Britannian BSi-dokumentti, PD (Published Document) 6609: 2007 – ”Guide to in situ high efficiency filter leak testing” (opas suodattimen tiiviyden testaamiseen paikan päällä) antaa lisäohjeita asennetun suodattimen tiiviyden testaamiseen – ks. myöhemmin.

ISO 14644-4: 2001 – Osa 4: Suunnittelu, rakentaminen ja käynnistys

Tässä määritetään 16 puhdastilan suunnitteluun ja rakentamiseen liittyvää vaatimusta, jotka sovitaan hankkijan ja toimittajan kesken. Näihin kuuluvat vaadittu ilman hiukkasluokka, kriittiset ympäristöparametrit ja niiden määritellyt asetusarvot, hälytys- ja toimenpidetasot sekä sovellettava kontaminaationhallintakonsepti. Teknologian keskeinen termi on määritelty seuraavasti: –

Yksisuuntainen ilmavirtaus: Hallittu ilmavirtaus puhtaan vyöhykkeen koko poikkileikkauksen läpi tasaisella nopeudella ja suunnilleen samansuuntaisilla virtaviivoilla. HUOMAUTUS: Tämäntyyppinen ilmavirtaus johtaa hiukkasten suuntautuneeseen kulkeutumiseen puhtaalta vyöhykkeeltä.

Esimerkkejä kontaminaationhallintakonsepteista annetaan liitteessä A, jossa on monia hyödyllisiä kaavioita. Vaikka standardi on yleinen, liitteessä B annetaan esimerkkejä luokittelusta. Terveydenhuollon tuotteiden aseptiseen käsittelyyn suositellaan ISO-luokkaa 5, jossa ilmavirta on yksisuuntainen ja keskimääräinen ilmavirran nopeus >0,2 m/s. Mikroelektroniikan osalta ehdotetaan ISO-luokkia 2-5 eri sovelluksia varten, joissa kaikissa ilmavirta on yksisuuntainen ja keskimääräinen ilmavirran nopeus on 0,2-0,5 m/s. Kirjoittajan kokemuksen mukaan yksisuuntainen ilmavirtaus on tehokkaampi 0,5 m/s nopeudella.

Liitteessä C kuvataan muodollinen validointiprosessi. Liitteessä D annetaan hyödyllisiä ohjeita ulkoasusta sekä ilmalukoista ja siirtoluukuista ”paine-eron ja valvotun tilan eheyden ylläpitämiseksi”. Muissa liitteissä annetaan tietoa ”Rakenteesta ja materiaaleista”, ”Ympäristönvalvonnasta” ja ”Ilman puhtauden valvonnasta”. Viimeisessä liitteessä on 13 tarkistuslistaa, jotka kattavat kaikki puhdastilan suunnittelussa huomioon otettavat näkökohdat. ISO 14644-4 -standardin viisivuotistarkistus saatiin päätökseen vuonna 2006, ja standardi hyväksyttiin muuttamattomana.

ISO 14644-5: 2005 – Osa 5: Toiminnot

Tässä määritellään puhdastilojen toiminnan perusvaatimukset tarkistuslistana kuuden otsikon alla:

• Toimintajärjestelmät
• Puhdastilavaatetus
• Henkilöstö
• Pysyvät laitteet
• Materiaalit ja kannettavat laitteet
• Puhdastilojen siivous

Jokaista näistä tuetaan kattavalla ”informatiivisella” liitteellä, jonka kirjallisuusluettelo sisältää pelottavan määrän viittauksia: 38! Liitteeseen A sisältyy vaatimus riskinarvioinnista, jolla määritetään kaikki asiaankuuluvat kontaminaationhallintatekijät, jotka voivat vaikuttaa puhdastilassa oleviin tuotteisiin tai prosesseihin. Menetelmät näiden tekijöiden määrittämiseksi ja hallitsemiseksi ovat:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Osa 6: Vocabulary

Tämä on ”kooste termeistä ja määritelmistä, joita käytetään” kaikissa muissa 14644- ja 14698-standardisarjan osissa. Julkaisu tapahtuu vuonna 2007. Jos määritelmät eroavat eri osien välillä (esim. ”partikkeli”), eri määritelmät on lueteltu. Tämä helpottaa yhdenmukaistamista, kun kyseisten osien viisivuotistarkastelu tulee ajankohtaiseksi.

