Sienilääkkeet

Systeemisiin sieni-infektioihin käytettävät sienilääkkeet ovat kehittyneet merkittävästi viimeisten 25 vuoden aikana. Amfoterisiini B deoksisikolaatti kehitettiin alun perin 1950-luvun alussa, ja se kuuluu polyeeniluokkaan.1 Monien vuosikymmenien ajan se oli ensisijainen invasiivisiin sieni-infektioihin käytetty sienilääke. Tämä sienilääkeryhmä sitoutuu sienen solukalvon ergosteroliin, mikä johtaa solukuolemaan. Amfoterisiini B tehoaa monenlaisiin sienipatogeeneihin, ja sitä pidetään edelleen ensisijaisena hoitomuotona eri patogeeneihin ja kliinisiin tilanteisiin lapsilla. Se imeytyy huonosti ruoansulatuskanavasta, ja se liuotetaan natriumdeoksikolaattiin suonensisäistä antoa varten. Amfoterisiini B:llä on annosriippuvaista munuaistoksisuutta ja hypokalemiaa. 1990-luvun puolivälissä julkaistiin erilaisia lipidivalmisteita, kuten amfoterisiini B:n lipidikompleksi (ABLC; Abelcet) ja pieni, unilamellaarinen vesikkelivalmiste (L-AmB; Ambisome). Näiden lääkevalmisteiden toksisuus on vähentynyt deoksikolaattivalmisteeseen verrattuna. Tässä luvussa mainittujen keuhkomykoosien osalta useimmat asiantuntijat ovat sitä mieltä, että lipidivalmistetta tulisi käyttää deoksisikolaattivalmisteen sijasta silloin, kun se on saatavilla.2 Poikkeuksena voivat olla vastasyntyneet, joiden kohdalla vähäiset retrospektiiviset tiedot viittaavat siihen, että deoksisikolaattivalmisteen teho on parempi.3 Toinen mahdollinen poikkeus koskee deoksisikolaattivalmisteen käyttöä munuaisten sieni-infektioiden hoidossa, sillä hiiren kandidiaasimallilla tehty tutkimus osoitti, että lipidivalmisteet eivät tunkeutuneet kunnolla munuaisparenkyymiin.4 Parhaillaan pyritään kehittämään tehokas oraalinen amfoterisiini B:n formulaatio käyttämällä polymeerisiä nanohiukkasia helpottamaan imeytymistä ruoansulatuskanavan epiteelin läpi.5

Atsoliluokan sienilääkkeet vaikuttavat estämällä ergosterolin synteesiä, joka on sienisolujen solukalvojen tärkein steroli. Tämä lääkeryhmä voidaan jakaa imidatsoleihin (esim. klotrimatsoli, mikonatsoli, ketokonatsoli) ja triatsoleihin (esim. flukonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli). Imidatsolit on rajoitettu ensisijaisesti paikalliseen käyttöön, koska ne ovat maksatoksisia ja vaikuttavat antiandrogeenisesti. Atsoliluokka on fungistaattinen hiivoja vastaan ja fungisidinen homeita vastaan. Triatsoliflukonatsolin kehittäminen vuonna 1981 oli merkittävä edistysaskel systeemisten sieni-infektioiden hoidossa, sillä sillä on erinomainen teho Cryptococcus neoformansia ja monia Candida-suvun lajeja vastaan ja se myös tunkeutuu hyvin aivo-selkäydinnesteeseen (CSF). Flukonatsolin haittapuolia ovat muun muassa se, että se ei tehoa homeisiin ja että sen teho on vaihteleva tiettyjä Candida-suvun lajeja (esim. Candida glabrata ja Candida krusei) vastaan. Flukonatsolia seurasi muiden tärkeiden atsolien, kuten itrakonatsolin käyttöönotto vuonna 1992 (teho Aspergillus spp. ja Histoplasma capsulatum -kasvintuhoojia vastaan), vorikonatsolin käyttöönotto vuonna 2002 (laajennettu teho flukonatsolille resistenttejä Candida spp. ja Aspergillus spp. vastaan) ja posakonatsolin käyttöönotto vuonna 2006. Posakonatsoli on merkittävä siitä syystä, että se oli ensimmäinen saatavilla oleva atsoli, joka tehoaa mukormikoosia aiheuttaviin taudinaiheuttajiin. Vuonna 2015 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi isavukonatsolin aikuisille, joilla on invasiivinen aspergilloosi (IA) tai mukormykoosi. Vaikka lapsilla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia, tämä lääke on lupaava niille IA:ta tai mukormykoosia sairastaville potilaille, jotka eivät siedä amfoterisiini B- tai posakonatsolihoitoa.6,7 Transaminaasien nousu ja perifeerinen neuropatia ovat atsoliryhmän merkittäviä haittavaikutuksia. Vorikonatsoli tunnetaan visuaalisista haittavaikutuksista (esim. valofobia, muuttunut värin erottelukyky) ja keskushermostotoksisuudesta, joka voi ilmetä hallusinaatioina. Nämä haittavaikutukset ovat yleensä palautuvia, kun lääkkeen käyttö lopetetaan.

Ekinokandiinit ovat uusin sienilääkkeiden luokka, joka toimii estämällä beeta-1,3-d-glukaanisyntaasia, mikä johtaa sienen soluseinän tuhoutumiseen. Tätä entsyymiä ei esiinny nisäkässoluissa, mikä johtaa lääkeryhmään, jolla on alhainen sivuvaikutusprofiili. Toisin kuin atsoliluokan sienilääkkeet, ekinokandiiniluokka on fungisidinen hiivoja vastaan ja fungistaattinen homeita vastaan. Näihin lääkkeisiin kuuluvat kaspofungiini (hyväksytty vuonna 2001), mikafungiini (hyväksytty vuonna 2004) ja anidulafungiini (hyväksytty vuonna 2006). Ekinokandiinit imeytyvät huonosti ruoansulatuskanavan kautta, ja siksi niitä on saatavilla vain infuusiona. Ekinokandiinit eivät ole ihanteellisia keskushermoston (CNS), silmien tai virtsateiden sieni-infektioiden hoitoon, koska ne tunkeutuvat huonosti kudoksiin. Ekinokandiinit voivat toisinaan aiheuttaa aminotransferaasien kohoamista.

Flucytosiini (tunnetaan myös nimellä 5-fluorosytosiini tai 5-FC) on fluorattu pyrimidiinianalogi. Se on aktiivinen Candida spp. ja C. neoformansia vastaan. Koska resistenssi kehittyy nopeasti monoterapiana käytettäessä, flukitosiinia käytetään yleensä yhdessä amfoterisiini B:n tai atsolin kanssa. Luuydinsuppressio ja ruoansulatuskanavan häiriöt ovat tämän lääkkeen merkittävimmät haittavaikutukset.

Vuonna 2017 FDA:n hyväksymiä yksittäisiä sienilääkkeitä on 14, joista joillakin on useita formulaatioita.2 Aiemmin mainittujen sienilääkkeiden ajantasaiset pediatrikohtaiset annostussuositukset löytyvät monista lähteistä.2,8 On huomattava, että joitakin uudempia sienilääkkeitä ei ole testattu riittävästi vastasyntyneillä tehon, turvallisuuden ja farmakokinetiikan/farmakodynamiikan osalta. Näistä syistä, kunnes uusia tietoja on saatavilla, vastasyntyneiden invasiivisia sieni-infektioita sairastavien vastasyntyneiden lääkkeiksi valitaan amfoterisiini B-deoksisykolaatti, flukonatsoli ja mikrofungiini.9