(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

Pitkävaikutteiset ruiskeena annosteltavat formulaatiot tarjoavat monia etuja verrattuna samojen yhdisteiden perinteisiin formulaatioihin. Näihin etuihin kuuluvat muun muassa seuraavat: ennakoitavissa oleva lääkeaineen vapautumisprofiili määritellyn ajanjakson aikana jokaisen injektion jälkeen; parempi potilaan hoitomyöntyvyys; helppokäyttöisyys; parempi systeeminen saatavuus ensikierron metabolian välttämisen ansiosta; vähentynyt annosteluväli (eli vähemmän injektioita) ilman, että hoidon tehokkuus vaarantuu; vähäisempi haittavaikutusten esiintyvyys; ja kokonaiskustannusten aleneminen lääketieteellisessä hoidossa: Esimerkkejä markkinoilla olevista Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymistä pitkävaikutteisista formulaatioista.*

Tässä katsauksessa keskitytään nykytilanteeseen ja tarkastellaan pitkävaikutteisia injektoitavia lääkkeitä kiinnittäen erityistä huomiota markkinoilla oleviin tuotteisiin. Lisäksi käsitellään injektionantoreittejä, pitkävaikutteisten injektoitavien lääkkeiden tyyppejä (eli öljypohjaisia injektioita, injektoitavia lääkesuspensioita, injektoitavia mikropalloja ja injektoitavia in situ -järjestelmiä), depot-injektioissa käytettäviä lääkeaineita ja polymeerejä, kaupallisesti saatavilla olevia depot-injektioita ja tulevia depot-injektioita sekä tulevia injektoitavia lääkeaineita sisältäviä lääkeaineita sisältäviä depot-injektiojärjestelmiä.

Injektoitavien antoreittien tyypit

Parenteraalisten injektioiden etuina ovat tunnetusti välitön systeeminen lääkeaineen saatavuus ja nopea vaikutuksen alkaminen. Toinen merkittävä ja ainutlaatuinen parenteraalisen injektion etu on pitkäaikainen lääkeaineen annostelu muodostamalla depot tai varasto injektiokohtaan lääkkeen antamisen jälkeen. Kuten taulukossa I esitetään, laskimonsisäistä injektiota voidaan käyttää tietyille pitkävaikutteisille lääkkeille, koska lääkkeiden puoliintumisaika elimistössä on pitkä laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Lääkeaineen pitkäaikainen vapautuminen näistä valmisteista johtuu lääkeaineen pitkävaikutteisesta ominaisuudesta ja sen pysymisestä verenkierrossa tai luussa.

Yleisesti ottaen on olemassa kaksi reittiä, joita pitempivaikutteisia parenteraalisia injektioita useimmiten annetaan: lihaksensisäinen (IM) ja ihonalainen (SC). Pitkäkestoisten valmisteiden injektionantoreitin määrittämiseksi on otettava huomioon monia tekijöitä, kuten turvallisuusprofiili, annostelun helppous, potilaan rajoitettu liikkuvuus, injektion kohdepaikkojen pinta-ala, elämänlaatu ja hoitokustannukset (1). Monissa tapauksissa injektioreitti on suositeltavin injektionantoreitti, koska injektiokohtien pinta-ala on suurempi, käytetään lyhyempiä neuloja, lääkettä on helppo antaa itse, potilaalle aiheutuu vähemmän epämukavuutta ja haittaa ja turvallisuusprofiili on parempi (1). Erilaisia insuliinivalmisteita annetaan SC:nä, ja tämä antotapa on oletettavasti edelleen proteiinipohjaisten lääkkeiden ensisijainen antotapa. SC-injektion määrä on kuitenkin yleensä rajoitettu enintään 1-2 ml:aan, ja SC-reitin kautta voidaan injisoida vain ärsyttämättömiä aineita, koska ärsyttävät aineet voivat aiheuttaa kipua, nekroosia ja irtoamista injektiokohdassa. Toisaalta IM-reitillä voidaan antaa suurempia injektiomääriä (2-5 ml). Lieviä ärsyttäviä aineita, öljyjä ja suspensioita voidaan ruiskuttaa IM-reittiä suuriin luurankolihaksiin (esim. deltoideus, triceps, gluteus maximus ja rectus femoris), koska näissä lihaksissa on vähemmän aistihermoja ja ne ovat verisuonitetuimpia. Siksi markkinoilla on muutamia pitkävaikutteisia SC-injektioita (esim. Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (New York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA) ja Eligard, sanofi-aventis (Pariisi)) ja monia pitkävaikutteisia IM-injektioita (öljypohjaiset injektionesteet, ruiskutettavat lääkeainepitoisuudet ja ruiskutettavat mikropallot).

