TEXT

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska cri-du-chat-oireyhtymä on hyvin kuvattu osittainen aneusomia, joka on seurausta kromosomi 5:n lyhyen varren deleetiosta. On erittäin todennäköistä, että useiden geenien deleetio on vastuussa fenotyypistä, ja on näyttöä siitä, että telomeraasin käänteistranskriptaasigeenin (TERT; 187270) deleetio on erityisesti osallisena cri-du-chat-oireyhtymän fenotyyppisissä muutoksissa.

Cri-du-chat-oireyhtymän kuvasivat ensimmäisen kerran Lejeune ym. (1963) perinnöllisenä synnynnäisenä oireyhtymänä, joka liittyy kromosomi 5:n lyhyen haaran osan deleetioon. Deleetioiden koko voi vaihdella erittäin pienestä ja vain kaistasta 5p15.2 koko lyhyeen haaraan. Vaikka suurin osa deleetioista syntyy uusina mutaatioina, noin 12 prosenttia on seurausta translokaatioiden epätasapainoisesta segregaatiosta tai rekombinaatiosta, johon liittyy perisentrinen inversio jommallakummalla vanhemmista.

Cri-du-chat-oireyhtymälle on tyypillistä pienillä lapsilla mikrokefalia, pyöreät kasvot, hypertelorismi, mikrognatia, epikanttaalipoimut, matalalle asettuneet korvat, hypotonia sekä vaikea psykomotorinen ja älyllinen jälkeenjääneisyys. Yksi vastasyntyneiden tyypillisimmistä piirteistä on korkea kissamainen huuto, jota pidetään yleensä oireyhtymän diagnoosina (ks. Overhauser ym., 1994); tyypillistä kissamaista huutoa ilman oireyhtymälle tyypillisiä dysmorfisia ja vaikeita kehityspiirteitä on kuitenkin havaittu henkilöillä, joilla on deleetio, joka rajoittuu 5p15.3:een (ks. Overhauser ym., 1994 ja Gersh ym., 1995).

Kjaer ja Niebuhr (1999) tutkivat Tanskassa 1970-luvulla kerättyjä kallon kasvojen profiiliröntgenkuvia 23:lta cri-du-chat-oireyhtymäpotilaalta. Kahdellakymmenelläkahdella potilaalla oli kromosomi 5:n terminaalinen deleetio ja yhdellä potilaalla interstitiaalinen deleetio. Kallonpohjakulma oli useimmissa tapauksissa pienentynyt eikä missään tapauksessa suurentunut verrattuna normaalien henkilöiden ikään liittyviin standardeihin. Cri-du-chat-potilailla, joilla oli terminaalinen deleetio, esiintyi epämuodostumia sella turcican ja clivuksen luisissa ääriviivoissa. He huomauttivat, että tämä erityinen kallonpohjan alue kehittyy notokordin ympärille paikkaan, josta dorsaalisesti kehittyvät rhombencephalista peräisin oleva aivorunko, pons ja pikkuaivot ja josta ventraalisesti vaeltavat kurkunpään neuronit. He ehdottivat, että kraniaalinen kehityskenttä, joka saa alkunsa notokordaalisesta sijainnista, on osallisena cri-du-chat-oireyhtymän ilmenemismuodoissa.

Van Buggenhout ym. (2000) huomauttivat, että iän myötä cri-du-chat-oireyhtymän kliininen kuva muuttuu vähemmän silmiinpistäväksi. He esittelivät 7 potilasta, joilla oli 5p-deleetio-oireyhtymä ja joiden ikä vaihteli 16 ja 47 vuoden välillä. Jotkin kliiniset piirteet, kuten pitkät kasvot, makrostomia ja skolioosi, tulivat selvemmin esiin. Kaikki potilaat olivat vaikeasti tai syvästi kehitysvammaisia lukuun ottamatta yhtä, joka oli lievästi kehitysvammainen. Diagnoosin tekeminen oli vaikeaa joillakin potilailla, jotka nähtiin ensimmäisen kerran vanhemmalla iällä. Joillakin heistä kallon ja kasvojen ulkonäkö muistutti Angelmanin oireyhtymää (105830). Useimmilla potilailla esiintyi tuhoisaa käyttäytymistä, itsensä silpomista ja aggressiivisuutta.

Fang ym. (2008) raportoivat kolmen sukupolven kiinalaisesta Han-perheestä, jonka viidellä jäsenellä oli cri-du-chat-oireyhtymä. Koehenkilö oli 62-vuotias nainen, joka esiteltiin psykiatriselle osastolle kiukkukohtauksilla, itsensä vahingoittamisella, aggressiivisella käyttäytymisellä ja psykoottisilla oireilla, joihin kuului vainoharhoja, kuuloharhoja, itsensä puhumista ja itsensä nauramista. Hänellä oli pehmeä, korkea, kissamainen ääni. Hänen 41-vuotiaalla tyttärellään oli kehitysvammaisuutta ja samanlaisia psykoottisia piirteitä, jotka ovat harvinaisia cri-du-chat-oireyhtymässä. Hänellä ei ollut korkeaa ääntä. Sen sijaan kolmella muulla sairastuneella miehellä oli lievää tai keskivaikeaa kehitysvammaisuutta ilman psykoottisia oireita. Kaikilla sairastuneilla todettiin 10,5 Mt:n terminaalinen deleetio kromosomissa 5p15.2, joka vahvistettiin ja karakterisoitiin karyotyypin, FISH:n, array CGH:n ja kvantitatiivisten PCR-analyysien avulla. ROPN1L-geenin (611756) todettiin rikkoutuneen katkaisukohdassa. Vaikka sairastuneilla perheenjäsenillä oli ilmeisesti samankokoisia deleetioita, psyykkisten oireiden vaihtelu tämän perheen sisällä viittasi siihen, että muutkin tekijät kuin 5p-deleetioiden koko ja sijainti voivat muuttaa cri-du-chat-oireyhtymää sairastavien potilaiden psyykkisiä oireita. Fang ja muut (2008) totesivat, että tämän häiriön familiaalinen esiintyminen on harvinaista.

