Hutchinson-Gilfordin progeriaoireyhtymä (HGPS) on erittäin harvinainen ja kuolemaan johtava autosomaalinen perinnöllinen sairaus, joka aiheuttaa kiihtyvää ikääntymistä lapsilla. Tyypillisesti progeriaa sairastavat syntyvät henkilöt elävät keski-ikäisiksi tai parikymppisiksi. HGPS johtuu progeriinin (proteiini, joka muuttuu normaalin ikääntymisen aikana) kertymisestä ydinkuoreen. Useimmilla HGPS-tautia sairastavilla henkilöillä on yhden nukleotidin vaihtuminen (GGC→GGT; G608G) lamiini A:ta koodaavan geenin eksonissa 11 . Tämä mutaatio aktivoi kryptisen splice-donor-kohdan, mikä johtaa lopulta prelamiini A:n (progeriini) typistyneeseen, pysyvästi farnesyloituneeseen isomuotoon, joka johtaa HGPS:ssä dimorfiseen ydinfenotyyppiin. HGPS-mutaation käänteistäminen hiirissä CRISP-Cas9:n avulla pidentää pitkäikäisyyttä, mikä korostaa mahdollista terapeuttista lähestymistapaa. Tämä hoitostrategia on kuitenkin vielä kaukana siitä, että sitä voitaisiin soveltaa ihmisiin. Siksi tämän tuhoisan sairauden pääasiallinen hoitostrategia on progeriinin tuotannosta ja kertymisestä johtuvien pääoireiden parantaminen.
Viimeisimmässä tutkimuksessa kuvataan kuitenkin vaihtoehtoinen HGPS:n hoitostrategia . Kuten ihmisillä, HGPS:ää sairastavilla hiirillä esiintyy liiallista verisuonten kalkkeutumista, joka on yleinen kliininen oire, joka liittyy ikääntymiseen, diabetekseen ja krooniseen munuaissairauteen. HGPS-hiirten aortan seinämän kalsiumin lisääntyminen johtuu solunulkoisen pyrofosfaatin, voimakkaan endogeenisen kalkkeutumisen estäjän, puutteesta. Solunulkoisen pyrofosfaatin määrän väheneminen HGPS-hiirissä on seurausta pyrofosfaatin heikentyneestä synteesistä sekä aortassa että veressä, mikä puolestaan johtuu kolmesta tekijästä. Ensimmäinen on kudoksen epäspesifisen emäksisen fosfataasin (TNAP), joka on tärkein pyrofosfaatin hajotukseen osallistuva entsyymi, nouseva säätely (kuva 1). Toinen on ektonukleosiditrifosfaattidifosfohydrolaasin (eNTPD), entsyymin, joka hydrolysoi ATP:n vapauttaakseen kaksi fosfaattia ja AMP:n, ylössäätely (kuva 1). Kolmas on ATP:n (pyrofosfaatin lähde) vähentynyt tuotanto, joka johtuu kompleksi IV:n vähentyneeseen aktiivisuuteen liittyvästä mitokondrioiden toimintahäiriöstä.
Skeemaattinen esitys solunulkoisesta pyrofosfaattiaineenvaihdunnasta. Ektonukleotidipyrofosfataasin fosfodiesteraasi (eNPP) hydrolysoi adenosiinitrifosfaattia (ATP) vapauttaen adenosiinimonofosfaattia (AMP) ja pyrofosfaattia (PPi). Sitä vastoin ektonukleosiditrifosfaattidifosfohydrolaasi (eNTPD) hydrolysoi ATP:n vapauttaakseen AMP:tä ja fosfaattia (Pi). Kudoksen epäspesifinen emäksinen fosfataasi (TNAP) hajottaa pyrofosfaatin fosfaatiksi. eNTPD:n ja TNAP:n toiminnan estäminen voi lisätä sekä ATP:n että pyrofosfaatin saatavuutta.
Pyrofosfaattia tuotetaan hydrolysoimalla solunulkoista ATP:tä eNPP:n (ektonukleotidipyrofosfataasi/fosfodiesteraasi; kuva 1) välityksellä. eNPP:n toiminnan menettäminen johtaa yleistyneeseen valtimoiden kalkkeutumiseen imeväisiässä, jolle on ominaista verisuonten kalkkeutuminen . Lisäksi HGPS-hiirillä tehty tutkimus osoittaa, että solunulkoisella ATP:llä on kriittinen rooli sekä pyrofosfaatin lähteenä että verisuonten kalkkeutumisen suorana estäjänä . Erityisesti eNTPD-aktiivisuus (ATP→fosfaatti) aortassa ja veressä on hallitseva eNPP-aktiivisuuteen (ATP→pyrofosfaatti) nähden. Yli 90 % solunulkoisesta ATP:stä hydrolysoituu vapauttaen fosfaattia, joten alle 10 % hydrolysoidusta solunulkoisesta ATP:stä tuottaa pyrofosfaattia aortassa ja veressä. Tätä lisää plasman eNPP-aktiivisuuden menetys .
Pyrofosfaatin hajoamisen lisäksi vähentynyt ATP-tuotanto ja vähentynyt pyrofosfaattisynteesi (eNTPD/eNPP-suhteen lisääntymisen vuoksi) HGPS-hiirillä johtaa pyrofosfaatin saatavuuden huomattavaan vähenemiseen . Ex vivo eNTPD:n ja TNAP:n yhdistetty esto lisää pyrofosfaatin saatavuutta sekä aortassa että veressä ja estää aortan seinämän kalkkeutumisen . ATP-korvaushoito ehkäisee verisuonten kalkkeutumista vaikuttamatta HGPS-hiirten elinikään. Sitä vastoin ATP:n ja TNAP:n ja eNTPD:n estäjien yhdistelmähoito lisää elinikää ja ehkäisee verisuonten kalkkeutumista . Vaikka verisuonten kalkkeutuminen on riippuvainen plasman ATP- ja pyrofosfaattipitoisuuksista, ATP:n ja eNTPD:n/TNAP:n estäjien yhdistelmähoito voi lisätä ATP:n saatavuutta paikallisessa kudoksessa, jolloin saadaan enemmän energiaa elämän ylläpitämiseen.
Tämä HGPS:n uusi hoitostrategia voisi olla vaihtoehtoinen hoitomuoto tälle tuhoisalle oireyhtymälle. Lisäksi se voi tarjota vaihtoehdon eNPP-korvaushoidolle solunulkoisen pyrofosfaattitason palauttamiseksi pyrofosfaatin puutteen aiheuttamissa sairauksissa.