ISO 14644-7: 2004 – Osa 7: Erotuslaitteet (puhdasilmahuput, hansikaslokerot, eristimet ja miniympäristöt)

Esittelyssä selvitetään termi ”erotusvälineet”, joka kattaa otsikossa suluissa olevat sovelluskohtaiset kuvaukset. Normatiiviset osiot käsittelevät asiakkaan ja toimittajan välillä sovittavia vaatimuksia, suunnitteluun ja rakentamiseen liittyviä näkökohtia, joihin on kiinnitettävä huomiota, pääsylaitteita, joihin kuuluvat käsineet ja hansikkaat, etäkäsittely ja robottikäsittely, siirtolaitteita, sijoittamista ja asentamista sekä testausta ja hyväksyntää. Liitteessä A kuvataan ”erottelujatkumokonsepti”, joka on selkeä graafinen selitys siitä, miten ”erottelun ylläpitämisen varmuus” lisääntyy sitä mukaa, kun ”erottelukeinot” kiristyvät aerodynaamisista ”rajoittamattomista ilmavuotolaitteista” puhtaasti fyysisiin ”korkean paineen eheyden / alhaisen tuntivuodon koteloihin”. Liitteessä B annetaan ohjeita ”Ilmankäsittelyjärjestelmistä ja kaasujärjestelmistä”, liitteessä C ”Pääsylaitteista” ja liitteessä D ”Esimerkkejä siirtolaitteista”. Esimerkit ovat peräisin asiakirjasta ”Isolators for pharmaceutical applications ”v, jonka on laatinut Yhdistyneen kuningaskunnan farmaseuttisten eristimien työryhmä (UK Pharmaceutical Isolator Working Party). Liitteessä E käsitellään vuodon testausta viittaamalla toiseen ISO-standardiinvii. Paineen eheys määritellään tuntikohtaisen vuotonopeuden perusteella, mutta kokoa ei oteta huomioon. Menetelmässä hyväksyttävän tuntivuodon määrän arvioimiseksi otetaan huomioon ilmavirran laimennusvaikutus kaikissa tiloissa, jotka vuoto saastuttaisi. Liitteessä F olevaa Parjon testiä käytetään harvoin!

ISO 14644-8: 2006 – Osa 8: Ilman mukana kulkeutuvan molekyylikontaminaation luokittelu

Tässä käsitellään ilman mukana kulkeutuvan molekyylikontaminaation (AMC) luokittelua tiettyjen kemiallisten lajien pitoisuuksina ilmassa. Julkaisun jälkeen päätettiin ottaa mukaan pintojen kemiallinen kontaminaatio ja muuttaa otsikko muotoon ”Kemiallinen kontaminaatio”.

ISO CD/DIS 14644-9 – Osa 9: Puhtaat pinnat

Työskentely tämän parissa on hiljattain aloitettu, ja luonnos on valmis julkaistavaksi CD:nä tai DIS:nä. Soveltamisala kattaa vain hiukkasmaisen kontaminaation, koska biokontaminaatiota käsitellään ISO 14698-1 ja -2 -standardeissa, ja pintojen kemiallinen kontaminaatio on juuri lisätty ISO 14644-8 -standardiin.

