Abstract

Kahdesta masennuslääkkeestä koostuva masennuslääkkeiden yhdistelmä hoitoresistentin masennuksen hoidossa on kirjallisuudessa hyvin tuettu ja kliinisessä käytännössä hyväksytty strategia. Pikemminkin useamman kuin kahden masennuslääkkeen yhdistelmän hyödyllisyys on kiistanalainen. Tämä saattaa liittyä mahdolliseen suurempaan sivuvaikutustaakkaan ja epäilyihin sen farmakologisesta tehokkuudesta ja terapeuttisesta edusta verrattuna muihin tavanomaisiin hoitovaihtoehtoihin. Raportoimme keskivaikeiden tai vaikeiden masennusoireiden uusiutumisesta unettomuuteen liittyen, joka korjaantui onnistuneesti sen jälkeen, kun paroksetiinin ja mirtatsapiinin kaksoiskombinaatioon (tavanomaisina tehokkaina annoksina) lisättiin trazodonia potilaalla, jolla oli hoitoresistentti masennus. Tarkastelemme myös kirjallisuutta ja keskustelemme kolminkertaisen masennuslääkeyhdistelmän hyödyllisyydestä hoitoresistentissä masennuksessa. Tämä kliininen tapaus korostaa trazodonin yhdistämisen hyödyllisyyttä kolmantena masennuslääkkeenä masennusoireiden uusiutumisessa sen jälkeen, kun kahden masennuslääkkeen yhdistelmä on epäonnistunut. Tratsodonista voi olla hyötyä potilaille, joilla esiintyy keskivaikeiden tai vaikeiden masennusoireiden uusiutumista, johon liittyy uniongelmia ja/tai unettomuutta, ja se voi olla erityisen hyödyllistä silloin, kun bentsodiatsepiineja ei suositella. Vaikka sen käyttö voi olla kiistanalaista ja siihen voi liittyä suurempi haittavaikutusriski, tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan määrittää kolmoismasennuslääkeyhdistelmien teho ja turvallisuus luotettavina strategioina hoitoresistentissä masennuksessa kliinisessä käytännössä.

1. Johdanto

Majoriseen masennushäiriöön liittyy suuri kliininen taakka, sairastuvuus ja työkyvyttömyys . Aiempien jaksojen määrä ja subkliiniset jäännösoireet on tunnistettu tärkeimmiksi uusiutumista ennustaviksi tekijöiksi . Toistuvat jaksot puolestaan on hypoteettisesti yhdistetty neurodegeneraatioon ja myös kognitiivisiin toimintahäiriöihin . Masennushäiriön asianmukainen hoito ja sen aiheuttaman taakan vähentäminen ovat näin ollen tärkeitä ja keskeisiä terapeuttisia kysymyksiä. Hoitoresistentti masennus tai hoitoresistentti masennus voi kuitenkin olla kliinisessä käytännössä todellinen haaste, ja sillä voi olla myös laaja määritelmä: se voi yleensä ilmetä siten, että se ei reagoi yhteen masennuslääkkeeseen tai kahteen eri farmakologisiin luokkiin kuuluvilla masennuslääkkeillä tehtyyn kokeiluun riittävillä hoitojaksoilla (maksimiannoksella vähintään kuuden viikon ajan), kahteen masennuslääkkeeseen yhdistelmähoitona tai sähköshokkihoitoon, tai se voi ilmetä myös siten, että hoitoa ei voida sietää tai että se uusiutuu hoidon alkuperäisen vasteen jälkeen .

Nykyaikaiset kliiniset ja konsensusohjeet suosittelevat vaiheittain alkuperäisen masennuslääkkeen vaihtamista sen jälkeen, kun enimmäisannos ei ole tehonnut, augmentaatiota (kilpirauhashormonin, epätyypillisten antipsykoottien tai mielialaa stabiloivien lääkkeiden pienten annosten lisääminen) ja masennuslääkkeiden yhdistämistä (masennuslääkkeiden polyfarmasia) . Jälkimmäisen strategian osalta voidaan todeta, että vaikka kahden farmakologisesti toisiaan täydentävän masennuslääkkeen yhdistäminen on hyvin hyväksyttyä, kolmen masennuslääkkeen yhdistelmää on päinvastoin kuvattu vähemmän ja se on kiistanalaisempi . Tässä esitellään keskivaikean tai vaikean masennusoireiden uusiutuminen potilaalla, jolla oli hoitoresistentti masennus, jota hoidettiin tehokkaasti sen jälkeen, kun paroksetiinista ja mirtatsapiinista koostuvaan kaksoismaksalääkeyhdistelmään (vakioannoksina) lisättiin trazodonia; keskustelemme myös kolmen masennuslääkkeen yhdistämisen hyvistä ja huonoista puolista strategiassa hoitoresistentin masennuksen hoidossa.

