Abstract

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia, saavuttavatko aiemmin oligo- tai amenorreoottiset polykystistä munasarjasyndroomaa (PCOS) sairastavat potilaat säännöllisten kuukautiskierron ikääntyessään. Naisia, jotka oli kirjattu PCOS-oireyhtymäksi oligo- tai amenorrean ja kohonneen LH-pitoisuuden yhdistelmän perusteella, pyydettiin kirjeitse osallistumaan puhelimitse tehtävään kyselyyn. Kyselylomakkeessa kysyttiin vallitsevaa kuukautiskiertomallia, joka pisteytettiin säännöllisiin kuukautiskiertoihin (pysyvästi lyhyemmät kuin 6 viikkoa) tai epäsäännöllisiin kuukautiskiertoihin (pidemmät kuin 6 viikkoa). Haastattelimme 346 vähintään 30-vuotiasta potilasta, ja jätimme 141 potilasta analyysin ulkopuolelle pääasiassa siksi, että he käyttivät suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä. Jäljelle jääneistä 205 potilaasta ilmeni erittäin merkitsevä lineaarinen suuntaus (P < 0,001), jonka mukaan kuukautiskierron pituus lyheni iän kasvaessa. Logistinen regressioanalyysi painoindeksin, laihtumisen, hirsutismin, aikaisemman klomifeenisitraatti- tai gonadotropiinihoidon, aikaisemman raskauden, etnisen alkuperän ja tupakoinnin osalta ei osoittanut vaikutusta iän vaikutukseen kuukautiskierron säännöllisyyteen. Päättelemme, että uuden tasapainon kehittyminen polykystisessä munasarjassa, joka johtuu yksinomaan munasarjojen ikääntymisprosessin kautta tapahtuvasta follikkelien menetyksestä, voi selittää säännöllisten kuukautiskiertojen esiintymisen iäkkäillä PCOS-potilailla.

Esittely

Amenorrean ja molemminpuolisesti suurentuneiden kystisten munasarjojen yhdistelmä kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1935 (Stein ja Leventhal, 1935). Seitsemän potilaan sarjassa tehdyssä munasarjojen kiilaleikkauksessa havaittiin kussakin kiilassa 20-100 1-15 mm:n kokoista follikkelikystaa. Kun polykystisten munasarjojen munasarjojen koko paksuuden poikkileikkauksia tutkittiin histologisesti ja verrattiin kontrolliryhmiin, todettiin, että polykystisissä munasarjoissa oli kaksinkertainen määrä antraalisia follikkeleita, paksuuntunut tunica ja lisääntynyt strooma (Hughesdon, 1982). Suurentuneen follikkelikohortin olemassaolo polykystisen munasarjasyndrooman (PCOS) potilailla vahvistettiin in vitro -hedelmöityshoidossa (IVF) (Van der Meer ym., 1998). PCOS-potilailla kehittyi huomattavasti enemmän stimuloituja follikkeleita kuin säännöllisesti kiertävillä kontrollipotilailla.

Suurentuneiden polykystisten munasarjojen hoito kiilaresektiolla voi johtaa säännöllisiin kuukautiskiertoihin PCOS-potilailla (Stein ja Leventhal, 1935; Goldzieher ym., 1962; Buttram ja Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren ym., 1992a). Nämä havainnot saivat meidät olettamaan, että suurentunut antraalinen follikkelikohortti on PCOS:n etiologinen tekijä ja että kohortin koon pieneneminen johtaa säännöllisen ovulaatiokierron edellyttämän toiminnallisen tasapainon palautumiseen PCO-munasarjassa.

