Introducción

Los flavonoides pertenecen a un grupo de sustancias naturales con estructuras fenólicas construidas alrededor de una estructura central de flavona y se encuentran en plantas y productos alimenticios como el vino. (Figura 1) Estos productos naturales eran conocidos por sus efectos beneficiosos desde muchos años antes de que se identificaran los flavonoides. La investigación sobre los flavonoides recibió un impulso adicional al descubrirse la «paradoja francesa» observada en las poblaciones mediterráneas, en las que se produce una baja mortalidad cardiovascular asociada al consumo de vino tinto y a un alto nivel de grasas saturadas. Se sospecha que los flavonoides del vino tinto son responsables, al menos en parte, de este efecto. De hecho, los estudios epidemiológicos sugieren un papel protector de los flavonoides contra las enfermedades coronarias. Los flavonoides pueden dividirse, en función de su estructura, en flavonas, flavanoles, flavonoles y antocianinas. Los mecanismos por los que se sospecha que los flavonoides producen sus efectos saludables incluyen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antiadhesivos, antitrombóticos, vasodilatadores y antitumorales.

Protección cardiovascular por parte de los flavonoides

Los flavonoides protegen los tejidos de los efectos adversos de las especies reactivas del oxígeno (ROS). Por ejemplo, los lípidos oxidados dañan las membranas celulares e inducen la muerte celular. Los flavonoides pueden actuar en concierto con los mecanismos antioxidantes endógenos como un sistema de barrido aditivo. Los flavonoides suprimen la forma inducible de la NO sintasa (iNOS) que produce cantidades perjudiciales de NO. Los flavonoides eliminan las ERO a través de su oxidación. Se ha informado de que el flavanol epicatequina es un eliminador de ROS. Dado que las ROS pueden inducir mediadores inflamatorios, sus propiedades antioxidantes actúan para suprimir esta respuesta. Como se detalla a continuación, los flavonoides también pueden actuar como agentes antiinflamatorios debido a su capacidad para reducir la adhesión y la activación de los leucocitos. Los efectos antiadherentes de los flavonoides también pueden resultar de la inhibición de las vías de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa y de la síntesis de eicosanoides. Los flavonoides ejercen efectos anticoagulantes debido a su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria y los efectos procoagulantes de las ROS. Los flavonoides son potentes estimuladores de la NOS endotelial; la producción resultante de NO produce efectos vasodilatadores, anticoagulantes y antiadherentes. En el contexto de la patología cardiovascular, la suma de todas las acciones de los flavonoides puede considerarse como una reducción general de las posibilidades de desarrollar la enfermedad o de mitigar los procesos patológicos en curso.

Las habas de cacao son una fuente de flavonoides y otros numerosos compuestos

El principal tipo de flavonoides presentes en las habas de cacao son los flavanoles. Las habas de cacao, con las que se elabora el chocolate, proceden del fruto del árbol Theobroma cacao (Figura 2), que crece principalmente en las regiones subtropicales del mundo. Como sugiere el nombre theobroma («alimento de los dioses»), los granos contienen la xantina teobromina en cantidad significativa, ~1,2% en peso, así como flavonoides y casi otros 400 compuestos identificados. Los granos de cacao crudos son amargos y prácticamente incomestibles (Figura 2). Para la elaboración del chocolate, las habas de cacao tienen que ser fermentadas, tostadas, molidas y luego separadas en polvo y manteca de cacao. Los métodos tradicionales de procesamiento que dan lugar al «chocolate moderno», especialmente la alcalinización (dutching, para suavizar el sabor), eliminan los flavanoles del cacao. El amargor del cacao procede principalmente de los flavanoles. Con el reconocimiento emergente de los efectos beneficiosos de los flavanoles, se ha producido un cambio en la producción comercial hacia formas de chocolate con alto contenido en flavanoles. El cacao en polvo puede contener tan sólo un 10% de grasa y tiene hasta un 6% en peso de flavanoles. También tiene minerales (Mg, Cu, K y Ca), proteínas y fibra en cantidades modestas. Los principales flavanoles presentes en el cacao en polvo son las catequinas y las epicatequinas en forma monomérica o multimérica (procianidina). (Figura 3) Las formulaciones especiales de cacao desarrolladas por la industria contienen ahora hasta un 10% de flavanoles de cacao. La manteca de cacao representa hasta el 57% del peso seco del grano. Los ácidos grasos predominantes son esteárico, palmítico, oleico y linoleico. La ingestión de manteca de cacao parece tener efectos neutros en el perfil lipídico sanguíneo de los seres humanos y en la agregación plaquetaria. Los esteroles vegetales, incluidos el sitosterol y el estigmasterol, están presentes en la manteca de cacao en cantidades muy pequeñas, y parecen tener un impacto escaso o nulo en la absorción del colesterol. Por lo tanto, a pesar de tener grasa saturada presente como componente, la manteca de cacao tiene poco o ningún impacto en los perfiles de lípidos en sangre en los seres humanos.

