PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET
Seuraavista asioista on kerrottu yksityiskohtaisemmin pakkausselosteen muissa kohdissa:
- Hypokalemia, nesteen kertyminen ja kardiovaskulaariset haittavaikutukset, jotka johtuvat mineralokortikoidien liiallisesta käytöstä .
- Adrenokortikaalinen vajaatoiminta .
- Hepatotoksisuus .
- Lisääntyneet murtumat ja kuolleisuus yhdistelmässä Radium Ra 223 dikloridin kanssa .
Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset
Koska kliiniset tutkimukset tehdään hyvin erilaisissa olosuhteissa, yhden lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin määriin, eivätkä ne välttämättä vastaa kliinisessä käytännössä havaittuja määriä.
Kahdessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa, monikeskuksisessa kliinisessä tutkimuksessa (COU-AA-301 ja COU-AA302) osallistui potilaita, joilla oli metastasoitunut CRPC, ja niissä ZYTIGAa annettiin suun kautta annoksena 1 000 mg vuorokaudessa yhdistettynä prednisoniin 5 mg kahdesti vuorokaudessa aktiivisessa hoitohaarassa. Kontrollihaarassa oleville potilaille annettiin lumelääkettä ja prednisonia 5 mg kahdesti vuorokaudessa. Kolmanteen satunnaistettuun plasebokontrolloituun, monikeskuksiseen kliiniseen tutkimukseen (LATITUDE) osallistui potilaita, joilla oli metastaattinen korkean riskin CSPC, ja siinä ZYTIGAa annettiin annoksena 1 000 mg vuorokaudessa yhdistettynä prednisoniin 5 mg kerran vuorokaudessa. Kontrolliryhmän potilaille annettiin lumelääkettä. Lisäksi tehtiin kaksi muuta satunnaistettua, lumelääkekontrolloitua tutkimusta potilailla, joilla oli metastaattinen CRPC. Viiden satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen 2230 potilaan yhdistetyt turvallisuustiedot muodostavat perustan varoituksissa ja varotoimissa esitetyille tiedoille, asteen 1-4 haittavaikutukset ja asteen 1-4 laboratoriopoikkeavuudet. Kaikissa tutkimuksissa vaadittiin gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogia tai edeltävä orkiektomia molemmissa haaroissa.
Yhdistetyissä tiedoissa hoidon mediaanikesto oli ZYTIGA-hoitoa saaneilla potilailla 11 kuukautta (0,1, 43) ja lumelääkettä saaneilla potilailla 7,2 kuukautta (0,1, 43). Yleisimmät haittavaikutukset (≥10 %), joita esiintyi yleisemmin (>2 %) ZYTIGA-haarassa, olivat väsymys, niveltulehdus, verenpainetauti, pahoinvointi, turvotus, hypokalemia, kuumotus, ripuli, oksentelu, ylähengitystieinfektio, yskä ja päänsärky. Yleisimmät laboratoriopoikkeavuudet (>20 %), joita esiintyi yleisemmin (≥ 2 %) ZYTIGA-haarassa, olivat anemia, kohonnut alkalinen fosfataasi, hypertriglyseridemia, lymfopenia, hyperkolesterolemia, hyperglykemia ja hypokalemia. Asteen 3-4 haittatapahtumia raportoitiin 53 %:lla ZYTIGA-haaran potilaista ja 46 %:lla lumelääkehaaran potilaista. Hoidon keskeyttämisestä raportoitiin 14 %:lla potilaista ZYTIGA-haarassa ja 13 %:lla potilaista lumelääkehaarassa. Yleisimmät haittatapahtumat (≥ 1 %), jotka johtivat ZYTIGA- ja prednisonihoidon keskeyttämiseen, olivat maksatoksisuus ja sydämen toimintahäiriöt.
Hoitoon liittyviin haittatapahtumiin liittyviä kuolemantapauksia raportoitiin 7,5 %:lla potilaista ZYTIGA-haarassa ja 6,6 %:lla potilaista plasebo-haarassa. ZYTIGA-haaran potilaista yleisin kuolinsyy oli taudin eteneminen (3,3 %). Muita raportoituja kuolinsyitä >5 potilaalla olivat keuhkokuume, sydän- ja hengitystiepysähdys, kuolema (ei lisätietoja) ja yleinen fyysisen terveydentilan heikkeneminen.