2. Tapauksen kuvaus

Perhelääkärinsä lähetti 42-vuotiaan naispotilaan poliklinikallemme toistuvien suuren masennushäiriön oireiden vuoksi, jotka eivät vastanneet paroksetiinihoitoon 20 mg/vrk kahden kuukauden ajan. Kaksi vuotta aiemmin hän oli kärsinyt keskivaikeasta tai vaikeasta masennushäiriöjaksosta, johon liittyi paniikkihäiriö ja jota hoidettiin onnistuneesti paroksetiinilla 20 mg/vrk 9 kuukauden ajan. Potilas saavutti täydellisen remissiotilan 2 kuukauden kuluttua, ja hänen hoitonsa jatkui vielä 6 kuukautta. Kun paroksetiinia oli vähitellen vähennetty yhden kuukauden aikana, potilas pysyi euthymisena seuraavien 12 kuukauden ajan. Hiljattain potilaalla ilmeni uudelleen masennusoireita, jotka kehittyivät kolmen kuukauden ajan ja joille oli ominaista surullisuus, ahdistuneisuus, anhedonia, apatia, unettomuus, vaikeudet työtehtävien suorittamisessa tarkkaavaisuuden ja keskittymiskyvyn heikkenemisen vuoksi, seksuaalisen libidon ja ruokahalun väheneminen, väsymys ja astenia sekä toivottomuuden ja avuttomuuden tunne. Potilas on aloittanut uudelleen paroksetiinihoidon 20 mg/vrk edellisen 8 viikon aikana kotilääkärin toimesta. Koska hoitovastetta ei saatu, potilas ohjattiin poliklinikallemme.

Ensimmäisellä vastaanottokäynnillä hän tuli miehensä kanssa ja kertoi olleensa naimisissa 20 vuotta ja hänellä on kaksi 17- ja 11-vuotiasta lasta. Hän on työskennellyt vaatetehtaan työntekijänä viimeiset 10 vuotta. Hänen miehensä ilmaisi huolensa ja huolensa hänen masennustilastaan ja sanoi, että kotona hän ”valittaa aina kaikesta”. He eivät liittäneet hänen kliinistä tilaansa viimeaikaisiin huomattaviin elämäntapahtumiin, kuten henkilökohtaisiin, perhe- tai työongelmiin. Siitä huolimatta potilas oli poissa työpäiviä työpaikaltaan.

Olemme suorittaneet perusteellisen kliinisen arvioinnin. Mielentilatutkimuksessa potilas oli orientoitunut aikaan, paikkaan ja henkilöön. Hänellä oli masentunut mieliala ilman itsemurha-ajatuksia. Psykomotorista hidastuneisuutta esiintyi. Hallusinaatioita ja muodollista tai sisällöllistä ajatushäiriötä ei havaittu. Oivallus hänen sairaalloisesta tilastaan säilyi. Fyysiset ja neurologiset tutkimukset olivat merkitsemättömiä. Rutiininomaiset veriarvot, mukaan lukien täydellinen verenkuva, plasman glukoosi, urea ja elektrolyytit (U&E), maksan toimintakokeet (LFT), kilpirauhasen toimintakokeet (TFT), virtsan perustutkimus, laittomien huumausaineiden seulonta, sähköenkefalogrammi ja aivojen tietokonetomografia, suoritettiin myös, ja tulokset olivat normaaleissa rajoissa. Potilaalla ei ollut merkittäviä lääketieteellisiä tai perhesyitä eikä henkilökohtaista historiaa päihteiden väärinkäytöstä. Myöskään aiempaa tai nykyistä henkilökohtaista historiaa maanisista tai hypomaanisista oireista tai psykiatrisista sairauksista ei ollut sukuhistoriassa.

