régulateur de l’expression génique SP7/Osterix et est essentielle pour la différenciation des ostéoblastes.

« Dans les situations où SIRT7 ne fonctionne pas suffisamment, comme chez un individu âgé, la formation des ostéoblastes est altérée en raison d’une faible activité transcriptionnelle de SP7/Osterix. Nous pensons que cette diminution de l’ostéogenèse est associée à l’ostéoporose », a déclaré le Dr Tatsuya Yoshizawa de l’Université de Kumamoto, responsable de l’étude. « Nos résultats, montrent que la voie de régulation de SIRT7 — SP7 / Osterix est une cible prometteuse pour de nouveaux agents thérapeutiques pour traiter la diminution de l’ostéogenèse et l’ostéoporose. »

Cette recherche a été publiée en ligne dans Nature Communications le 19 juillet 2018.

* Note : Les résultats de cette recherche sont basés sur une recherche collaborative entre l’Université de Kumamoto, l’Université de Tsurumi, l’Université médicale et dentaire de Tokyo (Japon) et l’Institut Max Planck (Allemagne).