Historia cultural del chocolate

El uso medicinal del cacao se originó en el Nuevo Mundo hace cientos de años entre las tribus olmecas, mayas y mexicas (aztecas). Dillinger et al. han escrito una excelente revisión sobre este tema de la que aparecen extractos a continuación.

Los granos de cacao tenían una gran importancia en la vida cotidiana de los indios mesoamericanos. Según las religiones maya y mexica, el cacao tenía un origen divino ya que el dios Quetzalcoatl descubrió el cacao. El cacao sólo se preparaba como bebida y era un alimento reservado a los hombres adultos con papeles destacados en la sociedad. La tripulación de Colón capturó una canoa que contenía «almendras» de aspecto misterioso, más tarde identificadas como moneda en Mesoamérica. Díaz del Castillo, un oficial de Hernán Cortés, escribió: «De vez en cuando los hombres de la guardia de Moctezuma le llevaban, en copas de oro puro, una bebida hecha con la planta del cacao, que decían que tomaba antes de visitar a sus esposas». Los españoles observaron que los aztecas podían caminar largas distancias sin incurrir en la fatiga y sospecharon de la función de la bebida de cacao. Los documentos históricos mesoamericanos incluyen instrucciones sobre el uso medicinal del cacao. En piezas de cerámica obtenidas de los mayas se observa a un guerrero con una armadura de cacao, ya que los mayas creían que el cacao les haría más fuertes e invencibles. Las afirmaciones modernas sobre la eficacia del cacao, basadas en la investigación biomédica actual, son un poco más modestas pero siguen siendo bastante impresionantes, como se describe a continuación.

El cacao y la protección cardiovascular

El interés por los efectos cardiovasculares de los flavanoles del cacao resurgió recientemente al observar que los indios Kuna que viven en la costa de Panamá tienen una incidencia muy baja de hipertensión y no aumentan la presión arterial a medida que envejecen. Los factores implicados son claramente ambientales, ya que la protección se pierde al emigrar al continente. Los kunas de la isla beben grandes cantidades de cacao preparado en casa, rico en flavanoles, mientras que los kunas del continente consumen cacao comercial que carece en su mayoría de flavonoides. Tras descartar el peso corporal, el ejercicio, la ingesta de alcohol y otros factores relevantes como mediadores de la protección cardiovascular, los investigadores observaron que los kuna presentaban un estado hemodinámico renal que sugería niveles elevados de NO. Hollenberg et al., desarrollaron la hipótesis de que el consumo de cacao rico en flavonoides promovería la vasodilatación secundaria al aumento de la síntesis de NO. Estos datos fueron confirmados en individuos que consumían cacao rico en flavonoides y el efecto fue revertido por el inhibidor de la síntesis de NO L-NAME.

Flavanoles del cacao y efectos cardiovasculares

(-)-Epicatequina y (+)-catequina tienen una tendencia distintiva a aparecer en la naturaleza como subunidades de oligómeros de flavanol más grandes (procianidinas) de distinto tamaño. Los datos sugieren que los oligómeros de flavanol del cacao se degradan en el tracto gastrointestinal en monómeros que luego se absorben puros o en forma metabolizada. Los oligómeros pueden degradarse en el entorno gástrico ácido o, si llegan intactos al intestino delgado, pueden descomponerse en monómeros. Una vez en el intestino delgado, la catequina y la epicatequina se metabolizan sustancialmente; los flavanoles resultantes son glucuronidados o metilados. Una parte de la epicatequina monomérica sobrevive y entra en el organismo, donde provoca efectos farmacológicos.

Se ha demostrado que el polvo de cacao y los extractos de cacao presentan una mayor capacidad antioxidante que muchos otros alimentos y extractos alimentarios ricos en flavanoles, como el té verde y los arándanos. Los efectos antioxidantes son evidentes inmediatamente cuando los compuestos se utilizan in vitro o in vivo a concentraciones >0,02 mM. En seres humanos sanos, se ha observado una inhibición de la oxidación de las LDL en las 2 horas siguientes al consumo de un cacao rico en flavanoles. En roedores a los que se les suministró cacao por vía oral, se redujo significativamente la tasa de oxidación de LDL inducida por el cobre. El consumo crónico de dietas con un 2% de cacao en polvo, que aportaba 1,57 mg/g de dieta de flavanoles y procianidinas, se asoció con una reducción de la oxidación del ADN. Las cataratas inducidas por la diabetes y la formación de peróxido lipídico ex vivo disminuyeron en las ratas que recibieron licor de cacao. En los seres humanos, el consumo de un chocolate rico en flavonoides demostró un aumento de la capacidad antioxidante del plasma que alcanzó su punto máximo 2 h después del consumo y volvió a la línea de base a las 6 h. Los flavanoles del cacao también poseen otros efectos beneficiosos que son evidentes a dosis relativamente bajas. Grassi et al. demostraron que la ingestión de chocolate negro durante 15 días (100 g/día que contenían 88 mg de flavanoles o ~1,2 mg/kg/día) disminuía la presión arterial y el colesterol LDL sérico, mejoraba la dilatación mediada por flujo y la sensibilidad a la insulina en pacientes hipertensos. Estos efectos estuvieron ausentes en los pacientes que tomaron cantidades isocalóricas de chocolate blanco. Estos resultados son bastante sorprendentes, ya que los efectos beneficiosos se observaron no sólo en la presión arterial, sino también en otros factores de riesgo cardiovascular, como los niveles de LDL y la sensibilidad a la insulina.