ISO 14698-1: 2003 – Biokontaminaation hallinta – Osa 1: Yleiset periaatteet ja menetelmät

ISI 14698 -standardit ovat osa samaa työohjelmaa kuin ISO 14644 -standardit. ISO 14698-1:ssä vahvistetaan periaatteet ja perusmenetelmät biokontaminaation arvioimiseksi ja hallitsemiseksi käyttäen jotakin jo mainittua riskinarviointimenetelmää, jossa ilma, pinnat, tekstiilit ja nesteet on mainittu biokontaminaation lähteinä, jotka voivat muodostaa vaaran. Liitteissä annetaan ohjeita biokontaminaation määrittämisestä näissä lähteissä. Muissa liitteissä annetaan ohjeita ilmanäytteenottimien validoinnista ja pesuprosessien validoinnista. Viisivuotistarkastelussa, joka on määrä tehdä vuonna 2008, käsitellään tämän standardin rajallista hyväksyntää lääke- ja biotekniikkateollisuudessa. Nykyiset eurooppalaiset biotekniikkastandardit, jotka on laadittu tukemaan eurooppalaisia direktiivejä geneettisesti muunnettujen organismien käytöstä ja työntekijöiden suojelemisesta vaaroilta, jotka liittyvät biologisille tekijöille altistumiseen työssä, kattavat samankaltaisen aihepiirin.

ISO 14698-2: 2003 – Biokontaminaation valvonta – Osa 2: Biokontaminaatiotietojen arviointi ja tulkinta

Tässä annetaan ohjeita ”mikrobiologisten tietojen arvioinnista ja elinkykyisten hiukkasten näytteenotossa saatujen tulosten arvioinnista biokontaminaation valvontaan tarkoitetuilla riskivyöhykkeillä”. ISO 14698-1:n viisivuotistarkastelua koskevat kommentit koskevat myös tätä.

14698 Biokontaminaation hallinta – Osa 3: Biokontaminoitunutta märkää likaa tai biofilmejä sisältävien inerttien pintojen puhdistus- ja/tai desinfektioprosessien tehokkuuden mittaaminen

Tästä tulee nyt tekninen raportti eikä standardi.

PD 6609: 2007 – Guide to in situ high efficiency filter leak testing

Following the publication of BS EN ISO 1644-3: 2005: Test Methods, BSi julkaisee PD 6609:n vuoden 2007 alkupuolella. Aiempien painosten tapaan se täydentää uusimpia standardeja ja ehdottaa myös malleja suodattimien määrittelyä ja testien raportointia varten. Koska in situ -vuototesti eroaa suodatinvalmistajan testistä, in situ -testi olisi aina sisällytettävä määrittelyyn, kun suodattimia tilataan. Soveltamisala kattaa suodattimet, jotka voidaan skannata kasvotusten, esim. puhdastilojen suodattimet ja yksisuuntaisen ilmavirran kaapit. Sen vuoksi tarvitaan uusi standardi sellaisten suodattimien vuototestausta varten, joita ei voida helposti skannata, kuten poistosuodattimet, dual in line -suodattimet ja patruunasuodattimet, joita käytetään erotuslaitteissa (BS EN ISO 14644-7: 2004) ja mikrobiologisissa turvakaapeissa (BS 12469: 2000). Tätä koskeva ehdotus on tehty BSi:lle.

EY GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products

Puhdastilojen ammattilaiset ovat jo pitkään olleet huolissaan liitteestä 1, koska ilman puhtauden luokittelu, testausmenetelmät ja sanasto eivät ole yhdenmukaistettuja ISO 14644:n kanssa. Lokakuussa 2005 EMeA (Euroopan lääkevirasto) julkaisi liitteen 1 muutosehdotukset julkisia kommentteja varten. Muun muassa BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) ja ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) esittivät laajoja kommentteja. EMeA:n mukaan kaikista kysymyksistä on nyt periaatteessa päästy yhteisymmärrykseen, mutta julkaistu asiakirja ilmestyy aikaisintaan kesällä 2007.