Pistosvalmisteiden pitkävaikutteiset ominaisuudet

Parenteraaliset pitkävaikutteiset injektionesteet voidaan jakaa useisiin eri tyyppeihin: öljypohjaiset injektionesteisiin käytettävät liuokset, injektionesteisiin käytettävät lääkesuspensiot, polymeeripohjaiset mikropallot ja polymeeripohjaiset in-situ-muodostumat. Öljypohjaiset injektoitavat liuokset ja injektoitavat lääkesuspensiot hallitsevat vapautumista viikkojen ajan, kun taas polymeeripohjaisten mikropallojen ja in situ -geelien väitetään kestävän kuukausia (1, 7).

Öljypohjaiset injektoitavat liuokset ja injektoitavat lääkesuspensiot. Tavanomaiset pitkävaikutteiset injektioliuokset koostuvat joko lipofiilisistä lääkeaineista suspensioina vesiliuottimissa tai kasviöljyihin liuotetuista lipofiilisistä lääkeaineista. Näitä pitkävaikutteisia valmisteita on tarpeen antaa vain noin muutaman viikon välein. Suspensiovalmisteissa lääkeaineen imeytymisen nopeutta rajoittava vaihe on lääkeainepartikkelien liukeneminen valmisteeseen tai lääkeainevalmistetta ympäröivään kudosnesteeseen. Huonosti veteen liukenevia suolamuotoja voidaan käyttää lääkeainehiukkasten liukenemisnopeuden hallintaan imeytymisen pidentämiseksi, ja olantsapiinipamoaatti on esimerkki olantsapiinin huonosti veteen liukenevasta suolamuodosta. Tietyt pitkävaikutteisiin formulaatioihin tarkoitetut lääkkeet syntetisoidaan esteröimällä kantalääke pitkäketjuiseen rasvahappoon. Erittäin alhaisen vesiliukoisuutensa vuoksi lääkeaineen rasvahappoesteri liukenee hitaasti injektiokohtaan IM-injektion jälkeen ja hydrolysoituu kantalääkkeeksi. Kun esteri on hydrolysoitunut lihaksensisäisesti, kantalääke pääsee systeemiseen verenkiertoon. Paliperidonipalmitaatin vapautumisnopeus pitkävaikutteisesta injektionesteestä määräytyy tämän mekanismin mukaan. Monissa formulaatioissa käytetään lääkeaineen rasvahappoesteriä öljypohjaisen parenteraalisen liuoksen valmistamiseksi, ja lääkeaineen vapautumisnopeutta liuoksesta ohjaa lääkeaineen jakautuminen öljykantajan ja kudosnesteen välillä sekä lääkeaineen biokonversioaste lääkeaineestereistä kantalääkkeeksi. Lääkkeen farmakokineettiseen kokonaisprofiiliin voivat kuitenkin vaikuttaa useat muut tekijät, kuten injektiokohta, injektion määrä, depotin leviämisen laajuus injektiokohdassa sekä öljyvälineen imeytyminen ja jakautuminen sinänsä. Psykoosilääkkeiden dekaanihappoestereitä käytetään laajalti näissä öljypohjaisissa IM-injektioissa.

Polymeeripohjaiset mikropallot ja in-situ-muotoilut. Polymeeripohjaisten pitkävaikutteisten injektoitavien lääkkeiden kehittäminen on yksi sopivimmista strategioista makromolekyyleille, kuten peptidi- ja proteiinilääkkeille. Makromolekyylien polymeeripohjaisten formulaatioiden etuja ovat muun muassa seuraavat: makromolekyylien in vitro- ja in vivo -stabilointi, systeemisen saatavuuden parantaminen, biologisen puoliintumisajan pidentäminen, potilasmukavuuden ja -mukavuuden parantaminen sekä annostelutiheyden vähentäminen.