COU-AA-301: Metastatic CRPC Following Chemotherapy
COU-AA-301-ohjelmaan osallistui 1195 potilasta, joilla oli metastasoitunut CRPC, ja jotka olivat aiemmin saaneet doketaksel-sytostaattihoitoa. Potilaat eivät olleet tukikelpoisia, jos AST ja/tai ALT ≥2,5X ULN ilman maksametastaaseja. Potilaat, joilla oli maksametastaaseja, suljettiin pois, jos AST ja/tai ALT >5X ULN. Taulukossa 1 esitetään COU-AA-301:n ZYTIGA-haarassa esiintyneet haittavaikutukset, joiden absoluuttinen esiintymistiheys kasvoi ≥2 % lumelääkkeeseen verrattuna tai jotka olivat erityisen kiinnostavia tapahtumia. ZYTIGA- ja prednisonihoidon mediaanikesto oli 8 kuukautta.
Taulukko 1: ZYTIGA-valmisteen aiheuttamat haittavaikutukset COU-AA-luokassa.301
| Systeemi/elinluokka Haittavaikutus | ZYTIGA ja prednisoni (N=791) |
Placebo ja prednisoni (N=394) |
||
| Kaikki asteet1 % | Luokka 3-4 % | Kaikki asteet % | Aste 3-4 % | |
| Muskuloskeletaaliset ja sidekudossairaudet | ||||
| Nivelten turvotus/vaivat2 | 30 | 4.2 | 23 | 4.1 |
| Lihasvaivat3 | 26 | 3.0 | 23 | 2.3 |
| Yleisoireet | ||||
| Ödeema4 | 27 | 1.9 | 18 | 0.8 |
| Vaskulaariset häiriöt | ||||
| Kuumehuuhtelu | 19 | 0.3 | 17 | 0.3 |
| Hypertensio | 8.5 | 1.3 | 6.9 | 0.3 |
| Ruuansulatuskanavan häiriöt | ||||
| Ripuli | 18 | 0.6 | 14 | 1.3 |
| Dyspepsia | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 |
| Tulehdukset ja infektiot | ||||
| Virtsatieinfektio | 12 | 2.1 | 7.1 | 0.5 |
| Ylempien hengitysteiden infektio | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 |
| Hengityselinten, rintakehän ja välikarsinan sairaudet | ||||
| Yskä | 11 | 0 | 7.6 | 0 |
| Munuais- ja virtsaamishäiriöt | ||||
| Virtsankarkailu | 7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 |
| Nokturia | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 |
| Vammat, myrkytykset ja toimenpidekomplikaatiot | ||||
| Murtumat5 | 5.9 | 1.4 | 2.3 | 0 |
| Sydänsairaudet | ||||
| Rytmihäiriöt6 | 7.2 | 1.1 | 4.6 | 1.0 |
| Rintakipu tai epämukava olo rintakehässä7 | 3.8 | 0.5 | 2.8 | 0 |
| Sydämen vajaatoiminta8 | 2.3 | 1.9 | 1.0 | 0.3 |
| 1 Haittavaikutukset, jotka on luokiteltu CTCAE:n versiolla 3.0. 2 Sisältää termit niveltulehdus, niveltulehdus, nivelturvotus ja nivelten jäykkyys. 3 Sisältää termit lihaskouristukset, tuki- ja liikuntaelimistön kipu, myalgia, tuki- ja liikuntaelimistön epämukavuus ja tuki- ja liikuntaelimistön jäykkyys. 4 Sisältää termit turvotus, perifeerinen turvotus, pistemäinen turvotus ja yleistynyt turvotus. 5 Sisältää kaikki murtumat lukuun ottamatta patologista murtumaa. 6 Sisältää termit rytmihäiriö, takykardia, eteisvärinä, supraventrikulaarinen takykardia, eteiskammiotakykardia, kammiotakykardia, eteislepatus, bradykardia, täydellinen eteis-kammiokatkos, johtumishäiriö ja bradyarytmia. 7 Sisältää termit angina pectoris, rintakipu ja angina pectoris epästabiili. Sydäninfarktia tai iskemiaa esiintyi useammin lumelääkehaarassa kuin ZYTIGA-haarassa (1,3 % vs. 1,1 %). 8 Sisältää termit Sydämen vajaatoiminta, Sydämen vajaatoiminta kongestiivinen, Vasemman kammion toimintahäiriö, Kardiogeeninen sokki, Kardiomegalia, Kardiomyopatia ja Ejektiofraktio pienentynyt. |
||||