Majorinen masennushäiriö, toistuva episodi, keskivaikea tai vakava, diagnosoitiin . Potilasta ohjeistettiin nostamaan paroksetiinia 40 mg:aan vuorokaudessa (20 mg vuorokaudessa) ja yhdistämään siihen mirtatsapiinia 15 mg nukkumaanmenoaikaan. Hän osallistui säännöllisiin kuukausittain tai puolivuosittain järjestettäviin tapaamisiin seurantaa varten ja myös lyhyeen kognitiivis-käyttäytymispsykoterapiaan. Kuukauden kuluttua, vaikka hänen kliininen tilansa oli hieman parantunut, potilaalla oli edelleen keskivaikea masennustila, johon liittyi keskivaikeaa ja lopullista unettomuutta. Tämän seurauksena mirtatsapiinia nostettiin 30 mg:aan, ja 4-6 viikon tämän hoito-optimoinnin jälkeen hänen kliininen remissionsa varmistui ja potilas palasi töihin.

Kolmen kuukauden paroksetiinin 40 mg/vrk ja mirtatsapiinin 30 mg/vrk kaksoiskombinaation jälkeen (kuuden viikon masennusoireiden remissiota seuranneen kuuden viikon jälkeen) varmistui kuitenkin jälleen masennusoireiden keskivaikea tai vakava uusiutuminen, johon liittyi unettomuutta. Relapsi on yleensä määritelmän mukaan masennusoireiden paluuta ennen täydellistä remissiota tai ensimmäisten kuukausien kuluessa remissiosta. DSM-5:n mukaan edellisen ja uuden jakson välillä on oltava vähintään kaksi peräkkäistä kuukautta täydellistä remissiota, jotta sitä voidaan pitää uusiutumisena . Tässä nimenomaisessa tapauksessa masennusoireet palasivat ennen kuin täysi remissio saavutti kahden kuukauden pituisen jakson, ja sen vuoksi on katsottava, että kyseessä on edellisen masennusjakson uusiutuminen.

Potilaalle ja hänen perheelleen kerrottiin mahdollisista vaihtoehdoista oireiden uusiutumisen hallitsemiseksi, mukaan lukien paroksetiinin tai mirtatsapiinin annoksen edelleen nostaminen; augmentaatiostrategiat (mukaan lukien kilpirauhashormonit ja mielialaa stabiloivat lääkkeet tai antipsykootit pienemmillä annoksilla); kolmannen masennuslääkkeen lisääminen, jolla on rauhoittavia ominaisuuksia ja suhteellisen hyvin siedettävä sivuvaikutusprofiili, kuten tratsodoni; tai vaihtoehtoisesti sähköinen terapia. Koska ensimmäisiin vaihtoehtoihin vaadittiin mahdollisesti samanaikaisesti hypnoottista bentsodiatsepiinia tai unilääkettä, potilas valitsi miehensä kanssa trazodonin lisäämisen masennusoireiden keskivaikean tai vaikean uusiutumisen ja siihen liittyvän unettomuuden hoitoon. Tätä vaihtoehtoa pidettiin myös parempana kuin ECT:tä. Potilasta ohjeistettiinkin lisäämään trazodoniannosta hitaasti (50 mg kolmen päivän välein nukkumaanmenoaikana), kunnes se oli 150 mg/vrk. Häntä kehotettiin myös olemaan tietoinen mahdollisista varoittavista sivuvaikutuksista ja lopettamaan trazodonin käyttö, jos vakavia liitännäisoireita havaitaan. Sen sijaan trazodonin lisäys oli hyvin siedetty, ja unioireiden huomattava paraneminen varmistui 150 mg/vrk:n annoksen saavuttamisen jälkeen. Myös loput masennusoireet saatiin poistumaan kuuden viikon kuluttua, ja potilaan itsetunto palautui. Säännöllinen seuranta, johon sisältyi painon, verenpaineen ja EKG:n arviointi sekä toistuvat veren (plasman glukoosin, FBC:n, U&E:n ja LFT:n) ja virtsan perusarviot, suoritettiin ennen tratsodonin aloitusta ja sen jälkeen, kun tratsodonia oli lisätty. Arvot olivat normaaleissa rajoissa, eikä haittavaikutuksia ollut havaittavissa tai raportoitavissa. Kuuden kuukauden kuluttua tratsodonia vähitellen vähennettiin (50 mg kuukaudessa) ja se keskeytettiin. Potilas pysyi oireettomana ja euthymisena paroksetiinia ja mirtatsapiinia ylläpitoannoksina suorittaen vielä 12 kuukautta eikä tarvinnut muita lääkitysmuutoksia.