Makromolekyylien parenteraalisen annostelun eri lähestymistavoista kaupallisesti menestyneimpiä ovat biologisesti hajoavat mikrosfäärijärjestelmät. Injektoitavien mikropallojen suunnittelussa ratkaisevin tekijä on sopivan biohajoavan polymeerin valinta. Lääkemolekyylin vapautumista biohajoavista mikropalloista ohjataan diffuusiolla polymeerimatriisin läpi ja polymeerin hajoamisella. Polymeerin luonteella, kuten kopolymeerisuhteiden koostumuksella, polymeerin kiteisyydellä, lasin siirtymislämpötilalla ja hydrofiilisyydellä, on ratkaiseva merkitys vapautumisprosessissa. Vaikka mikropallojen rakenne, polymeerin luontaiset ominaisuudet, ytimen liukoisuus, polymeerin hydrofiilisyys ja polymeerin molekyylipaino vaikuttavat lääkeaineen vapautumiskinetiikkaan, mahdolliset mekanismit, joilla lääkeaine vapautuu mikropalloista, ovat seuraavat: alkuvapautuminen pinnalta, vapautuminen huokosten kautta, diffuusio ehjän polymeeriesteen läpi, diffuusio vedellä turvonneen esteen läpi, polymeerin eroosio ja irtotavaran hajoaminen. Kaikki nämä mekanismit vaikuttavat yhdessä vapautumisprosessiin (2).

Toinen intensiivisesti tutkittu injektoitava polymeerinen depotjärjestelmä on in situ muodostuva implanttijärjestelmä. In situ muodostuvat implanttijärjestelmät on valmistettu biohajoavista tuotteista, jotka voidaan ruiskulla ruiskuttaa kehoon ja jotka injektion jälkeen jähmettyvät kiinteäksi biohajoavaksi implantiksi. Tässä artikkelissa tehdään lyhyt yhteenveto in situ -muodostuvien implanttien tyypeistä, koska aihetta on käsitelty perusteellisesti muualla (3-5). Biohajoavat injektoitavat in situ -muodostuvat implantit luokitellaan viiteen luokkaan depotmuodostuksen mekanismin perusteella: lämpömuovipastat, in situ ristisilloitetut polymeerijärjestelmät, in situ polymeerin saostuminen, termisesti indusoidut hyytelöityvät järjestelmät ja in situ jähmettyvät organogeelit. Termoplastisten pastojen depotmuodostuksen mekanismi on se, että ne muodostavat puolikiinteän aineen, kun ne jäähdytetään ruumiinlämpötilaan sen jälkeen, kun ne on ruiskutettu elimistöön sulassa muodossa. Ristisilloitetut polymeeriverkostot voidaan saada aikaan in situ eri tavoin, jolloin muodostuu kiinteitä polymeerijärjestelmiä tai geelejä. Menetelmiin, joilla ristisilloitetut järjestelmät saadaan aikaan in situ, kuuluvat vapaat radikaalireaktiot, jotka yleensä käynnistyvät lämmön tai fotonien absorption avulla, tai pienten kationien ja polymeerianionien väliset ioniset vuorovaikutukset. In situ -muodostumia voidaan tuottaa aiheuttamalla polymeerin saostumista liuoksesta. Veteen liukenematon ja biohajoava polymeeri liuotetaan bioyhteensopivaan orgaaniseen liuottimeen, johon lisätään lääkeaine, joka muodostaa sekoittamisen jälkeen liuoksen tai suspension. Kun tämä koostumus ruiskutetaan elimistöön, veteen sekoittuva orgaaninen liuotin haihtuu ja vesi tunkeutuu orgaaniseen faasiin. Tämä johtaa faasierotteluun ja polymeerin saostumiseen, jolloin injektiokohtaan muodostuu depot. Tämä menetelmä on suunniteltu Atrigel-teknologiaksi (QLT, Vancouver, Kanada), jota käytetään Eligardin lääkekantajajärjestelmänä. Lämpöindusoidut hyytelöintijärjestelmät osoittavat lämpöpalautuvia sol/geeli-siirtymiä, ja niille on ominaista alhaisempi kriittinen liuoslämpötila. Ne ovat nestemäisiä huoneenlämmössä ja muodostavat geelin alemmassa kriittisessä liuoslämpötilassa ja sen yläpuolella. In situ jähmettyvät organogeelit koostuvat veteen liukenemattomista amfifiilisistä lipideistä, jotka paisuvat vedessä ja muodostavat erityyppisiä lyotrooppisia nestekiteitä.