Taulukkoon 2 on koottu kiinnostavat laboratoriohäiriöt COU-AA-301:stä
Taulukkoon 2: COU-AA–301:n kiinnostavat laboratoriopoikkeavuudet.301
| Laboratoriopoikkeavuudet | ZYTIGA ja prednisoni (N=791) |
Placebo ja prednisoni (N=394) |
||
| Kaikki asteet (%) | Luokka 3-…4 (%) | Kaikki asteet (%) | Aste 3-4 (%) | |
| Hypertriglyseridemia | 63 | 0.4 | 53 | 0 |
| Korkea AST | 31 | 2.1 | 36 | 1.5 |
| Hypokalemia | 28 | 5.3 | 20 | 1.0 |
| Hypofosfatemia | 24 | 7.2 | 16 | 5.8 |
| korkea ALT | 11 | 1.4 | 10 | 0.8 |
| High Total Bilirubin | 6.6 | 0.1 | 4.6 | 0 |
COU-AA-302: Metastaattinen CRPC ennen kemoterapiaa
COU-AA-302:een osallistui 1088 potilasta, joilla oli metastaattinen CRPC ja jotka eivät olleet saaneet aiemmin sytotoksista kemoterapiaa. Potilaat eivät päässeet mukaan, jos AST- ja/tai ALT-arvo oli ≥2,5X ULN, ja potilaat suljettiin pois, jos heillä oli maksametastaaseja.
Taulukossa 3 esitetään COU-AA-302:n ZYTIGA-haarassa esiintyneet haittavaikutukset, joita esiintyi ≥5 %:lla potilaista ja joiden absoluuttinen esiintymistiheys lisääntyi ≥2 % lumelääkkeeseen verrattuna. ZYTIGA-hoidon mediaanikesto prednisonin kanssa oli 13,8 kuukautta.
Taulukko 3: Haittavaikutukset ≥5 %:lla ZYTIGA-hoitohaaran potilaista COU-AA-ohjelmassa.302
| Systeemi/elinluokka Haittavaikutus | ZYTIGA ja prednisoni (N=542) |
Placebo ja prednisoni (N=540) |
|||
| Kaikki asteet1 % | Aluokka 3-4 % | Kaikki asteet % | Aste 3-4 % | ||
| Yleishäiriöt | |||||
| Väsymys | 39 | 2.2 | 34 | 1.7 | |
| Ödeema2 | 25 | 0.4 | 21 | 1.1 | |
| Pyreksia | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 | |
| Hermo- ja tuki- ja liikuntaelimistön sekä sidekudoksen sairaudet | |||||
| Nivelten turvotus/vaivat3 | 30 | 2.0 | 25 | 2.0 | |
| Nivelsärky | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 | |
| Ruuansulatuskanavan häiriöt | |||||
| Suolikanavan ummetus | 23 | 0.4 | 19 | 0.6 | |
| Ripuli | 22 | 0.9 | 18 | 0.9 | |
| Ripuli | 11 | 0.0 | 5.0 | 0.2 | |
| Vaskulaariset häiriöt | |||||
| Kuumehuuhtelu | 22 | 0.2 | 18 | 0.0 | |
| Hypertensio | 22 | 3.9 | 13 | 3.0 | |
| Hengityselinten, rintakehän ja välikarsinan sairaudet | |||||
| Yskä | 17 | 0.0 | 14 | 0.2 | |
| Dyspnea | 12 | 2.4 | 9.6 | 0.9 | |
| Psykiatriset häiriöt | |||||
| Unettomuus | 14 | 0.2 | 11 | 0.0 | |
| Vammat, myrkytykset ja toimenpidekomplikaatiot | |||||
| Kontuusio | 13 | 0.0 | 9.1 | 0.0 | |
| Putoukset | 5.9 | 0.0 | 3.3 | 0.0 | |
| Infektiot ja tartunnat | |||||
| Ylempien hengitysteiden infektio | 13 | 0.0 | 8.0 | 0.0 | |
| Nasofaryngiitti | 11 | 0.0 | 8.1 | 0.0 | |
| Munuaisten ja virtsateiden sairaudet | |||||
| Hematuria | 10 | 1.3 | 5.6 | 0.6 | |
| Ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriöt | |||||
| ihottuma | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 | |
| 1 Haittavaikutukset luokiteltu CTCAE-version 3.0 mukaisesti. 2 Sisältää termit perifeerinen turvotus, pistemäinen turvotus ja yleistynyt turvotus. 3 Sisältää termit niveltulehdus, niveltulehdus, nivelturvotus ja nivelten jäykkyys. |
|||||
Taulukossa 4 on esitetty laboratoriohäiriöt, joita esiintyi yli 15 %:lla potilaista ja useammin (>5 %) ZYTIGA-haarassa kuin lumelääkkeessä COU-AA-AA-302:ssa.