3. Keskustelu

Tämä tapaus kuvaa masennusoireiden uusiutumista, johon liittyi unettomuutta potilaalla, jolla oli hoidolle vastustuskykyinen masennus ja joka oli jo suorittanut kaksoiskombinaatiota, joka koostui paroksetiinista ja mirtatsapiinista (tavanomaisina annoksina), ja jota hoidettiin menestyksekkäästi lisäämällä siihen vielä myös kohtuuannokseksi trazodonia (kolmantena masennuslääkkeenä). Samanaikaisesti optimoinnin tai lisäämisen kanssa masennuslääkkeiden yhdistelmä on yksi hoitoresistentin masennuksen hoidossa suositelluista strategioista . Niiden kustannustehokkuudessa, pidemmän aikavälin hyödyissä ja myös kliinisissä strategioissa, joita käytetään, kun nämä vaihtoehdot epäonnistuvat, on kuitenkin edelleen merkittäviä puutteita. Joidenkin masennuslääkkeiden kaksoiskombinaatioilla on kirjallisuudessa laaja tuki: Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) tai venlafaksiini (serotoniinin/noradrenaliinin takaisinoton estäjä, SNRI) + mirtatsapiini (noradrenerginen ja spesifinen serotonerginen masennuslääke, NaSSA) tai mianseriini (tetrasyklinen masennuslääke, TeCA) ja SSRI-lääkkeet ja bupropioni (noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinoton estäjä, NDRI) . Muilla yhdistelmillä, kuten monoamiinioksidaasin estäjillä (MAOI) + trisyklisillä masennuslääkkeillä (TCA) tai SSRI-lääkkeillä + TCA-lääkkeillä, on vähemmän kannatusta, mutta niitä käytettiin aiemmin laajasti ja ne hyväksyttiin kliinisessä käytännössä . Useampien kuin kahden masennuslääkkeen yhdistelmää on tutkittu ja raportoitu vähemmän. Tähän saattaa liittyä suurempi haittavaikutustaakka (mukaan lukien serotoniinienerginen oireyhtymä ja epätarkoituksenmukaisen antidiureettisen hormonin erityksen oireyhtymä, SIADH) ja kliinisesti merkittävämpiä lääkkeiden yhteisvaikutuksia, jotka ovat seurausta monilääkityksestä . Lisäksi on epäilyjä sen farmakologisesta edusta muihin vakiostrategioihin verrattuna. Viime aikoina on kuitenkin raportoitu joistakin hoitoresistentistä tai toistuvasta masennuksesta, jota on onnistuttu hoitamaan kolminkertaisella masennuslääkeyhdistelmällä, mikä saattaa kiinnittää huomiota siihen, että se voi olla käytettävissä oleva ja toteuttamiskelpoinen hoitovaihtoehto (taulukko 1) .