Pitkävaikutteisina injektoitavina annosteltavina lääkkeinä annosteltavat lääkkeet

Vaihtelevia lääkeaineita tutkitaan pitkävaikutteisina injektoitavina annosteltavina annosteltavina systeemeinä kontrolloidun lääkeaineen annostelun toteuttamiseksi, kuten nämä kirjoittajat ovat hiljattain kuvanneet (6). Näihin järjestelmiin kuuluvat pienimolekyyliset lääkkeet ja proteiini-/peptidilääkkeet. Esimerkkejä lääkeaineista, jotka soveltuvat pitkävaikutteisiin injektoitaviin jakelujärjestelmiin, ovat: hormonihoito (esim, ihmisen somatropiini) (7, 8); proteiinihoidot, kuten glukagonin kaltaisen peptidi-1:n analogi (9); ihmisen rekombinantti luun morfogeneettinen proteiini-2 (10); superoksididismutaasi (11); lohen kalsitoniini (12, 13); insuliini (14-16); geenien siirto, kuten plasmidi-DNA (17-19); syöpähoitoaineet, kuten bleomysiini (20), paklitakseli (21), sisplatiini (22), peptidien kaltainen antineoplastinen aine (23); postoperatiiviset kipulääkkeet, kuten ketorolakitrometamiini (24); skitsofrenialääkkeet, kuten aripipratsoli (25), olantsapiini (26); ehkäisevä peptidirokote (27); alkoholiriippuvuuden hoitoon tarkoitetut lääkkeet, kuten naltreksoni (28); ja immunosuppressiiviset lääkkeet, kuten rapamysiini (29).

Vaikka on tehty useita parenteraalisia depot-tutkimuksia, joissa on käytetty erilaisia lääkkeitä, markkinoilla on saatavilla vain lääkkeitä rajoitetuilta terapeuttisilta alueilta. Psykoosilääkkeitä ja hormoneja on käytetty yli viiden vuosikymmenen ajan skitsofrenian ja hormonikorvaushoidon alalla. Sen jälkeen, kun ensimmäinen mikrosfäärivalmiste, Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL), tuotiin markkinoille etenevän eturauhassyövän palliatiiviseen hoitoon vuonna 1989, Yhdysvaltain markkinoille on tuotu useita mikrosfäärivalmisteita ja paikan päällä muodostuvia implantteja. Kaupallistettujen tuotteiden terapeuttisia käyttöaiheita ja lääkeaineita ovat: pitkälle edenneen eturauhassyövän palliatiivinen hoito (leuprolidiasetaatti ja triptoreliinipamoaatti), akromegalian hoito (oktreotidiasetaatti ja lanreotidiasetaatti), kasvuhäiriön pitkäaikaishoito (somatropiini-rDNA-alkuperä), skitsofrenian hoito (risperidoni) ja alkoholiriippuvuuden hoito (naltreksoni).

Polymeerit ruiskeena annosteltavassa pitkäaikaisessa vapautumisessa

Kuten nämä kirjoittajat hiljattain kuvailivat (6), moniin biologisesti hajoaviin polymeereihin, joita on tutkittu intensiivisesti viime vuosikymmeninä, kuuluvat myös polylaktidit (PLA), polyglykolidit (PGA), poly(laktidi-co-glykolidi) (PLGA), poly(ε-kaprolactoni) (PCL), polyglykonaatti, polyanhydridit, polyortoesterit, poly(dioksaanoni) ja polyalkyylisyanokrylaatit. Erilaisista lähestymistavoista makromolekyylien parenteraaliseen annosteluun injektoitavat biohajoavat mikropallot ovat menestyneimpiä järjestelmiä (30). Monet mikropalloja koskevat tutkimusraportit ovat osoittaneet biohajoavien polymeerien, kuten PLGA-mikropallojen (31-38), PCL-mikropallojen (39), polyanhydridimikropallojen (40), polyortoesterimikropallojen (41) ja polyalkyylisyanoakrylaattimikropallojen (42, 43) hyödyllisyyden.