Munasarjojen ikääntymisen tiedetään olevan munasarjat follikkelien häviämisprosessi, joka alkaa jo ennen syntymää. Faddy ym. (1992) rakensivat matemaattisen mallin follikkelien katoamisesta iän myötä eri tutkimusten yhdistettyjen tietojen perusteella, jotka koskivat follikkelien määrää eri-ikäisten naisten munasarjoissa (Faddy ym., 1992). Follikkelit näyttävät häviävän asteittain vuosien mittaan, ja noin 37 vuoden iästä alkaen jäljellä olevien follikkelien väheneminen kiihtyy. Toisen todisteen follikkelikohortin vähenemisestä ikääntyvillä naisilla dokumentoivat Friedrich ja muut (1975). Hän puhkaisi kaikki näkyvät 2-20 mm:n tertiääriset follikkelit gynekologisen toimenpiteen aikana 65 naiselta ja löysi keskimäärin kuusi munasolua enintään 40-vuotiailta naisilta, kun taas vanhemmilla naisilla (41-53-vuotiailla) oli vain kolme munasolua (Friedrich ym., ), 1975).

Tutkimuksemme tavoitteena oli selvittää, johtaako ikääntymisestä johtuva antraalisten follikkelien kohortin pieneneminen, kuten follikkelien katoamismalli kuvaa, myös säännöllisiin kuukautiskiertoihin PCOS-potilailla.

Aineisto ja menetelmät

Tämä tutkimus on osa laajempaa seurantatutkimusta, joka on tehty ikääntyviä PCOS-potilaita käsittävälle kohortille, jota kutsutaan nimellä APOS-tutkimus. Se toteutettiin vuonna 1975 annetun Helsingin julistuksen (tarkistettu versio 1983) ohjeiden mukaisesti ja hyväksyttiin Vapaan yliopistollisen sairaalan ihmisiin kohdistuvan tutkimuksen eettisen komitean toimesta.

Potilaat ja tutkimusasetelma

Retrospektiivisesti jäljitimme kaikki PCOS-potilaat, jotka oli kirjattu Amsterdamin Vapaan yliopistollisen sairaalan lisääntymisendokrinologian ja hedelmällisyyden osaston poliklinikalle PCOS-potilaiksi, seulomalla heidän potilaskorttejaan oligo- tai amenorrean ja kohonneen luteinisoivan hormonin (LH) konsentraation yhdistelmästä normaalin follikkelia stimuloivan hormonipitoisuuden ollessa läsnä (FSH).

Etsimme potilaiden nykyiset osoitteet etsimällä tietokonepohjaisesta puhelinluettelosta tai tutustumalla kunnan maistraattien tietoihin. Kutsuimme potilaat osallistumaan tutkimukseemme kirjeellä, jossa emme maininneet hypoteesia: säännöllisten kuukautisten saaminen iän myötä. Kun potilas antoi suostumuksensa, yksi kirjoittajista (T.J.M.K.) suoritti strukturoidun haastattelun puhelimitse. Jos ensimmäiseen kirjeeseen ei saatu vastausta, lähetettiin toinen kirje.

Tiedot sairauskertomuksista

Selvitimme sairauskertomuksista seuraavat asiat: ensimmäisen ja viimeisen käynnin päivämäärät, oligo- tai amenorrea ja kohonnut LH-pitoisuus, hirsutismi, akne, painoindeksi (BMI), FSH:n, prolaktiinin, androsteenidionin, testosteronin ja estradiolin pitoisuudet, hoito klomifeenisitraatilla tai gonadotropiineilla munasolun indusoimiseksi.

Kyselylomakkeen tiedot

Jakoimme kyselylomakkeen useisiin kysymysluokkiin taulukossa I esitetyllä tavalla.

Tässä raportissa tutkittujen hypoteesien osalta painotimme erityisesti kuukautiskierron mallia. Pyysimme potilasta kuvailemaan vallitsevaa kuukautiskiertokuvaansa ja luokittelimme kuvion pisteytyksellä 1-10, kuten taulukossa II on esitetty.

Potilailta kysyttiin lisäksi, oliko hän itse sitä mieltä, että hänen kuukautiskiertonsa oli muuttunut vuosien varrella. Jos vastaus oli kyllä, hänen oli valittava, oliko kuukautiskierto lyhyempi vai pidempi, ja oliko jokin seuraavista tapahtumista johtanut tähän muutokseen: synnytys, laihtuminen tai stressi.

