4.4 Erityisvaroitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kuntotutkimus.

Hoitoa edeltävään kuntotutkimukseen tulisi sisältyä erityisesti rintojen ja lantion elinten tarkastelu sekä Papanicolaou-koepala.

Tromboemboliset häiriöt.

Lääkärin on oltava valppaana tromboottisten häiriöiden varhaisimpien ilmenemismuotojen suhteen (tromboflebiitti, aivoverenkiertohäiriöt, keuhkoembolia ja verkkokalvon tromboosi). Jos jokin näistä ilmenee tai sitä epäillään, lääke on lopetettava välittömästi.

Silmän toimintahäiriöt.

Lääkitys on lopetettava, kunnes tutkimus on tehty, jos näkökyky heikkenee äkillisesti osittain tai kokonaan tai jos ilmenee äkillinen proptoosin, diplopian tai migreenin ilmaantuminen. Jos tutkimuksessa havaitaan papilloedeema tai verkkokalvon verisuonivaurioita, lääkitys on lopetettava.

Verenvuodon epäsäännöllisyydet.

Useimmilla Depo-Proveraa ehkäisyyn saaneilla naisilla esiintyi kuukautisvuodon häiriöitä. Muuttuneet vuototavat, mukaan lukien epäsäännöllinen tai arvaamaton verenvuoto tai tiputtelu tai harvoin runsas tai jatkuva verenvuoto. Jos epänormaali verenvuoto jatkuu tai on voimakasta, on aloitettava asianmukaiset tutkimukset orgaanisen patologian mahdollisuuden poissulkemiseksi ja tarvittaessa aloitettava asianmukainen hoito.
Kun naiset jatkoivat Depo-Proveran käyttöä, harvemmilla esiintyi kuukautisten välistä verenvuotoa ja useammilla amenorrea. Kuukauteen 12 mennessä 57 % naisista raportoi kuukautisvuotoa, ja kuukauteen 24 mennessä 68 % Depo-Proveraa käyttäneistä naisista raportoi kuukautisvuotoa3.
Infertiliteetti ja anovulaatio, johon liittyy amenorrea ja/tai epäsäännölliset kuukautiskierrot, voivat jatkua jopa 18 kuukauden ajan ja joskus pidempäänkin joko yksittäisten tai useiden Depo-Provera-injektioiden jälkeen.

Luun mineraalitiheys muuttuu.

Kehonehkäisy ja endometrioosi.

Depo-Proveran käyttö alentaa seerumin estrogeenipitoisuutta, ja se liittyy tilastollisesti merkitsevään luun mineraalitiheyden heikkenemiseen luuaineksen aineenvaihdunnan tottuessa alhaisempaan estrogeenitasoon. Tämä BMD:n menetys on erityisen huolestuttavaa nuoruusiässä ja varhaisaikuisuudessa, joka on kriittinen ajanjakso luun kertymiselle. Luun menetys on suurempaa käytön keston kasvaessa, eikä se välttämättä ole täysin palautuvaa. Ei tiedetä, vähentääkö Depo-Proveran käyttö nuoremmilla naisilla luun huippumassaa ja lisääkö se osteoporoottisen murtuman riskiä myöhemmässä elämässä.
Aikuisilla naisilla BMD:tä seurattiin kahden vuoden ajan Depo-Provera-injektion lopettamisen jälkeen, ja keskimääräinen BMD kasvoi, mutta puutokset lonkan kokonaisluun, reisiluun kaulan ja lannerangan kohdalla ovat edelleen olemassa.