Leuprolidiasetaattia ja PLGA:ta sisältävässä Eligard-valmisteessa käytetty Atrigel-teknologia on kerran kuukaudessa paikalleen muodostuva implantti pitkälle edenneen eturauhassyövän palliatiiviseen hoitoon. Monia raportteja on julkaistu uusista biohajoavista in situ -muodostuvista polymeereistä, kuten moniblokkipoly(eetteriesteriuretaani)sista, jotka koostuvat poly- (PHB), poly(etyleeniglykoli) (PEG) ja poly(propyleeniglykoli) (PPG) polymeeristä (44), PEG:llä (PEG:llä) seostetusta kitosaanipolymeeristä (kitosaani-PEG) (45), metoksipoly(etyleeniglykoli)-poly(sebahappo-D,L-maitohappo)-metoksipoly(etyleeniglykoli)-triblokkikopolymeeri (mPEG-poly(SA-LA)-mPEG) (46), PCL-PEG-PCL-triblokkikopolymeeri (47) ja PLGA-PEG-PLGA-triblokkikopolymeeri (48).

Kaupallistetuissa polymeeripohjaisissa injektoitavissa depotjärjestelmissä on käytetty maito- ja glykolihapon monomeereistä koostuvia polymeerejä tai kopolymeerejä. Näiden polymeerien etuna on, että ne ovat puoliläpäiseviä, bioyhteensopivia ja biologisesti hajoavia, mikä tekee niistä yleisesti hyväksyttäviä injektoitaviksi materiaaleiksi lääkedepot-järjestelmiin (49).

Kaupallisesti saatavilla olevat injektoitavat depotlääkkeet

Taulukossa II on luettelo kaupallisesti saatavilla olevista injektoitavista depotlääkejärjestelmistä, jotka ovat saatavilla markkinoilla farmaseuttisina tuotteina. Parenteraalisia pitkävaikutteisia formulaatioita (öljypohjaisia liuoksia ja lääkesuspensioita) on ollut kliinisessä käytössä vuosikymmeniä hormonikorvaushoidon alalla. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA hyväksyi 1950-luvulla seesamiöljypohjaisen injektion, joka sisälsi testosteronienantaattia (Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA), ja risiiniöljypohjaisen injektion, joka sisälsi estradiolivaleraattia (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN), ja FDA hyväksyi syyskuussa 1960 injektionesteisiin käytettävän lääkesuspensioannoksen, joka sisälsi lääkkeenä lääkkeenä käytettävää lääkettä, joka sisälsi lääkkeenä käytettävää lääkkeenä käytettävää lääkkeenä käytettävää lääkettä, joka sisälsi lääkkeenä käytettävää lääkkeenä käytettävää lääkkeenä käytettävää lääkkeenä käytettävää lääkkeenä käytettävää lääkkeenä käytettävää lääkeaineita. Näiden valmisteiden antoreitti on injektioneste, ja kaikkia näitä valmisteita on edelleen saatavilla markkinoilla. FDA hyväksyi vuonna 2004 medroksiprogesteroniasetaattia sisältävän pitkävaikutteisen SC-injektion (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer), joka on yhtä tehokas, vaikka annos on lähes 30 prosenttia pienempi. Ensimmäinen pitkävaikutteinen injektoitava rekombinanttisen kasvuhormonin mikropallo (Nutropin Depot, Genentech) sai FDA:n hyväksynnän lasten kasvuhormonin puutokseen (GHD) joulukuussa 1999. Nutropin Depot on suunniteltu annettavaksi SC-injektiona kerran tai kaksi kertaa kuukaudessa.

Taulukko II. Kaupallisesti saatavilla olevat injektoitavat lääkeaineita pitkäaikaisesti vapauttavat injektiojärjestelmät.

