Farmakologia
Vaikka psykoosilääkkeiden tarkkaa vaikutusmekanismia ei ole selvitetty, niiden oletetaan aiheuttavan antipsykoottiset vaikutuksensa estämällä dopamiinin tyypin 2 (D2) reseptoria. Risperidoni on voimakas D2-reseptoriantagonisti. Positroniemissiotomografian avulla tutkijat ovat osoittaneet, että D2-reseptorin miehitys lisääntyy pitkävaikutteisen risperidoni-injektion annosten kasvaessa. Lihaksensisäiset 25 mg:n annokset miehittivät 25-48 % näistä reseptoreista, kun taas 50 ja 75 mg:n annokset miehittivät 59-83 % ja 62-72 %. Pitkävaikutteisen risperidonin farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan analyysi simuloitujen huippupitoisuuksien avulla osoitti, että suurimmalla osalla suuren vaiheen III kliinisen tutkimuksen koehenkilöistä, jotka vastasivat 25 mg:n annokseen kahden viikon välein, oli yli 70 %:n D2-reseptorien huippukäyttöaste. On esitetty, että D2-reseptorin 60-65 %:n käyttöaste on välttämätön antipsykoottisen vaikutuksen kannalta ja että ekstrapyramidaaliset haittavaikutukset ovat todennäköisimpiä, kun D2-reseptorin käyttöaste on yli 80 %.
Risperidoni on myös voimakas antagonisti 5-hydroksitryptamiinityypin 2 (5-HT2) reseptoreissa. Tämä saattaa johtaa vähäisempään taipumukseen aiheuttaa EPS-oireita. Risperidonilla on suuri affiniteetti sekä 5-HT2-reseptoreihin että D2-reseptoreihin. Sillä ei ole affiniteettia kolinergisiin reseptoreihin, se sitoutuu α1-adrenergisiin reseptoreihin ja sillä on alhainen affiniteetti H1-histaminergisiin ja α2-adrenergisiin reseptoreihin.
Risperidonin aktiivisuus ilmenee sekä risperidonin että sen aktiivisen aineenvaihduntatuotteen, 9-hydroksirisperidonin kautta. Näiden yhdisteiden yhteenlasketut pitoisuudet otetaan huomioon, kun risperidonia koskevia farmakokineettisiä tietoja tulkitaan.
Pitkävaikutteisen risperidonin yksittäisen injektion jälkeen tapahtuu pieni lääkeaineen alkueritys, joka on alle 1 % annetusta annoksesta. Lisälääkettä vapautuu hyvin vähän kolmen viikon ajan. Tämän viiveajan jälkeen alkaa risperidonin pääasiallinen vapautuminen. Vapautuminen jatkuu viikkojen 4-6 aikana annostelun jälkeen ja lakkaa viikolla 7. Toistuva anto kahden viikon välein saavuttaa vakaan tilan plasmapitoisuuden neljännen injektion jälkeen. Kun suun kautta annettavaa hoitoa jatketaan täydellä annoksella kolmen viikon ajan ensimmäisen injektion jälkeen, ensimmäisen ja toisen injektion jälkeiset läpimurtopitoisuudet ovat verrattavissa vakaan tilan läpimurtopitoisuuksiin, jotka havaitaan, kun on annettu neljä tai viisi injektiota. Tämä on johtanut suositukseen, jonka mukaan suun kautta annettavaa hoitoa jatketaan täydellä annoksella kolmen ensimmäisen viikon ajan injektoitavalla valmisteella annettavan hoidon aikana.
Pitkävaikutteisen risperidoni-injektion annosten kasvattaminen 25-75 mg:n välillä johtaa pitoisuus-aikakäyrän alapuolisen pinta-alan (AUC) lineaariseen kasvuun. Skitsofreniaa sairastavilla 86 potilaalla tehdyssä 15 viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa niiden potilaiden, joiden tila oli vakiintunut 2 , 4 tai 6 mg:n päivittäisellä suun kautta otettavalla risperidoniannoksella vähintään 4 viikon ajan, AUC-arvot olivat samankaltaiset kuin ne, jotka syntyivät annettaessa pitkävaikutteista risperidoni-injektiota 25, 50 tai 75 mg:n annoksina 2 viikon välein. Vaikka suun kautta otettujen ja injektoitavien valmisteiden plasmapitoisuudet olivat samankaltaisia, huippupitoisuus plasmassa oli 25-32 % pienempi pitkävaikutteisella valmisteella (p < 0,05, varianssianalyysi). Näin ollen pitkävaikutteinen injektio aiheuttaa plasman plasman risperidonin huippu- ja pohjakosketusarvojen vaihtelun pienenemisen (vaihteluväli 56-71 %) verrattuna suun kautta annettavaan hoitoon (118-129 %) ( taulukko 1 ).
Plasman risperidonipitoisuudet eivät korreloi hyvin kliinisten vaikutusten kanssa, joten suun kautta otettavien ja pitkävaikutteisten injektiovalmisteiden välisen annosekvivalenssin ja piikin ja läpimitan välisen vaihtelun vähenemisen kliiniset vaikutukset ovat epäselvät. Koska korkeammat D2-reseptorin käyttöasteet liittyvät lisääntyneisiin haittavaikutuksiin, alhaisemmat huippupitoisuudet saattavat parantaa siedettävyyttä. Vanhemmilla depot-antipsykooteilla kliiniset vaikutukset saavutettiin plasmapitoisuuksilla, jotka olivat jonkin verran pienempiä kuin suun kautta otettavat pitoisuudet. Näin ollen saatetaan tarvita pienempiä annoksia eikä farmakokineettisesti vastaavia injektoitavan formulaation annoksia.
Oraalisen ja pitkävaikutteisen risperidonin farmakokinetiikka on imeytymis- ja vapautumisvaiheiden eroja lukuun ottamatta samanlainen. Risperidoni jakautuu nopeasti koko elimistöön, ja jakautumistilavuus on 1-2 L/kg. Plasmassa risperidoni sitoutuu albumiiniin ja α1-happo-glykoproteiiniin. Risperidonin ja sen 9-hydroksirisperidoni-metaboliitin sitoutuminen plasman proteiineihin on 90 % ja 77 %. Risperidoni metaboloituu sytokromi P-450:n (CYP) isoentsyymi 2D6:n avulla 9-hydroksirisperidoniksi, jolla on samanlainen farmakologinen aktiivisuus kuin risperidonilla. Risperidoni ja sen metaboliitti muodostavat aktiivisen antipsykoottisen osan. Vaihtoehtoinen risperidonin metaboliareitti on N-dealkylaatio. Risperidonin ja 9-hydroksirisperidonin puhdistuma on 5,0 ja 13,7 l/h laajoilla CYP2D6-metaboloijilla ja 3,2 ja 3,3 l/h huonoilla metaboloijilla. Suun kautta otetun risperidonin puoliintumisaika on noin 3 tuntia, kun taas 9-hydroksirisperidonin puoliintumisaika on 24 tuntia. Pitkävaikutteisen risperidonin puoliintumisaika on neljästä kuuteen vuorokautta, mikä johtuu pikemminkin pitkävaikutteisesta vapautumisprofiilista kuin metabolisesta puoliintumisajasta. Pitkävaikutteinen risperidoni poistuu elimistöstä kokonaan kuuden tai seitsemän viikon kuluttua. Pitkäaikaiskäytön aikana (12 kuukautta) ei havaittu risperidonin kertymistä koehenkilöillä, joita hoidettiin 25-75 mg:n annoksilla pitkävaikutteista risperidoni-injektiota kahden viikon välein.