Nuorilla naisilla BMD:n lasku näyttää olevan täysin palautuvaa sen jälkeen, kun Depo-Provera on lopetettu ja munasarjojen estrogeenituotanto on lisääntynyt1. Täydellinen palautuminen kesti 1,2 vuotta lannerangassa, 4,6 vuotta lonkan kokonaislujuudessa ja 4,6 vuotta reisiluun kaulassa hoidon lopettamisen jälkeen. Pidempi hoidon kesto ja tupakointi liittyivät hitaampaan toipumiseen (ks. kohta 5.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet, Kliiniset tutkimukset, BMD-muutokset murrosikäisillä naisilla (12-18-vuotiaat)).
Depo-Proveraa saa käyttää pitkäaikaisena (esim. yli 2 vuotta kestävänä) ehkäisymenetelmänä tai endometrioosin hoitona vain, jos muut ehkäisymenetelmät tai endometrioosin hoidot eivät ole riittäviä. BMD on arvioitava, jos naisen on jatkettava Depo-Proveran pitkäaikaista käyttöä.1 Nuorilla naisilla BMD-tulosten tulkinnassa on otettava huomioon potilaan ikä ja luuston kypsyysaste.1 Koska Depo-Proveraa pitkäaikaisesti (yli 2 vuotta) käyttävillä premenopausaalisilla naisilla voi esiintyä BMD:n heikkenemistä, on harkittava hyöty-riski -arviointia, jossa otetaan huomioon myös BMD:n heikkeneminen raskauden ja/tai imetyksen aikana.1
Muut ehkäisymenetelmät tai endometrioosihoidot on otettava huomioon Depo-Proveran käytön riski-hyötyanalyysissä naisilla, joilla on osteoporoottisia riskitekijöitä, kuten:
krooninen alkoholin ja/tai tupakan käyttö;
krooninen sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka voivat vähentää luumassaa, esim.esim. kouristuslääkkeet tai kortikosteroidit;
matala painoindeksi tai syömishäiriö, esim. anoreksia nervosa tai bulimia;
metabolinen luusairaus;
vahva sukuhistoria osteoporoosista.
Katso kohta 5.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet, Kliiniset tutkimukset.

Onkologia.

Onkologiseen käyttöön tarkoitettujen suurten parenteraalisten Depo-Provera -annosten BMD-vaikutuksista ei ole tutkimuksia.
Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, jotka tehtiin hedelmällisessä iässä olevilla aikuisilla naisilla ja naispuolisilla murrosikäisillä nuorilla, joille annettiin Depo-Proveraa 150 mg:aa IM:nä joka 3. kuukausi raskaudenehkäisyä varten, osoitettiin kuitenkin BMD:n merkittävää vähenemistä (ks. kohta 5.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet, kliiniset tutkimukset). Depo-Proveran aiheuttama seerumin estrogeenin väheneminen voi johtaa BMD:n pienenemiseen premenopausaalisella naisella ja saattaa lisätä hänen riskiään sairastua osteoporoosiin myöhemmin elämässään.2
BMD:n arviointi voi olla aiheellista joillakin Depo-Proveraa pitkäaikaisesti käyttävillä potilailla.2
Suositellaan, että kaikilla potilailla on riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti.4

Syöpäriskit.