Vaikein kysymys on ollut ilman puhtauden epäyhtenäinen luokittelu. Luokat EY:n GMP-luokasta A (puhtain) luokkaan D asti esitetään taulukossa 4 yhdessä lähimpien ISO-arvojen kanssa suluissa. Vähintään 5μm:n kokoisten hiukkasten osalta luokassa A sallitaan enintään 1/m3 , ja EMeA:n ehdotuksiin sisältyy epäselvä huomautus, jonka mukaan ”elektroniseen kohinaan, hajavaloon jne. liittyviin vääriin laskentoihin liittyvistä syistä voitaisiin harkita raja-arvoa 20/m3.”

Testaukseen liittyy suuria vaikeuksia. Liitteessä 1 määritellään 1 m3 :n vähimmäisnäytemäärä tietyn alueen hiukkaspuhtausluokituksen määrittämiseksi hiukkaskoon tai määritellyn luokituksen määrästä riippumatta, kun taas ISO 14644:ssä edellytetään tilastollisen merkitsevyyden vuoksi, että kussakin näytteenottopaikassa on oltava riittävä ilmamäärä, jotta voidaan havaita vähintään 20 suurimman tarkasteltavan hiukkaskoon hiukkasta kyseisen hiukkaskoon pitoisuusluokkarajalla kyseiselle hiukkaskoolle määritellyssä ISO-luokassa. Sisällyttämällä 5 mm:n hiukkaset (toisin kuin Yhdysvaltain FDA:n teollisuusohjeissaviii ) liite 1 venyttää yksittäisten näytteiden tilavuudet ja ajat epäkäytännölliselle tasolle. Yksittäisen näytteen tilavuuden, jolla osoitetaan, että hiukkasten määrä/m3 on alle 1, pitäisi olla 20 m3! Hiukkaslaskurit on kehitetty Yhdysvaltain liittovaltion standardia 209 varten, ja ne ottavat näytteen yhden kuutiometrin (0,0284 m3 ) nopeudella minuutissa, joten 20 m3 :n näyte veisi järjettömät 700 minuuttia. Yksittäinen näytteenottoaika 0,5 mm:n hiukkasille, joiden luokkaraja on 3500/m3 , on 12 sekuntia. Jatkuvassa hiukkasvalvonnassa 0,5 mm:n hiukkasten jatkuva valvonta on täysin käytännöllistä edellyttäen, että valvontapisteelle voidaan sopia edustava sijainti. Tämä ei kuitenkaan päde 5 μm:n hiukkasiin. Täydellinen yhdenmukaistaminen hyödyttäisi hiukkaslaskurien valmistajia, testausinsinöörejä, puhdasta ilmaa käyttävien laitteiden suunnittelijoita ja käyttäjiä.

Yksi ongelma on myös termin ”laminaarinen ilmavirtaus” väärinkäyttö. Oikea termi on ”yksisuuntainen ilmavirtaus” (ks. määritelmä ISO 14644-4:ssä edellä). Laminaarisella ilmavirtauksella on täysin eri merkitys kaikilla muilla tekniikan aloilla. Samoin oikea termi laminaarisuudelle on ilmavirtauksen tasaisuus.

Johtopäätös

Puhdastilastandardisarja ISO 14644:n laatimiseen on panostettu vakavasti. Nämä standardit tulisi nyt täysin hyväksyä ja ottaa käyttöön kaikissa sovelluksissa.

1. CD on Committee Draft, DIS Draft International Standard, FDIS Final Draft International Standard ja DTR Draft Technical Report.

i PIERSON, M.D. ja CORLETT, D.A.Jr.: HACCP Principles and applications. New York: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysis techniques for system reliability – Procedure for failure mode and effects analysis (FMEA). Geneve, Sveitsi: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

iii Palady P.: FMEA, Failure modes and effect analysis. West Palm Beach, Florida: PT Publications, Inc., 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Geneve, Sveitsi: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isolators for pharmaceutical applications, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, Lontoo Iso-Britannia

vi Pharmaceutical Isolators, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, Lontoo, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Containment enclosures – Part 2: Classification according to leak tightness and associated checking methods.

viii Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, Food and Drug Administration (et al.) syyskuu 2004, Pharmaceutical GMPs.