Määritykset

LH:n ja FSH:n määritykseen käytetyt kaupalliset määritykset muuttuivat vuonna 1988 polyklonaalisesta radioimmunoanalyysistä (Amerlex, Amersham, Iso-Britannia) monoklonaaliseen radioimmunoanalyysiin (MAIA, Serono). Endokriininen laboratoriomme testasi eri määrityksiä PCOS-potilailla ja löysi lineaaristen regressiosuorien avulla uudet kynnysarvot kohonneille LH- ja FSH-pitoisuuksille. LH:n normaalin yläraja muuttui 12 IU/l:stä 6,5 IU/l:iin ja FSH:n 12 IU/l:stä 10 IU/l:iin. Myöhemmin MAIA-määritykset korvattiin Amershamin immunometrisillä LH:n ja FSH:n määrityksillä, jotka eivät kuitenkaan johtaneet erilaisiin raja-arvoihin.

Tietojen analysointi

Kysyimme ja arvioimme kaikkia 30-vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita ja analysoimme kunkin potilaan todellisen kuukautiskiertomallin haastatteluhetkellä. Vastauspisteet luokiteltiin potilaan iän mukaan haastattelupäivänä johonkin seuraavista ryhmistä: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 ja 51-55 vuotta. Analyysia varten jaoimme tapaukset, joiden vastauspisteet olivat 1-5, säännölliseen ryhmään (pisteet 1) ja epäsäännölliseen ryhmään (pisteet 2-5). Kierron säännöllisyys suhteutettiin ikäryhmiin käyttämällä χ2-testiä lineaarisen trendin osoittamiseksi. Testattiin, voisiko jokin seuraavista muuttujista vaikuttaa iän ja syklin säännöllisyyden väliseen suhteeseen: BMI, laihtuminen, hirsutismi, etninen alkuperä, tupakointi, aiempi klomifeenisitraatti- tai gonadotropiinihoito, aiempi raskaus ja näiden muuttujien yhteisvaikutus iän kanssa, suoritettiin eteenpäin asteittainen logistinen regressioanalyysi. Kaikissa testeissä merkitsevyystaso oli 0,05.

Tulokset

Vastaus

Hain 556 PCOS-potilasta sairauskertomuksista. 50 potilaan kohdalla ei voitu jäljittää nykyistä osoitetta. Osallistumiskutsu ja suostumuslomake lähetettiin 506 potilaalle. Sata kaksi (20 %) ei vastannut. Vastanneista 404 potilaasta (80 %) 369 (73 %) suostui osallistumaan ja 35 (7 %) kieltäytyi. Näistä 369:stä 21:tä ei joko tavoitettu puhelimitse tai he eivät näyttäneetkään täyttävän PCOS:n diagnostisia kriteerejä, ja kaksi potilasta oli alle 30-vuotiaita. Lopulta haastattelimme 346 vähintään 30-vuotiasta PCOS-potilasta.

Potilaat

Ensimmäinen käynti oli 12 vuotta (keskiarvo) ennen haastattelua (vaihteluväli: 1,7-31,6). Potilaiden keski-ikä oli tuolloin 26,7 vuotta (vaihteluväli: 14,9-41,3). Haastatteluhetkellä keski-ikä oli 38,7 vuotta (vaihteluväli: 30,3-55,7). Kenellekään potilaista ei ollut aiemmin tehty kiilaleikkausta.

Kuukautiskierron malli

346 potilaasta 121 potilasta (35 %) käytti suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä (OC), 10 potilasta (3 %) käytti hormoneja lapsettomuushoitoon, seitsemälle (2 %) oli aiemmin tehty kohdunpoisto, yksi potilas oli saavuttanut vaihdevuodet ja kahdella ei ollut kiertoa, koska he imettivät. Nämä naiset (141) jätettiin analyysin ulkopuolelle. Jäljelle jääneistä 205 potilaasta 123:lla (60 %) kuukautiskierto oli lyhyempi kuin 6 viikkoa (pistemäärä 1), ja 82 potilaan pistemäärä vaihteli välillä 2-5. Analyysi osoitti, että iän ja kuukautiskierron pituuden välillä oli vahva käänteinen korrelaatio (P < 0,001). Säännöllisen kuukautiskierron omaavien naisten osuus kasvoi eri ikäryhmissä 40,6 %:sta 30-35-vuotiaiden ryhmässä 100 %:iin vanhimmassa, 51-55-vuotiaiden ryhmässä (kuvio 1).