Depo-Proveran ehkäisyyn käytetyn Depo-Proveran pitkäaikaisessa tapauskohtaisessa kontrolloidussa seurannassa todettiin, että rintasyövän6 kokonaisriski oli lievästi suurentunut tai ei lainkaan suurentunut eikä munasarjasyövän6 , maksasyövän7 tai kohdunkaulan syövän8 kokonaisriski suurentunut.8 Käyttäjien populaatiokohtaisesti endometriumsyövän9 riskin pienenemisellä oli pitkäkestoinen vähennysvaikutus, suhteellinen riski (RR) oli 0,21 (95 %:n luotettavuusvyöhyke: 0,06-0,79). Tämä suojavaikutus kestää vähintään 8 vuotta Depo-Proveran käytön lopettamisen jälkeen.
Depo-Proveran käyttöön liittyvä rintasyövän yleinen RR näyttää olevan 1,2 (95 prosentin CI 0,96-1,52). Depo-Proveran käyttöön on kuitenkin liitetty lisääntynyt RR 2,19 (95 % CI 1,23-3,89)1 naisilla, joiden ensimmäinen altistus lääkkeelle tapahtui neljän edellisen vuoden aikana ja jotka olivat alle 35-vuotiaita. RR kasvaa 25-34-vuotiailla naisilla (RR 2 (95 % CI 1,0-3,8) ja nousee 4,6:een (95 % CI 1,4-15,1)) alle 25-vuotiailla naisilla, jotka olivat altistuneet Depo-Proveralle yli kaksi vuotta.11 Rintasyövän riski6 oli vertailukelpoinen samankaltaisissa naisryhmissä, jotka käyttivät joko Depo-Proveraa tai oraalista ehkäisyvälinettä.
Australian Institute of Health and Welfare11 raportoi vuosina 1983-1985 rintasyövän keskimääräiseksi ilmaantuvuudeksi 30-34-vuotiailla australialaisilla naisilla 20,97/100 000. RR 2,19 lisää siis mahdollista riskiä 20,97 tapauksesta 45,92 tapaukseen 100 000 naista kohti. Kohdistettava riski on siis 24,95/100 000 naista vuodessa.
Depo-Proveraa joskus käyttäneiden naisten kohdunkaulan invasiivisen levyepiteelisolusyövän yleiseksi, merkityksettömäksi suhteelliseksi luvuksi arvioitiin 1,11 (95 % CI 0,95-1,28). Depo-Proveran käyttöön liittyi tilastollisesti merkityksetön invasiivisen levyepiteelisolusyövän RR-arvioiden kasvu naisilla, jotka altistuivat Depo-Proveralle ensimmäisen kerran ennen 35 vuoden ikää (RR 1,22-1,28, 95 % CI 0,93-1,70). Riskissä ei havaittu trendejä käytön keston tai ensimmäisen tai viimeisimmän altistuksen jälkeisen ajan suhteen.

Tapaturmaiset raskaudet.

Tapaturmaisista raskauksista syntyneillä lapsilla, jotka ovat syntyneet 1-2 kuukautta Depo-Proveran injektion jälkeen, saattaa olla suurentunut pienen syntymäpainon riski, mikä puolestaan voi liittyä lisääntyneeseen vastasyntyneen kuoleman riskiin. Kohdistettava riski on pieni, koska tällaiset raskaudet ovat harvinaisia.12,13
Depo-Proveraa käyttäneiden lasten keskuudessa havaittiin polysyndaktylian ja kromosomipoikkeavuuksien merkittävää lisääntymistä, ja ensin mainittu esiintyi voimakkaimmin alle 30-vuotiailla naisilla. Koska nämä viat eivät liity toisiinsa, vahvistuksen puuttuminen muista tutkimuksista, Depo-Proveralle altistuminen kaukana ennen hedelmöityshoitoa ja useista tilastollisista vertailuista johtuvat satunnaisvaikutukset tekevät kausaalisen yhteyden epätodennäköiseksi14 .

Ektooppinen raskaus.

Kuten kaikkien hormonaalisten ehkäisymenetelmien kohdalla, terveydenhuollon tarjoajien on oltava varuillaan kohdunulkoisen raskauden mahdollisuudesta Depo-Proveraa käyttävillä naisilla, jotka tulevat raskaaksi tai valittavat voimakasta vatsakipua.

Sukupuoliteitse tarttuvat infektiot.