Interressiivistä on se, että masennuslääkeyhdistelmät voivat parantaa kokonaisvaltaista masennuslääkkeen tehoa toisiaan täydentävillä ja täydentävillä lääkemekanismeilla. Tämä voi muodostaa pätevän teoreettisen argumentin, joka antaa myös tukea tämän strategian hyödyllisyydelle kliinisessä käytännössä . Yksittäin paroksetiinin masennuslääkkeen ominaisuudet riippuvat pääasiassa serotoniinikuljettajan (SERT) estosta, mutta myös vähäisestä noradrenaliinikuljettajan (NET) estosta; sillä on myös vähäisiä antikolinergisiä vaikutuksia, jotka johtuvat muskariinisten tyypin 1 reseptorien (M1) antagonismista . Mirtatsapiinin masennuslääkkeen vaikutus riippuu serotoniinityyppisten 2A-, 2C- ja 3-reseptorien (5-HT2A/2C/3) antagonismista ja alfa2-adrenergisten reseptorien antagonismista; sillä on myös histaminergisten tyypin 1 reseptorien (H1) antagonismia (sedaatio ja painonnousu), alfa1-adrenergisten reseptorien antagonismia (ortostaattinen hypotensio) ja M1-antagonismia (antikolinergiset vaikutukset) . Trazodoni (serotoniiniantagonisti/uudelleenoton estäjä, SARI) vaikuttaa masennuslääkkeisiin SERT:n eston, 5-HT2A/2C-antagonismin ja alfa2-adrenergisten reseptorien antagonismin kautta; sillä on myös alfa1-adrenergisten reseptorien antagonismi (ortostaattinen hypotensio), H1-antagonismi (sedaatio ja painonnousu) ja minimaaliset antikolinergiset vaikutukset . Lisäksi tratsodonin farmakologiset vaikutukset voivat riippua myös sen aktiivisesta metaboliitista, metakloorifenyylipiperatsiinista (mCPP), jolla on affiniteetti (pääasiassa agonistina) useisiin 5-HT-reseptorin alatyyppeihin (mukaan lukien 5HT2C, 5HT3, 5HT2A, 5HT1B, 5HT1A ja 5HT1D). Mielenkiintoista on, että mCCP:n agonistiset vaikutukset 5-HT2A- ja 5-HT2C-reseptoreihin saattavat vastustaa tratsodonin antagonistisia vaikutuksia samoissa reseptoreissa ja hypoteettisesti vaarantaa sen masennuslääkkeen vaikutuksen. Näyttää kuitenkin siltä, että in vivo mCCP:n pitoisuudet plasmassa ja aivoissa ovat alle 10 % trazodonin pitoisuuksista, joten kantayhdiste todennäköisesti estää ne .

Mirtatsapiinin lisääminen paroksetiiniin lisää paroksetiinin SERT-estoa (ja minimaalista NET:n estoa) mirtatsapiinin 5HT2A/5HT2C/5HT3/alfa2-antagonismin kautta. Trazodonin kolmas lisäys voi tehostaa SERT:n estoa ja 5HT2A/5HT2C- ja alfa2-antagonismia, mikä osaltaan maksimoi tätä kaksoisyhdistelmää entisestään. Se voi myös olla edullinen strategia ensimmäisen tai toisen masennuslääkkeen annoksen nostamisen kustannuksella maksimi- tai supramaximaalisina annoksina. Näin ollen kolmoisyhdistelmällä paroksetiini + mirtatsapiini + tratsodoni voi olla globaalisti seuraavat yksittäiset täydentävät masennuslääkkeen vaikutukset: SERT:n esto (sekä paroksetiini että tratsodoni); NET:n esto (paroksetiini); 5HT3-antagonismi (mirtatsapiini); ja 5HT2A/5HT2C- ja alfa2-antagonismi (sekä mirtatsapiini että tratsodoni). Vaikka tratsodoniin voi liittyä tiettyjä harvinaisia sivuvaikutuksia, kuten priapismia tai yöllistä enureesia , se on yleisesti ottaen hyvin siedetty, vähentää masennusoireita eikä siihen liity painonnousua tai seksuaalisia toimintahäiriöitä . Tärkeää on, että sen yhdistelmää muiden masennuslääkkeiden, erityisesti SSRI- ja SNRI-lääkkeiden, kanssa on käytetty haittavaikutusten minimoimiseksi ja joidenkin siedettävyysongelmien, kuten ahdistuneisuuden tai seksuaalisten toimintahäiriöiden, ratkaisemiseksi sekä sellaisten jäännösoireiden kohdentamiseksi, joita ei voida hyvin hoitaa pelkällä SERT:n estolla . Trazodonin täydentäviä rauhoittavia vaikutuksia H1-antagonismin kautta käytetään myös unen laadun ja unettomuuden parantamiseen, mikä edistää bentsodiatsepiinien vähäistä käyttöä . Tämä ominaisuus on hyödyllinen tietyissä kliinisissä tilanteissa, joissa bentsodiatsepiinien ja unilääkkeiden käytöstä voidaan luopua (kuten astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus ja obstruktiivinen uniapnea) .