Säännöllisesti kuukautisia käyttävän ryhmän BMI:n keskiarvo (24,2) oli merkitsevästi pienempi kuin epäsäännöllisesti kuukautisia käyttävän ryhmän keskiarvo (27,9) (Mann-Whitneyn testi; P < 0,001). Logistinen regressioanalyysi ei kuitenkaan osoittanut BMI:n ja iän yhteisvaikutusta kierron säännöllisyyteen, mikä osoittaa, että BMI ei vaikuttanut iän ja kierron säännöllisyyden väliseen suhteeseen. Vertaamalla todellista painoindeksiä historialliseen painoindeksiin voitiin 191 potilaalle laskea painonpudotus vuosien aikana. Jaoimme potilaat kahteen ryhmään: vakiopainon tai painonnousun ryhmään, ryhmä A (n = 132), ja laihdutusryhmään, ryhmä B (n = 59). Ryhmässä A 58 %:lla (77/132) oli säännölliset syklit verrattuna 61 %:iin (36/59) ryhmässä B, mikä ei ollut merkitsevästi erilainen (χ2: P = 0,73). Tätä analyysia varten muodostettiin yksi yli 41-vuotiaiden ikäryhmä (koska kolmessa vanhemmassa ikäryhmässä oli vain vähän potilaita) tilastollisen tehon lisäämiseksi. χ2-testit lineaarisen trendin osoittamiseksi lyhyemmille kuukautiskierroille iän kasvaessa olivat samanlaisia molemmissa BMI-ryhmissä, kuten kuvassa 2 on esitetty. Logistisessa regressioanalyysissä painonpudotus ei vaikuttanut iän vaikutukseen kuukautiskierron säännöllisyyteen.

Kokonaisryhmässä, johon kuului 205 potilasta, hirsutismi oli yleisempää epäsäännöllisesti (62,2 %) kuin säännöllisesti kuukautisia kuukautisia saavien ryhmässä (48.8 %), mutta se ei eronnut tilastollisesti (P = 0,06).

Edellinen hoito klomifeenisitraatilla tai gonadotropiineilla ovulaation indusoimiseksi ei eronnut säännöllisten ja epäsäännöllisesti kuukautisten ryhmässä (klomifeenisitraatti: P = 0,45, gonadotropiinit: P = 0,84). Raskaus (keskenmenot ja kohdunulkoiset raskaudet mukaan luettuina) esiintyi 87,8 prosentilla säännöllisesti kuukautisia käyttävästä ryhmästä ja 84,1 prosentilla epäsäännöllisesti kuukautisia käyttävästä ryhmästä (P = 0,46). Etnisessä alkuperässä tai tupakointitottumuksissa (todellinen tupakointi tai tupakointivuodet) ei ollut eroja ryhmien välillä. Kun tehtiin logistinen regressioanalyysi hirsutismin, aikaisemman klomifeenisitraattihoidon, aikaisemman gonadotropiinihoidon, aikaisemman raskauden, etnisen alkuperän, tupakoinnin tai näiden muuttujien ja iän yhteisvaikutusten osalta, mikään muuttujista ei vaikuttanut iän vaikutukseen kuukautiskierron säännöllisyyteen. Kaikkia muuttujia sisältävässä asteittaisessa logistisessa regressiossa ikä oli ensimmäinen ja merkitsevin muuttuja, jonka jälkeen vain BMI:llä oli jonkin verran merkitsevyyttä.