Tyypillisten psykoosilääkkeiden parenteraaliset depotvalmisteet otettiin kliiniseen käyttöön 1960-luvulla Euroopassa (50). Vaikka pitkävaikutteisia tyypillisiä antipsykoottisia formulaatioita käytetään laajalti Euroopassa, Yhdysvalloissa kliinikot ovat toistaiseksi olleet haluttomia käyttämään niitä niiden mahdollisista eduista huolimatta useista syistä, kuten huoli lisääntyneistä haittavaikutuksista suun kautta annettavaan hoitoon verrattuna ja uskomus, etteivät potilaat hyväksy tai siedä depotmuotoisia formulaatioita yhtä hyvin kuin suun kautta annettavia lääkkeitä (51). Tämän vuoksi Euroopassa, Kanadassa ja Australiassa on markkinoilla useita tyypillisiä psykoosilääkkeitä sisältäviä öljypohjaisia depotvalmisteita (haloperidolidekanoaatti, flupentiksolidekanoaatti, flufenatsiinidekanoaatti, zuklopentiksolidekanoaatti ja pipotiaksiinipalmitaatti), mutta Yhdysvalloissa vain haloperidolidekanoaatti (Haldol-dekanoaatti) ja flufenatsiinidekanoaatti (flufenatsiinidekanoaatti-injektio). Vuonna 2003 risperidonin pitkävaikutteinen formulaatio (Rispedal Consta, Janssen, Ortho-McNeill Janssen Pharmaceuticalin divisioona, Titusville, NJ) tuli ensimmäisenä depotmuotoisena epätyypillisenä psykoosilääkkeenä saataville Yhdysvalloissa (51). Rispedal Consta on muotoiltu biologisesti hajoavien mikropallojen vesisuspensioksi. Mikropalloja sisältävään injektiopulloon lisätään vettä, ja vesipitoinen suspensio ruiskutetaan lihaksensisäisesti kahden viikon välein (52). FDA hyväksyi heinäkuussa 2009 pitkävaikutteisen injektoitavan paliperidonipalmitaattisuspension (Invega Sustenna, Janssen) skitsofrenian akuutti- ja ylläpitohoitoon (53-56). Epätyypillinen psykoosilääke paliperidonipalmitaatti on paliperidonin palmitaattiesteri ja risperidonin tärkein aktiivinen metaboliitti (9-hydroksi-risperidoni) (53). Paliperidonipalmitaatti formuloitiin vesipitoisena lääkesuspensiona, jolla on erityinen hiukkaskokojakauma, jolla on pitkäaikaista vapautumista edistäviä ominaisuuksia ja joka siten helpottaa kuukausittaista annostelua (53). Vuonna 2009 FDA hyväksyi pitkävaikutteisen depotvalmisteen olantsapiinipamoatista (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) Yhdysvaltain markkinoille (57-59). Zyprexa Relprevv on vesipitoinen lääkesuspensio, joka sisältää pamoiinihapon ja olantsapiinin suolan (olantsapiinipamoat-monohydraatti) syvälle IM-gluteaaliseen injektioon (60).

Lupron Depot (leuprolidiasetaatti) on ensimmäinen markkinoille saatettu injektoitava PLGA-mikropallo Yhdysvalloissa (hyväksytty vuonna 1989) (61). Lupron Depot vapauttaa peptidiä melko tasaisesti 1 kuukauden tai 3 kuukauden ajan ihmisillä IM-injektion jälkeen, ja sen teho on riittävän luotettava hormoniriippuvaisten syöpäpotilaiden, kuten pitkälle edenneen eturauhassyövän, hoidossa (61). Lupron-depotin menestyksen rohkaisemana on tutkittu useita PLGA-mikropalloformulaatioita, ja Trelstar (triptoreliinipamoaatti, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) sai FDA:n hyväksynnän pitkälle edenneen eturauhassyövän palliatiiviseen hoitoon kesäkuussa 2001. Trelstar on suunniteltu annettavaksi yhtenä IM-injektiona jompaankumpaan pakaraan, ja annosteluaikataulu (yksi, kolme tai kuusi kuukautta) riippuu valitusta tuotevahvuudesta. Tammikuussa 2002 FDA hyväksyi ensimmäisen parenteraalisen in situ -valmisteen, Eligardin, Yhdysvaltain markkinoille. Eligard käyttää Atrigel-teknologiaa, ja Atrigel on polymeerinen (ei-elatiinia sisältävä) jakelujärjestelmä, joka koostuu biologisesti hajoavasta PLGA-polymeerivalmisteesta, joka on liuotettu bioyhteensopivaan liuottimeen, N-metyyli-2-pyrrolidoniin (NMP). Eligard annostellaan ihon alle, missä se muodostaa kiinteän lääkedepotin, ja se on suunniteltu luovuttamaan leuprolidiasetaattia hallitusti yhden, kolmen, neljän tai kuuden kuukauden hoitojakson aikana.