Tässä erityisessä kliinisessä tapauksessa trazodonin valintaan vaikutti sen välitön vaikutus uneen ja siten potilaan unettomuusoireiden hoitamiseen sekä myös muiden masennusoireiden hoitoon. Itse asiassa tratsodonin kykyä parantaa unta on pidetty yhtenä tärkeänä lisämekanismina muiden masennuslääkkeiden tehon parantamiseksi. Vaihtoehtoisesti paroksetiinin tai mirtatsapiinin annoksen lisääminen voisi myös ratkaista masennusoireet, mutta se edellyttää ylimääräisen hypnoottisen bentsodiatsepiinin tai unilääkkeen määräämistä (ainakin alkuvaiheessa). Lisäksi on näyttöä siitä, että mirtatsapiinin tai tratsodonin rauhoittava vaikutus ei välttämättä lisäänny suuremmilla annoksilla , mutta mahdollisesti yksi tapa tehostaa niiden rauhoittavaa vaikutusta voi olla niiden yhdistäminen. Lisäksi mirtatsapiini voitaisiin myös lopettaa, kun tratsodoni aloitetaan, koska molemmilla voi olla samanlaiset masennuslääkkeiden vaikutukset (5HT2A/5HT2C/alfa2-antagonismi) . Tästä huolimatta mirtatsapiinilla voi olla myös ylimääräinen masennuslääkkeen vaikutus 5HT3-antagonismin kautta , joten se edistää tällä tavoin paroksetiinin, mirtatsapiinin ja tratsodonin muodostaman kolmoismasennuslääkeyhdistelmän maksimointia.

Tratsodonia lisättiin asteittain potilaan sietokyvyn mukaisesti ja siihen liittyi asianmukaista kliinistä seurantaa ja erityishuomiota haittavaikutusten aiheuttamaan taakkaan. Kuusi kuukautta kestäneen onnistuneen hoidon ja kliinisen remissiohoidon jälkeen tratsodonia vähennettiin ja se lopetettiin asteittain, kuten NICE:n ohjeissa suositellaan, joissa katsotaan, että tehostava aine olisi lopetettava ensi tilassa.

Huolimatta oletetusta teoreettisesta edusta, joka saavutetaan yhdistämällä kolme erilaista masennuslääkettä, joilla on toisiaan täydentävät farmakologiset profiilit, sen käyttämiseen kliinisessä käytännössä saattavat pikemminkin vaikuttaa useat tekijät, mukaan luettuina kliininen esitys itsessään, henkilökohtaiset lääkärin määräämiskäytännöt ja viimeisenä mutta ei vähäisimpänä selkeästi informoivan potilaan valinta mahdollisista saatavilla olevista hoitovaihtoehdoista. Mielenkiintoista on, että psykiatrien suhtautumista masennuslääkkeiden määräämiskäytäntöihin kliinisissä tilanteissa ei ole tutkittu täysin hyvin. Yleisen farmakologian tuntemuksen pitäisi kuitenkin olla hyvä olla läsnä, kun tehdään päätös monilääkityksestä. Näin ollen masennuslääkkeiden monilääkitykseen liittyvä kliinisesti merkittävien lääkkeiden yhteisvaikutusten suurempi riski voi johtua sytokromi P450 (CYP) -maksan entsyymien inhibitiosta ja induktiosta, mikä voi johtaa masennuslääkkeiden toksisuuteen tai vastaavasti subterapeuttiseen vaikutukseen. Erityisesti paroksetiinin CYP1A2- ja CYP3A-entsyymien esto voi johtaa mirtatsapiinin korkeampiin plasmapitoisuuksiin; lisäksi paroksetiini estää myös CYP2D6:ta, mikä voi johtaa korkeampiin tratsodonipitoisuuksiin plasmassa. Yhdessä nämä lisävaikutukset voivat aiheuttaa vastavuoroisesti lisääntyneitä masennuslääkkeiden pitoisuuksia ja siitä seuraavaa toksisuutta, kuten suuremman serotoniinioireyhtymän riskin, vaikkakin tämä voi olla harvinaista kliinisessä käytännössä . On kuitenkin myös dokumentoitu, että serotoniinioireyhtymän riski saattaa kasvaa lähes eksponentiaalisesti käytettäessä masennuslääkkeitä, jotka vaikuttavat eri mekanismeilla samaan reittiin, ja siksi tämän riskin ei pitäisi olla vähäpätöinen .