Kuukautiskierron säännönmukaisuuden muutos potilaan mukaan

205 potilaasta 144 vastasi kuukautiskierron säännönmukaisuuden muuttuneen, 137:n (95 %:n) mielestä kuukautiskierron säännönmukaisuuden todettiin lyhentyneen entisestään ja seitsemän (5 %:n) mielestä pidentyneen. Loput potilaat (n = 19) eivät pystyneet määrittämään muutosta. Viisikymmentä potilasta mainitsi, että kuukautiskierto muuttui synnytyksen jälkeen, kaksi painonpudotuksen jälkeen, kaksi mainitsi stressin ja 90 potilasta ei tunnistanut mitään tapahtumaa, jonka jälkeen kuukautiskierto muuttui.

Keskustelu

Tutkimuksemme tulokset osoittavat, että PCOS:ää sairastavilla naisilla kuukautiskierto muuttuu säännölliseksi ikääntyessä. Tämä ikääntymisen ilmeinen vaikutus syklin pituuteen säilyy merkittävänä sen jälkeen, kun mahdolliset sekoittavat tekijät, kuten BMI, laihtuminen tai hirsutismi, on korjattu. Tiedetään, että painonpudotus voi johtaa säännöllisiin kuukautiskiertoihin ja spontaaneihin raskauksiin, koska munasarjojen ympäristö on suotuisampi munarakkuloiden kasvulle insuliinin ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF)-I-pitoisuuden alenemisen ansiosta (Franks, 1989; Pasquali ym., 1989; Kiddy ym., 1990, 1992). Tutkimuksessamme painonpudottajat osoittivat kuitenkin samaa suuntausta säännöllisten syklien saamiseen kuin painonpudottajat. Ikääntymisen vaikutus näyttää olevan parempi kuin BMI:n tai painonpudotuksen vaikutus.

Monissa tutkimuksissa raportoitiin kiilaleikkauksen tehokkuudesta säännöllisten syklien saavuttamisessa PCOS-potilailla. Maailmanlaajuisessa katsauksessa, joka koski 1079:ää kiilaresektoitua PCOS-potilasta, raportoitiin 6-95 %:lla säännöllisten syklien normalisoitumisesta ja 13-89 %:lla raskaudesta (Goldzieher, 1981) (alkuperäinen tutkimus: Goldzieher ja Green, 1962). Toisessa tutkimuksessa (Buttram ja Vaquero, 1975) 173 kiilaleikatusta potilaasta 93,7 %:lla kuukautiskierto parani (31,8 % tilapäisesti). Tämä kiilaleikkauksen vaikutus kuukautiskiertoon voisi selittyä sillä, että follikkelikohortin akuutti pieneneminen johtaa polykystisessä munasarjassa uuteen tasapainoon FSH:n ja inhibiini B:n välillä. Oligo- tai amenorrean ja suurentuneen antraalisen follikkelikohortin yhdistelmä PCOS:ssä voi johtua antraalisten follikkelien inhibiini B:n tuotannosta. Groome ja muut (1996) havaitsivat inhibiini B:n lisääntyvän varhaisessa follikkelivaiheessa samanaikaisesti FSH:n kanssa, mutta sen huippuarvo oli 4 päivää FSH:n huippuarvon jälkeen. He ehdottivat, että inhibiini B:tä saattaisivat tuottaa sekä pienet antraalifollikkelit että valikoitunut dominoiva follikkeli (Groome ym., 1996). Inhibiini B:n tuotantoa pienissä antraalifollikleissa tukee havainto inhibiinin β-B-alayksikön mRNA-tuotannosta näissä follikleissa (Roberts ym., 1993). Kuten aiemmin on raportoitu (Anderson ym., 1998; Lockwood ym., 1998), inhibiini B:n perusarvo on koholla PCOS-potilailla. Tämä suurentuneen antraalisen follikkelin kohortin tuottama kohonnut inhibiini B selittää suhteellisen alhaisen FSH:n PCOS:ää sairastavilla naisilla ja hallitsevan follikkelin valintaprosessin pysähtymisen, mikä johtaa follikkelin kasvun pysähtymiseen ja siten syklin häiriöihin. Antraalifollikkelien lukumäärän vähentäminen kiilaleikkauksella johtaisi alhaisempaan inhibiini B:n peruspitoisuuteen ja näin ollen FSH:n suhteelliseen nousuun, mikä aiheuttaisi follikkelin kasvun ja spontaanit ovulaatiot. Tätä selitystä tukevat Lockwoodin ja muiden (1998) havainnot, jotka hoitivat neljää PCOS-naista laparoskooppisella diatermialla ja havaitsivat inhibiini B-pitoisuuden normalisoituneen leikkauksen jälkeen (Lockwood ja muut, 1998).