Schroeter et al. demostraron que, en seres humanos sanos, la ingesta de cacao rico en flavanoles se asociaba con elevaciones agudas de NO en sangre, una mayor vasodilatación mediada por el flujo y un aumento de la microcirculación. La presencia en la sangre de monómeros de (-)-epicatequina y su metabolito, epicatequina-7-O-glucurónido, se correlacionó con estos efectos vasculares. Los mismos investigadores demostraron que una mezcla de metabolitos de flavanoles inducía la relajación en anillos aórticos de conejo preconstruidos. Basándose en estos resultados, se puede argumentar que estos dos derivados de flavanol del cacao representan el principal conjunto de flavanoles circulantes bioactivos, aunque otros componentes de flavanol o procianidina (es decir, multiméricos) pueden ejercer bioactividades adicionales.

Schroeter y sus colegas también demostraron que la epicatequina oral emulaba los efectos vasculares agudos del cacao. Los efectos vasculares fueron abolidos por la inhibición de la NO sintasa. Además, la ingesta crónica de cacao aumentó los niveles plasmáticos de NO y la excreción urinaria de metabolitos de NO. Estos resultados sugieren que los efectos de la (-)-epicatequina están, al menos en parte, relacionados con la producción de NO en la vasculatura. Los efectos beneficiosos del cacao también se han observado en el contexto de enfermedades subyacentes, como la disfunción vascular inducida por el envejecimiento, la disfunción endotelial en fumadores y en mujeres posmenopáusicas. Curiosamente, la disminución sostenida de la presión arterial en pacientes hipertensos observada por Grassi et al. requirió la ingesta prolongada de chocolate negro. Los efectos vasculares sostenidos pueden ser secundarios a efectos genéticos o metabólicos.Los datos in vitro e in vivo obtenidos del uso de polifenoles del vino tinto indican que estimulan la expresión de la eNOS y la liberación de NO. Esta respuesta es coherente con una vasodilatación que aumenta con el tiempo. Los efectos metabólicos pueden requerir la acumulación de un derivado del flavanol que sea activo con el tiempo.

Dadas las propiedades pleiotrópicas de los flavanoles del cacao, es razonable proponer que podrían actuar como cardioprotectores en el entorno de la lesión isquémica. Esta posibilidad fue examinada en un estudio publicado por Yamazaki et al., quienes exploraron la capacidad de la epicatequina para reducir la lesión miocárdica por isquemia-reperfusión a corto y largo plazo. El pretratamiento con epicatequina (1 mg/kg) se administró diariamente por vía oral a roedores durante 2 o 10 días. La isquemia se indujo mediante una oclusión coronaria de 45 minutos. Se permitió la reperfusión durante 48 h, 10 días o 3 semanas mientras continuaba el tratamiento. Los parámetros medidos fueron el tamaño del infarto, la hemodinámica, la actividad de la mieloperoxidasa (es decir, la inflamación), el estrés oxidativo tisular y la actividad de la matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9) en los grupos de 48 horas. También se evaluó la morfometría cardíaca en los grupos de 3 semanas. Tras 2 días de tratamiento, no se produjo ninguna reducción del tamaño del infarto. Sin embargo, tras 10 días de tratamiento, se observó una reducción del 50% en el tamaño del infarto (Figura 4). El tratamiento con epicatequina no produjo cambios en la hemodinámica. El estrés oxidativo tisular y la actividad de MMP-9 se redujeron significativamente con la epicatequina. A las 3 semanas, se observó una reducción del 30% del tamaño del infarto con epicatequina, acompañada de una hemodinámica sostenida y una morfometría cardíaca preservada. Estos datos proporcionan pruebas de la cardioprotección inducida por la epicatequina en el contexto de la lesión por isquemia-reperfusión. Los efectos observados fueron independientes de los cambios en la hemodinámica, se mantuvieron en el tiempo y se acompañaron de una reducción de los niveles de varios indicadores de lesión tisular. Aparentemente, se requiere el consumo regular y a largo plazo del flavanol, ya que no se observó ninguna protección tras 2 días de tratamiento previo.

Sobre la base de las pruebas presentadas anteriormente, que incluyen estudios epidemiológicos (indios Kuna), clínicos (estudios en humanos) y preclínicos (utilizando modelos animales), se puede proponer razonablemente que los flavanoles del cacao son prometedores como nutracéuticos con potentes propiedades protectoras cardiovasculares. Su consumo regular en formas bajas en calorías debería ser considerado, dada la evidencia convincente que ha surgido.