Potilaalla ei kuitenkaan esiintynyt serotoniinioireyhtymän merkkejä tai oireita, ja myös farmakologisia yhteisvaikutuksia ei oletettavasti todennettu tässä kliinisessä tapauksessa, koska haittavaikutuksia ja raportoitua toksisuutta ei ollut. Yleisesti ottaen, vaikka nämä yhteisvaikutukset voidaan farmakologisesti hyvin ennustaa kliinisessä käytännössä, on hiljattain dokumentoitu, että sytokromi-entsyymeihin liittyvät tärkeät geneettiset polymorfismit voivat johtaa vaihteleviin farmakokineettisiin profiileihin (ultrarapidit tai huonot metaboloijat) . Lisäksi masennuslääkkeiden hoitotulosten yksilönsisäinen vaihtelu voi riippua myös erilaisista farmakodynaamisista vasteista (kuten hyvin toimivien serotoniinikuljettajien genotyypeistä) . Äskettäinen meta-analyysi on osoittanut, että masennuslääkkeiden yhdistelmähoito oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin monoterapia . Haittatapahtumiin liittyvien keskeyttämisten prosenttiosuus oli kuitenkin suurempi masennuslääkkeiden yhdistelmähoidon yhteydessä, mikä voi siksi herättää huolta hoitomyöntyvyydestä. Koska farmakokineettisten ja farmakodynaamisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on suurempi, kun masennuslääkkeitä määrätään monilääkityksen yhteydessä, huolellisemman seurannan olisi oltava käytännön huolenaihe odottamattomien tai harvinaisten sivuvaikutusten ehkäisemiseksi. Tämä on erityisen tärkeää tietyissä potilasryhmissä, kuten munuaisten, maksan ja sydämen vajaatoimintaa sairastavilla, epilepsiaa sairastavilla, raskaana olevilla tai imettävillä naisilla, iäkkäillä ja lapsilla.

Lisäksi farmakokineettisten ja/tai farmakodynaamisten toleranssivaikutusten, jotka johtuvat kroonisesta altistumisesta masennuslääkkeille, on myös oletettu liittyvän masennuslääkkeiden takyfylaksian tai toleranssin kehittymiseen (masennuslääkkeen tehon heikkeneminen, kun jatkohoidossa käytetään samaa lääkettä samassa lääkkeessä samoilla lääkkeillä ja samassa annostuksessa) . Lääkehoidon noudattamatta jättäminen tai noudattamatta jättäminen on myös yhdistetty masennusoireiden uusiutumiseen, ja vaikka tätä ei arvioitu potilaan plasma-analyysillä, aviomies seurasi sitä tarkasti ja vahvisti sen jokaisella käynnillä. Vaikka nämä kaksi tekijää saattoivat mahdollisesti liittyä masennuksen alkuperäiseen uusiutumiseen, potilaallamme tämä liittyi todennäköisesti enemmän taustalla olleen masennusjakson pahenemiseen .

4. Johtopäätökset

Tämä tapauskuvaus havainnollistaa masennusoireiden uusiutumista, johon liittyi unettomuutta, joka korjaantui onnistuneesti trazodonin lisäämisen jälkeen potilaalla, jolla oli hoidolle vastustuskykyinen masennustila ja jolla oli ollut jo aiempi kaksoismaksalääkkeiden yhdistelmä, joka koostui mirtazapiinista ja paroksetiinista tavanomaisina masennuslääkeannoksina. Trazodonin yhdistelmä kolmantena masennuslääkkeenä tässä tapausselostuksessa ei ainoastaan mahdollistanut unettomuuden nopeaa hallintaa, vaan se oli tehokas myös muiden masennusoireiden hoidossa ja hyvin siedetty.