Depo-Provera 150 mg/ml:n on tarkoitus ehkäistä raskautta. Naisille on neuvottava, että DMPA-injektionesteen suspensio ei suojaa sukupuoliteitse tarttuvilta infektioilta, mukaan lukien HIV-infektio (AIDS), mutta yhtä lailla DMPA on steriili injektio eikä se ohjeiden mukaisesti käytettynä altista heitä sukupuoliteitse tarttuville infektioille. Turvallisemmat seksikäytännöt, mukaan lukien kondomien oikea ja johdonmukainen käyttö, vähentävät sukupuolitautien, myös HIV:n, tarttumista seksikontaktin kautta.
Kaikissa tilanteissa, joissa hoidon lopettaminen on perusteltua, lääkärin on oltava tietoinen depotvalmisteen hitaasta eliminaatiosta.
Kliinistä lisämunuaiskortikoiditoiminnan suppressiota ei ole havaittu matalilla annostasoilla, mutta syövän hoidossa käytetyillä suurilla annoksilla on kuitenkin raportoitu kortikoidin kaltaista toimintaa. MPA saattaa alentaa adrenokortikotrofisen hormonin ja hydrokortisonin veripitoisuuksia. Eläinkokeet osoittavat, että MPA:lla on adrenokortikoidiaktiivisuutta.

Anapylaktiset ja anafylaktoidiset reaktiot.

Anafylaktisia ja anafylaktoidisia reaktioita on satunnaisesti raportoitu potilailla, joita on hoidettu IM MPA:lla.

Nesteretentio.

Koska tämä lääke voi aiheuttaa jonkinasteista nesteen kertymistä, tilat, joihin tämä tekijä saattaa vaikuttaa, kuten epilepsia, migreeni, astma tai sydämen tai munuaisten toimintahäiriö, vaativat huolellista tarkkailua.

Murtovuotoa.

Murtovuotoa esiintyy todennäköisesti potilailla, joita hoidetaan endometrioosin vuoksi. Mitään muuta hormonaalista toimenpidettä ei suositella tämän verenvuodon hallintaan. Myös muut kuin toiminnalliset syyt on pidettävä mielessä, ja diagnosoimattomissa emätinverenvuodoissa on syytä ryhtyä riittäviin diagnostisiin toimenpiteisiin.

Hiilihydraattiaineenvaihdunta.

Joillakin progestogeenejä käyttävillä potilailla on havaittu glukoosinsietokyvyn heikkenemistä. Tämän vähenemisen mekanismi on epäselvä. Tästä syystä diabeetikkopotilaita on tarkkailtava huolellisesti progestrogeenihoidon aikana.

NS-häiriöt ja kouristukset.

Potilaita, joilla on aiemmin ollut psyykkistä masennusta, on tarkkailtava huolellisesti, ja lääkkeen käyttö on lopetettava, jos masennus uusiutuu vakavassa määrin.

Painomuutokset.

Naisilla on taipumus lihoa Depo-Provera-hoidon aikana. Alkuperäisestä 61,8 kg:n keskimääräisestä ruumiinpainosta naiset, jotka suorittivat 1 vuoden Depo-Provera-hoidon, lihoivat keskimäärin 2,45 kg. Naiset, jotka saivat kaksi vuotta hoitoa, lihoivat keskimäärin 3,68 kg. Naiset, jotka saivat hoitoa neljä vuotta, lihoivat keskimäärin 6,3 kg. Naiset, jotka kestivät 6 vuotta, lihoivat keskimäärin 7,5 kg. Kaksi prosenttia naisista vetäytyi laajamittaisesta kliinisestä tutkimuksesta liiallisen painonnousun vuoksi.

hedelmällisyyden palautuminen.

Depo-Proveralla on pitkittynyt ehkäisevä vaikutus. Suuressa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa, johon osallistui naisia, jotka lopettivat Depo-Proveran käytön tullakseen raskaaksi, tietoja on saatavilla 61 prosentista heistä. Näiden tietojen Life-Table-analyysin perusteella odotetaan, että 65 % naisista, jotka tulevat raskaaksi, voivat tulla raskaaksi 12 kuukauden kuluessa. 83 % voi tulla raskaaksi 15 kuukauden kuluessa ja 93 % voi tulla raskaaksi 18 kuukauden kuluessa viimeisestä injektiosta. Raskaaksi tulleiden mediaaniaika on 10 kuukautta viimeisen injektion jälkeen ja vaihteluväli on 4-31 kuukautta, eikä se ole riippuvainen käytön kestosta. Tietoja ei ole saatavilla 39 %:sta potilaista, jotka lopettivat Depo-Proveran käytön ja menettivät seurannan tai muuttivat mielensä.