Dahlgren ja muut (1992a) mainitsivat ensimmäistä kertaa säännöllisten kuukautiskiertojen esiintymisen vanhemmilla PCOS-potilailla. Hän tutki pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa 33:aa 44-59-vuotiasta potilasta, joille oli tehty kiilaleikkaus 20-30 vuotta aikaisemmin. Kun preoperatiivisesti 81 %:lla ja postoperatiivisesti 61 %:lla näistä potilaista oli oligomenorrea, vain 28 %:lla oli jäljellä oligomenorrea viimeisellä vuosikymmenellä (Dahlgren ym., 1992). Tämä raportti viittaa siihen suuntaan, että ikä vaikuttaa PCOS-potilaiden kuukautiskierron normalisoitumiseen. Tutkimuksemme vahvistaa tämän PCOS-potilailla, joita ei ole aiemmin kiilattu. Ehdotamme, että tämä ilmiö liittyy ikääntymisestä johtuvaan follikkelikohortin pienenemiseen (Faddy ym., 1992). Myös munasarjojen ikääntyminen johtaa uuteen tasapainoon inhibiini B:n ja FSH:n välillä varhaisessa follikkelivaiheessa. Tämä voidaan päätellä viimeaikaisista julkaisuista (Klein ym., 1996; Reame ym., 1998; Welt ym., 1999), joissa verrattiin FSH:n, inhibiini A:n ja B:n pitoisuuksia ikääntyneiden ovulaatiovaiheen varhaisessa follikulaarivaiheessa nuorempien ovulaatiovaiheessa olevien naisten pitoisuuksiin. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa keskimääräinen inhibiini B:n pitoisuus oli merkitsevästi alhaisempi vanhemmilla naisilla. Weltin ym. (1999) pitkittäistutkimus osoitti, että inhibiini B:n lasku edeltää inhibiini A:n laskua, ja se näyttää olevan follikkelikohortin laskun varhaisin merkkiaine (Welt ym., 1999).

Tutkimuksemme tiedot viittaavat lisäksi siihen, että oraalisten ehkäisyvalmisteiden käyttö ikääntyvillä PCOS-tautia sairastavilla naisilla ei ole aina tarpeellista, millä on kliinistä merkitystä, kun otetaan huomioon lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien ja diabeteksen riski PCOS-tautia sairastavilla naisilla (Mattson ym., 1999), 1984; Wild ym., 1985; Conway ym., 1992; Dahlgren ym., 1992b; Talbott ym., 1995; McKeigue, 1996).

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tutkimuksemme osoittaa, että PCOS:ää sairastavilla naisilla kuukautiskierto muuttuu säännöllisemmäksi ikääntymisen myötä. Ehdotamme, että uuden tasapainon kehittyminen inhibiini B:n ja FSH:n välille polykystisessä munasarjassa, joka johtuu yksinomaan follikkelien menetyksestä munasarjojen ikääntymisprosessin kautta, voi selittää näiden säännöllisten syklien esiintymisen. Tämän vahvistamiseksi on tehtävä inhibiini B:n ja FSH:n mittauksia vanhemmilla PCOS-naisilla. Lopuksi havaintomme tukevat hypoteesia, jonka mukaan suurentunut antraalisten follikkelien kohortti on tärkein tekijä PCOS:n etiologiassa.

Kiitämme lääketieteen opiskelijoita R.T.de Jonghia ja M.D.Kaspersia avusta tietojen keräämisessä sairauskertomuksista. Tätä tutkimusta tuki taloudellisesti Ferring b.v., Alankomaat.