Tratsodonin lisäämistä kolmoismasennuslääkkeiden yhdistelmästrategiana voidaan käyttää hoitoresistenteillä tai toistuvasti masennusta sairastavilla potilailla, joilla tavanomaiset hoitovaihtoehdot, mukaan luettuna kaksoismaksalääkeyhdistelmä, eivät ole tuottaneet onnistunutta vastetta. Näin ollen trazodonin yhdistäminen muihin masennuslääkkeisiin, joilla on toisiaan täydentäviä farmakologisia vaikutuksia, voi kokonaisvaltaisesti tehostaa masennuslääkkeen vaikutusta. Tämä voidaan saavuttaa kohdentamalla jäännösoireita, joita ei voida hyvin hoitaa yksittäisellä masennuslääkkeellä, kuten SSRI-lääkkeiden suorittamalla SERT:n estolla, tai käyttämällä muita farmakologisia lisävaikutuksia. Mielenkiintoista on, että se voi myös ratkaista joitakin siedettävyysongelmia vähentämällä SSRI- tai SNRI-lääkkeisiin liittyviä sivuvaikutuksia, kuten seksuaalisia toimintahäiriöitä.

Tratsodonin yhdistäminen muihin masennuslääkkeisiin, joilla on toisiaan täydentäviä farmakologisia vaikutuksia, saattaa lisäksi olla kestävämpi ja siedettävämpi vaihtoehto kuin edellisen kaksoismaksalääkeyhdistelmän annoksen yksittäinen suurentaminen tai jopa muut strategiat, kuten masennuslääkkeiden lisääminen (kilpirauhashormonit, matalat mielialaa stabiloivien aineiden tai antipsykoottien käyttöannokset), tai sähköinen terapia. Lisäksi se voi olla erityisen hyödyllinen hoitovaihtoehto valikoiduissa hoitoresistenteissä masennustapauksissa, joissa esiintyy unettomuutta ja joissa bentsodiatsepiinien ja muiden unta aiheuttavien lääkkeiden määräämistä ei suositella.

Joitakin tärkeitä farmakologisia seikkoja on kuitenkin otettava huomioon, kun kolmoismasennuslääkeyhdistelmää määrätään. Näin ollen masennuslääkkeiden monilääkitys vaatii tarkkaa kliinistä valvontaa ja seurantaa, koska farmakokineettisten ja farmakodynaamisten lääkeaineinteraktioiden riski on suurempi ja niistä on oltava tietoinen. Näihin voi liittyä enemmän sekundaarisia sivuvaikutuksia ja toksisuutta, mukaan lukien serotoniinioireyhtymän riski. Ennen kolmannen masennuslääkkeen lisäämistä ja antamista on sen vuoksi välttämätöntä tehdä analyyttinen tarkastus (mukaan lukien plasman glukoosipitoisuus, FBC, U&E ja LFT-arvot); sen jälkeen olisi myös tehtävä tiivistä, säännöllistä ja huolellista kliinistä seurantaa, mukaan lukien veren ja biokemiallisten perusarvojen uudelleenarviointi kolmannen masennuslääkkeen titrauksen aikana sivuvaikutusten ehkäisemiseksi.

Tämän tapausraportin muut merkittävät rajoitukset liittyvät luontaisesti naturalistiseen perustuvaan havainnointitutkimukseen, joka ei mahdollista sellaisten mahdollisten muuttujien hallintaa ja määrittämistä, jotka voivat häiritä hoitotulosta. Lisäksi potilaiden hoitoon sitoutumista ei arvioitu plasma-analyysissä, eikä masennusoireiden vaikeusastetta eikä kliinistä hoitovastetta arvioitu minkään kliinisen asteikon avulla.

Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan selkeästi määritellä kolminkertaisen masennuslääkeyhdistelmän paikka hoitoresistentin masennuksen hoitostrategiana. Siksi tarvitaan laajoja, prospektiivisia ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia, jotta riski-hyötysuhde sekä tehokkuus-, siedettävyys- ja turvallisuuskysymykset voidaan määritellä tarkasti ja jotta niitä voidaan myös verrata suoraan muihin olemassa oleviin vaihtoehtoihin.

Kilpailevat intressit

Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja.

Kiitokset

Tekijät kiittävät Dulce Raposoa sairaalasta Hospital do Divino Espírito Santo -laitoksesta (Tilat ja laitteisto -palvelu) avusta, jota annettiin englanninkielisen tekstin tarkistuksessa.