On yhä enemmän näyttöä siitä, että iskeeminen aivohalvaus pahentaa dementiaa, mikä johtaa ”lumipalloefektiin”. Aivojen amyloidiangiopatian (CAA) tapauksessa potilaat eivät toteuta ainoastaan dementiaa vaan myös mikroverenvuotoja, lobaarisia verenvuotoja ja iskeemisiä aivohalvauksia. Oletamme, että amyloidikerrostumien, tulehdusreaktion, veri-aivoesteen (BBB) häiriöiden ja iskemian väliset läheiset vuorovaikutussuhteet edistävät jatkuvaa neurodegeneraatiota. Tutkimme iskeemisen aivohalvauksen vaikutusta amyloidipatologiaan ja päinvastoin arvioimalla neurovaskulaarisen yksikön, esim. BBB:n, keskeisiä toimijoita. Tässä yhteydessä käytetään in vitro -malleja ja amyloidisiirtogeenisiä hiirimalleja, ja niitä analysoidaan kuvantamistekniikoilla hermoverkostojen, uudelleenorganisoitumisen ja BBB:n kuljettajatoimintojen osalta iskeemisen aivohalvauksen induktion jälkeen. Tarjoamme uudenlaisen käsityksen neurodegeneraatiosta monitieteisen sairauksien välisen analyysin avulla, jossa yhdistyvät farmakologiset biotekniikan asiantuntijat, radiofarmakologit, BBB-, kuvantamis-, biomarkkeri- ja Alzheimer-asiantuntijat sekä aivohalvausasiantuntijat. Tässä hyödynnetään Euroopan unionin rahoittaman FP7-hankkeen kumppaneiden välillä meneillään olevaa erinomaista yhteistyötä.Tutkimuskysymykset, joihin pyritään vastaamaan, ovat seuraavat: 1) Ovatko BBB-muutokset seurausta Aβ:n laskeutumisesta aivojen verisuonistoon? 2) Tapahtuuko perfuusio, hermoverkon muutokset tai verisuonten Aβ-laskeuma ennen aivojen amyloidiplakkien kehittymistä? 3) Muuttaako olemassa oleva amyloidikerrostuma aivohalvauksen patofysiologista reaktiota? 4) Vaikuttaako iskemia amyloidilaskeumaan pitkällä aikavälillä? 5) Onko olemassa biomarkkereita, jotka tunnistavat BBB:n häiriöt tai amyloidin kuljetusproteiinit? 6) Voidaanko näitä biomarkkereita käyttää kliinisessä tilanteessa?Hankkeessa keskitytään endoteelin ABC-kuljettajamallien dynaamisiin muutoksiin käyttäen CAA-malleja, jotka altistuvat ohimenevälle MCAO:lle. Tiiviiden liittymien ilmentymistasot sekä Aβ:n endosytoosin välittäjät suhteutetaan asiaankuuluviin signaalireitteihin, kuten oksidatiiviseen stressiin, hypoksiaan ja tulehdukseen.Käytetään kehittyneitä kuvantamistekniikoita. Lisäksi ehdotamme uusien biomarkkereiden ja molekulaaristen reittien tunnistamista käyttämällä TgCRND8- ja APP23 APP-transgeenistä hiirilinjaa aivojen β-amyloidoosin kokeellisena mallina, ja tarkistamme nämä tulokset kliinisessä monikeskustutkimuksessa aivohalvauspotilailla, joilla on aivohalvaus ja joilla on aivohalvaus, käyttäen magneettikuvausmenetelmää, PET-menetelmää ja aivoselkäydinnesteen analyysejä akuutin ja kroonisen vaiheen aikana.Esiehdotukseen tehtyjä muutoksia koskevat huomautukset: – Arvioijien ehdotusten mukaisesti kuvasimme yksityiskohtaisemmin tulosten saavuttamiseen tähtäävää koordinointia kohdassa ”timeplan” ja ”deliverables” ja käytimme tämän ”täydellisen ehdotuksen” lisääntynyttä laajuutta kuvaillaksemme yksityiskohtaisemmin tehtäviä ja yhteistyöpyrkimyksiä.- Keskitymme yksityiskohtaisemmin biomarkkerikysymykseen työpaketeissa 3 ja 4 (arvioija 2).- Arvioijien suosituksen mukaisesti lisäsimme liitteeseen RNA seq. (WP5) polkujen arviointia ja biomarkkerianalyysiä varten, ja luonnollisesti konsortioon otetaan mukaan ammattimainen tilastotieteilijä. Yhteistyökumppanin 1 (Heidelbergin yliopisto) oma tilastotieteilijä ja kliinistä tutkimusta varten ”Coordinating Centre for Clinical Trials – Heidelberg” – Tutkimuksemme vaikutuksen lisäämiseksi validoimme kokeelliset tuloksemme CAA-potilailla kliinisessä kahden keskuksen tutkimuksessa WP6 (arvioija 1) – Espanjalaiselle yhteistyökumppanillemme myönnetyn vähäisen taloudellisen tuen vuoksi päätimme tehdä kliinisen tutkimuksen CAA-potilailla vain kahdessa keskuksessa (Heidelbergissä ja Homburgissa). Tämä on helpompaa myös eettisten kysymysten ja PET-kuvantamisen saatavuuden vuoksi. Taloudellista tukea tähän pilottitutkimukseen antavat paikalliset yliopistot ja Aß-PET-merkkiaineen valmistaja.