Taulukko 4: Laboratoriopoikkeavuudet >15 %:lla potilaista COU-AA–3030:n ZYTIGA-haarassa.302
| Laboratoriopoikkeavuudet | ZYTIGA ja prednisoni (N=542) |
Placebo ja prednisoni (N=540) |
||
| Aluokka 1.4 % | Aluokka 3-4 % | Aluokka 1-4 % | Aluokka 3-4 % | |
| Hematologia | ||||
| Lymphopenia | 38 | 8.7 | 32 | 7.4 |
| Kemia | ||||
| Hyperglykemia1 | 57 | 6.5 | 51 | 5.2 |
| Korkea ALT | 42 | 6.1 | 29 | 0.7 |
| korkea AST | 37 | 3.1 | 29 | 1.1 |
| Hypernatremia | 33 | 0.4 | 25 | 0.2 |
| Hypokalemia | 17 | 2.8 | 10 | 1.7 |
| 1 Perustuu ei-paastoavaan verinäytteenottoon | ||||
LATITUUS: Patients With Metastatic High-risk CSPC
LATITUDE-ohjelmaan osallistui 1199 potilasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu metastaattinen korkean riskin CSPC, joka ei ollut saanut aiempaa sytotoksista kemoterapiaa. Potilaat eivät olleet kelvollisia, jos AST ja/tai ALT ≥2,5X ULN tai jos heillä oli maksametastaaseja. Kaikki potilaat saivat GnRH-analogeja tai heille oli aiemmin tehty kahdenvälinen orkiektomia tutkimuksen aikana. ZYTIGA- ja prednisonihoidon mediaanikesto oli 24 kuukautta.
Taulukossa 5 esitetään ZYTIGA-haarassa esiintyneet haittavaikutukset, joita esiintyi ≥5 %:lla potilaista ja joiden absoluuttinen esiintymistiheys oli ≥2 % suurempi kuin lumelääkehaarassa.
Taulukko 5: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥5 %:lla ZYTIGA-haaran potilaista LATITUDE1:ssä
| Systeemi/elinluokka Haittavaikutus | ZYTIGA with Prednisone (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Kaikki asteet 2 % | Luokka 3-4 % | Kaikki luokka-asteet % | Luokka-aste 3-4 % | |
| Vaskulaariset häiriöt | ||||
| Hypertensio | 37 | 20 | 13 | 10 |
| Kuumahuuhtelu | 15 | 0.0 | 13 | 0.2 |
| Aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt | ||||
| Hypokalemia | 20 | 10 | 3.7 | 1.3 |
| Tutkimukset Alaniiniaminotransferaasi suurentunut3 | 16 | 5.5 | 13 | 1.3 |
| Asparaattiaminotransferaasi suurentunut3 | 15 | 4.4 | 11 | 1.5 |
| Infektiot ja tartunnat | ||||
| Virtsatieinfektio | 7.0 | 1.0 | 3.7 | 0.8 |
| Ylempien hengitysteiden infektio | 6.7 | 0.2 | 4.7 | 0.2 |
| Hermoston toimintahäiriöt | ||||
| Päänsärky | 7.5 | 0.3 | 5.0 | 0.2 |
| Hengityselinten, rintakehän ja rintakehän alueen häiriöt | ||||
| Yskä4 | 6.5 | 0.0 | 3.2 | 0 |
| 1 Kaikki potilaat saivat GnRH-agonistia tai heille oli tehty orkiektomia. 2 Haittavaikutukset luokiteltu CTCAE-version 4 mukaisesti.0 3 Ilmoitettu haittatapahtumana tai haittavaikutuksena 4 Mukaan lukien yskä, tuottava yskä, ylempien hengitysteiden yskäoireyhtymä |
||||
Taulukossa 6 on esitetty laboratoriohäiriöt, joita esiintyi >15 %:lla potilaista ja useammin (>5 %) ZYTIGA-haarassa lumelääkkeeseen verrattuna.