Maksan toiminta.

Depo-Provera-hoito voi vaikuttaa tiettyihin hormonaalisiin ja mahdollisiin maksan toimintakokeisiin. Siksi jos tällaiset testit ovat poikkeavia Depo-Proveraa käyttävällä potilaalla, on suositeltavaa, että ne toistetaan lääkkeen lopettamisen jälkeen. Jos keltaisuutta kehittyy, on harkittava, ettei Depo-Proveraa anneta uudelleen.

Potilaan ikä.

Potilaan ikä ei muodosta ehdotonta rajoittavaa tekijää, vaikka progestrogeenihoito saattaa peittää klimakterian puhkeamisen.

Patologiset tutkimukset.

Patologille on ilmoitettava progestiinihoidosta, kun asiaankuuluvat näytteet lähetetään.

IM-annostelu.

IM-annostelun yhteydessä voi esiintyä gluteaalista solunsalpaajainfiltraatiota ja abskessin muodostumista. IM-suspensiota ei ole muotoiltu ihonalaista injektiota varten (ks. kohta 4.2 Annostus ja antotapa).

Yleistä.

Pitkittyneen vaikutuksen ja siitä johtuvan injektion jälkeisen vieroitusverenvuodon ajankohdan ennustamisen vaikeuden vuoksi Depo-Proveraa ei suositella sekundaarisen amenorrean tai kohdun toimintahäiriöiden hoitoon. Näissä tiloissa suositellaan suun kautta annettavaa hoitoa.
Syöpäpotilaiden hoidossa käytetty MPA saattaa aiheuttaa cushingoidisia oireita.

Käyttö maksan vajaatoiminnassa.

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole arvioitu maksasairauden vaikutusta MPA:n farmakokinetiikkaan. MPA kuitenkin eliminoituu lähes yksinomaan maksan aineenvaihdunnan kautta, ja steroidihormonit saattavat metaboloitua huonosti potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Käyttö munuaisten vajaatoiminnassa.

Ks. kohta 4.4 Erityisvaroitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Nesteretentio.

Käyttö iäkkäillä.

Tietoja ei ole saatavilla.

Käyttö lapsilla.

Depo-Provera ei ole tarkoitettu ennen menarchea. Tietoja on saatavilla nuorilla naisilla (12-18-vuotiaat)15,16 (ks. kohta 5.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet, Kliiniset tutkimukset). BMD:n heikkenemiseen liittyviä huolenaiheita lukuun ottamatta Depo-Proveran turvallisuuden ja tehon odotetaan olevan sama menarkean jälkeisessä vaiheessa olevilla murrosikäisillä ja aikuisilla naisilla1.

Vaikutus laboratoriokokeisiin.

Depo-Proveran käyttö voi vaikuttaa seuraaviin laboratoriokokeisiin:
Gonadotropiinipitoisuudet.
Plasman progesteronipitoisuudet.
Urinary pregnanediolipitoisuudet.
Plasman testosteronipitoisuudet (miehillä).
Plasman estrogeenitasot (naisilla).
Plasman kortisolitasot.
Glukoosinsietokykytesti.
Metyraponitesti: MPA:n käyttö onkologisissa indikaatioissa voi aiheuttaa myös osittaista lisämunuaisen vajaatoimintaa (aivolisäke-lisämunuaisakselin vasteen väheneminen) metyraponitestauksen aikana. Näin ollen lisämunuaiskuoren kyky reagoida adrenokortikotrofiseen hormoniin on osoitettava ennen metyraponin antamista.
Sukupuolihormonia sitovan globuliinin pitoisuudet pienenevät.
Protrombiinin (tekijä II) ja tekijöiden VII, VIII, IX ja X hyytymistestin arvot voivat nousta.