Huhtikuussa 2006 FDA hyväksyi naltreksonin pitkävaikutteisen injisoitavan suspension (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) alkoholiriippuvuuden hoitoon. Vivitrol toimitetaan kaupallisesti naltreksonin mikrosfäärimuotoisena suspensiona, joka annetaan lihaksensisäisenä injektiona neljän viikon välein.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Basel, Sveitsi) sai FDA:n hyväksynnän marraskuussa 1998 akromegalian, kroonisesti epämuodostavan ja invalidisoivan hormonaalisen häiriön, hoitoon. Sandostatin LAR Depot on steriili PLGA-mikropallovalmiste, joka sisältää oktreotidiasetaattia IM-injektiota varten neljän viikon välein. Vaikka sitä ei ole saatavana Yhdysvalloissa, lanreotidiasetaatin PLGA-mikrografiikkamuotoinen injektionesteisiin käytettävä suspensio (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Saksa) on kaupallisesti saatavilla oleva lääkevalmiste Euroopan markkinoilla. Somatuline LA:n käyttöaihe on sama kuin Sandostatin LAR Depot -valmisteen, ja Somatuline LA on tarkoitettu annettavaksi injektiona imusuonensisäisesti kahden viikon välein.

FDA hyväksyi Somatuline Depotin akromegalian pitkäaikaishoitoon elokuussa 2007. Somatuline Depot -valmiste koostuu ainutlaatuisesta ylikyllästetystä lanreotidiasetaattipitoisuudesta (24,6 % w/w lanreotidipohja), ja se sisältää apuaineena ainoastaan injektionesteisiin käytettävää vettä (62). Sen uskotaan muodostavan injektiokohtaan saostuneen lääkedepotin, joka johtuu formulaation vuorovaikutuksesta fysiologisten nesteiden kanssa, koska Somatuline Depot voi muodostaa vakaan geelin, kun se sekoitetaan veteen tietyssä lämpötilassa ja paineessa. Todennäköisin lääkeaineen vapautumismekanismi on saostuneen lääkeaineen passiivinen diffuusio depotista ympäröiviin kudoksiin, minkä jälkeen se imeytyy verenkiertoon kuukauden ajan. Somatuline Depot -depotin antoreitti on syvä SC-injektio.

Kliinisissä tutkimuksissa olevat injektoitavat lääkeaineita pitkäkestoisesti vapauttavat lääkeannostelujärjestelmät

Yhdysvalloissa tehdään parhaillaan useita kliinisiä tutkimuksia injektoitavista lääkeaineita pitkäkestoisesti vapauttavista lääkeannostelujärjestelmistä. Taulukossa III on lueteltu joitakin esimerkkejä tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa olevista injektoitavista pitkävaikutteisista lääkeannostelujärjestelmistä.

Taulukko III. Esimerkkejä kliinisissä tutkimuksissa olevista injektoitavista lääkeaineita pitkävaikutteisesti vapauttavista lääkeannostelujärjestelmistä.

Progesteronin mikropallomuotoisen valmisteen farmakokineettis-farmakodynaamiset vaihe I -tutkimukset ovat käynnissä progesteronin mikropallosuspension pienimmän tehokkaan annoksen määrittämiseksi viikoittaista lihaksensisäistä injektiota varten. Vaiheen III kliiniset tutkimukset aripipratsolilla, joka on tarkoitettu kerran kuukaudessa annettavaksi IM-depotina, ovat käynnissä tehon, turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi. Vaiheen I tutkimukset ovat käynnissä kerran kuukaudessa annettavalla IM-injektiolla oktreotidipamoaatilla, joilla tutkitaan oktreotidin laajennetun pitkävaikutteisen formulaation turvallisuutta ja siedettävyyttä kerta-annoksen jälkeen ihmisillä. Pasireotidin pitkävaikutteisen formulaation vaiheen III tutkimukset ovat käynnissä pasireotidi LAR:n tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi.

SABER on mahdollinen parenteraalinen in situ -muodostamisjärjestelmä, ja tämä järjestelmä koostuu sakkaroosiasetaatti-isobutyraatista (SAIB), farmaseuttisesti hyväksyttävästä liuottimesta ja yhdestä tai useammasta lisäaineesta. Järjestelmälle on ominaista, että SAIB:n ja liuottimen seoksella on alhainen viskositeetti, mutta injektion yhteydessä viskositeetti kasvaa huomattavasti, kun liuotin diffundoituu pois SAIB:stä (63). Kun lääke on liuotettu tai dispergoitu SAIB/liuotin-liuokseen, liuos ruiskutetaan ihon alle tai lihakseen. Injektion yhteydessä liuotin haihtuu SAIB:stä, ja lisääntynyt viskositeetti ohjaa lääkkeen vapautumista geelistä. SABER-bupivakaiini on suunniteltu antamaan jatkuvasti bupivakaiinia, yleistä paikallispuudutetta, jopa 72 tunnin ajan leikkauksen jälkeisen paikallisen kivun hoitoon. Järjestelmä ruiskutetaan leikkausalueelle ennen haavan sulkemista, ja se on parhaillaan vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa Yhdysvalloissa.