Taulukko 6. ZYTIGA-haara: Laboratoriopoikkeavuudet >15 %:lla potilaista LATITUDE-ohjelman ZYTIGA-haarassa
| Laboratoriopoikkeavuudet | ZYTIGA with Prednisone (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Aluokka 1.4 % | Luokka 3-4 % | Luokka 1-4 % | Luokka 3-4 % | |
| Hematologia | ||||
| Lymphopenia | 20 | 4.1 | 14 | 1.8 |
| Kemia | ||||
| Hypokalemia | 30 | 9.6 | 6.7 | 1.3 |
| Suurentunut ALT | 46 | 6.4 | 45 | 1.3 |
| Elevated total bilirubin | 16 | 0.2 | 6.2 | 0.2 |
Kardiovaskulaariset haittavaikutukset
Viiden satunnaistetun, lumelääkekontrolloidun kliinisen tutkimuksen yhteenlasketuissa tiedoissa sydämen vajaatoimintaa esiintyi yleisemmin potilailla, jotka saivat ZYTIGA-haaraa, verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä (2,6 % vs. 0,9 %). Asteen 3-4 sydämen vajaatoimintaa esiintyi 1,3 %:lla ZYTIGAa saaneista potilaista, ja se johti 5 hoidon keskeyttämiseen ja 4 kuolemaan. Asteen 3-4 sydämen vajaatoimintaa esiintyi 0,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Plaseboryhmässä ei ollut yhtään hoidon keskeytystä eikä kahta kuolemantapausta sydämen vajaatoiminnan vuoksi.
Samoissa yhdistetyissä tiedoissa suurin osa rytmihäiriöistä oli asteen 1 tai 2. Rytmihäiriöihin liittyi yksi kuolema ja kolme potilasta sai äkkikuoleman ZYTIGA-haarassa ja viisi kuolemantapausta lumelääkeryhmässä. Sydän- ja hengityspysähdyksestä johtuvia kuolemantapauksia oli 7 (0,3 %) ZYTIGA-haaroissa ja 2 (0,1 %) kuolemantapausta lumelääkehaaroissa. Sydänlihasiskemia tai sydäninfarkti johti kuolemaan 3 potilaalla plasebo-haaroissa ja 3 potilaalla ZYTIGA-haaroissa.
Kokemukset markkinoille tulon jälkeen
Hyväksynnän myöntämisen jälkeisessä ZYTIGA:n ja prednisonin yhteiskäytössä on todettu seuraavia lisähaittavaikutuksia. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarmasti kokoisesta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei ole aina mahdollista luotettavasti arvioida tai todeta syy-yhteyttä lääkealtistukseen.
Hengityselinten, rintakehän ja rintakehän alueen häiriöt: ei-infektioperäinen pneumoniitti.
Hermo- ja tuki- ja liikuntaelimistön sekä sidekudoksen häiriöt: Myopatia, mukaan lukien rabdomyolyysi.
Hepatobiliaariset häiriöt: Fulminantti hepatiitti, mukaan lukien akuutti maksan vajaatoiminta ja kuolema.
Kardiologiset häiriöt: QT-ajan pidentyminen ja Torsades de Pointes (havaittu potilailla, joille kehittyi hypokalemia tai joilla oli kardiovaskulaarisia perussairauksia).
Lue koko FDA:n Zytiga-valmisteen (abirateroniasetaattitabletit)
lääkemääräystiedot.