ReGel (BTG, Lontoo) on termisesti palautuva hyytelöintijärjestelmä, joka perustuu biologisesti hajoavaan triblokkikopolymeeriin, joka koostuu PLGA-PEG-PLGA:sta. Välittömästi injektion jälkeen ja kehon lämpötilan vaikutuksesta muodostuu liukenematon geelivarasto. OncoGel (BTG) toimitetaan pakastettuna paklitakselin ReGel-valmisteena, ja se on aloittamassa vaiheen II tutkimuksia. OncoGeliä ruiskutetaan suoraan kasvaimeen ruokatorven kasvaimissa, ja geeli häviää neljässä-kuudessa viikossa, kun se vapauttaa paklitakselia.

Johtopäätökset

Kuten on ilmeistä, että markkinoilla on yhä enemmän pitkävaikutteisia injektoitavia lääkevalmisteita, injektoitavista depotjärjestelmistä on tulossa yksi tehokkaimmista järjestelmistä pitkäaikaiseen lääkkeenantoon. Koska lääkkeiden formuloinnin ja polymeeritieteen edistysaskeleet parantavat elämänlaatua ja hoitokustannuksia, lähitulevaisuudessa kehitetään ja kaupallistetaan entistä kehittyneempiä injektoitavia depotjärjestelmiä. Lisäksi entistä voimakkaammat lääkkeet ja proteiini-/peptidilääkkeet ovat erityisen hyviä ehdokkaita muotoiltaviksi pitkävaikutteisiksi parenteraalisiksi depotjärjestelmiksi. Polymeeripohjaisilla injektoitavilla depotjärjestelmillä proteiini-/peptidilääkkeille on monia etuja, kuten herkkien proteiinien suojaaminen hajoamiselta, pitkäaikainen tai muunnettu vapautuminen, sykkivä vapautuminen ja potilaan vaatimustenmukaisuuden parantaminen. Nämä tärkeät ja ainutlaatuiset edut tarjoavat mahdollisuuden kaupalliseen menestykseen tuleville injektoitaville lääkevalmisteille, joilla on uusia vaikuttavia lääkeaineita, kuten terapeuttisia proteiineja ja peptidejä.

Yun-Seok Rhee on tutkimusapulaisprofessori Sungkyunkwanin yliopiston farmasian laitoksella, Suwon, Gyeonggi-do, Korean tasavalta. Chun-Woong Park on postdoctoral fellow ja vieraileva tutkija, Patrick P. DeLuca on emeritusprofessori ja Heidi M. Mansour* on farmasian ja farmaseuttisen teknologian apulaisprofessori, kaikki Kentuckyn yliopiston farmasian korkeakoulussa (University of Kentucky College of Pharmacy), farmaseuttisten tieteiden laitoksella (Department farmaseuttisten tieteiden lääkekehitysosastolla), osoitteessa: 789 S. Limestone St., Lexington, KY, 40536-0596, puh. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour on myös Pharmaceutical Technologyn toimituksellisen neuvottelukunnan jäsen.

*Jolle kaikki kirjeenvaihto tulee osoittaa.

1. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V.R. Sinha ja A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi ja B. Amsden, J. Control. Release 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara et al., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H.M. Mansour et al., Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel ja S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan ym, AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao et al., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo et al., Pharm. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), Article 51 (2004).

12. B.A. Dani ja P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), 22 (2001).

13. B.A. Dani ym, AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-loppusivu (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan ja A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu ja P.P. DeLuca, Pharm. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan et al., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan et al., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo ja P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik ja N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza ja N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha ja A. Trehan, Drug. Deliv. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata ja T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata ja T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens ja S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Release 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath ja S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang ja H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee ja P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo ja P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton ja P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang ym, J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al. J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J.S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao et al., World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh ja J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai ym, J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen et al., Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M.A. Royals et al. J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura et al., Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox ja G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher ym , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen ja K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough ym, Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H.A. Nasrallah et al., Neuropsykofarmakologia 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum et al., Eur. Psykiatria, painossa (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D.P. McDonnell ym, BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J.D. Croxtall ja L.J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu ym, Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).