Cornish ym. (1999) kuvasivat 2-sukupolvisen perheen, jonka neljällä jäsenellä oli 5p-deleetio. 39-vuotiaalla isällä ei ollut aiemmin todettu kehitysviivästymää tai kasvojen dysmorfismia, mutta hänellä oli tiettävästi epätavallinen itku imeväisiässä. Hänen kolmella lapsellaan todettiin syntyessään cri-du-chat-oireyhtymä epätavallisen itkun ja alhaisen syntymäpainon vuoksi. Sisarukset 1 ja 3, jotka olivat 13- ja 6-vuotiaita, kävivät tavallista koulua, kun taas sisarus 2, joka oli 10-vuotias, kävi koulua, jossa oli lieviä ja keskivaikeita oppimisvaikeuksia. Karyotyyppi paljasti terminaalisen deleetion (5p15.3-pter) kaikilla neljällä perheenjäsenellä. FISH-analyysi osoitti, että deleetiomurtumakohta oli lokalisoitunut 5p15.3:een. Perheen neuropsykologiset testit osoittivat, että koko perheen älykkyysosamäärä oli keskitasoa lukuun ottamatta sisarusta 2, jonka älykkyysosamäärä oli alhainen. Sisarusten tutkimuksissa ilmeni heikentyneitä ekspressiivisen kielen ja artikulaation taitoja. Kirjoittajat totesivat, että ekspressiivisen ja reseptiivisen kielen eroavaisuuksia oli raportoitu myös lapsilla, joilla oli tyypillinen cri-du-chat-oireyhtymä, mutta niiden vakavuus oli paljon suurempi.

Nguyen ym. (2015) tarkastelivat luonnonhistoriatietoja, jotka perustuivat vanhempien raportteihin, jotka olivat mukana 5p Minus Society -verkossa toimivassa perheiden tukiryhmässä. Tietoja kerättiin 286 henkilöstä, joista 59 % oli naisia. 5p-yksilöiden terveysongelmiin kuuluivat kuulon heikkeneminen (8,4 % potilaista) ja silmäongelmat (46 %). Varhainen interventio osoitti, että lapset saavuttivat kehityksen virstanpylväät aikaisemmin kuin lapset, jotka eivät olleet saaneet interventiota.

Kliininen vaihtelu

Ladekarl (1968) raportoi potilaasta, jolla oli cri-du-chat-oireyhtymän ja Goldenharin oireyhtymän piirteitä (164210), joihin liittyi 5q-deleetio. Choong ym. (2003) raportoivat miespuolisesta lapsesta, joka oli syntynyt ei-verisukulaisilta vanhemmilta ja jolla oli cri-du-chat-oireyhtymän ja Goldenharin oireyhtymän kliinisiä piirteitä. Syntyessään hänellä todettiin dysmorfisia kasvonpiirteitä, kuten molemminpuoliset preaurikulaariset merkit, kiertyneet korvat, epikanttaalipoimut, vasemmanpuoleinen epibulbaarinen lipodermoidi ja vasemmanpuoleinen ylimääräinen nänni. Hänellä oli myös kuulonalenema ja ruokailuvaikeuksia, jotka johtuivat ruokatorven atresiasta, johon liittyi henkitorven ja ruokatorven välinen fisteli, sekä hevosenkengän muotoisesta munuaisesta. Lisäksi hänellä oli korkea, kissamainen huuto, joka oli tyypillistä cri-du-chat-oireyhtymälle. Sytogeneettisessä analyysissä havaittiin kromosomin 5p14 terminaalinen deleetio, joka sopi cri-du-chat-lokukseen. Goldenharin oireyhtymän ja cri-du-chat-oireyhtymän yhteys tällä potilaalla viittaa siihen, että kromosomin 5p14 lokuksessa saattaa sijaita geeni, joka liittyy Goldenharin oireyhtymään.

Cri-du-chat-oireyhtymä näyttäisi olevan yksi yleisimmistä ihmisen deleetio-oireyhtymistä, ja sen esiintyvyys vaihtelee 1:stä 20 000:sta 1:een 50 000:sta syntyneestä (Niebuhr, 1978). Syvästi jälkeenjääneiden potilaiden (älykkyysosamäärä alle 20) populaatioissa esiintymistiheys on noin 1 % (Niebuhr, 1978).

Overhauser ym. (1994) analysoivat somaattisia soluhybridejä käyttäen 5p:n deletoitumismurtumakohtia 49 yksilöllä. He käyttivät 5p-spesifisiä DNA-koettimia järjestääkseen yksiselitteisesti suurimman osan esiintyvistä kromosomimurtumakohdista hybridisoimalla somaattisen soluhybridin DNA:han. Potilailla esiintyneiden deleetioiden ja heidän kliinisten ominaisuuksiensa välisissä vertailuissa tunnistettiin useita kromosomialueita, jotka olivat osallisina erityisiin kliinisiin ominaisuuksiin. Kriittinen kromosomaalinen alue, joka liittyy korkeaan huutoon, sijoittui proksimaaliseen 5p15.3:een (koetin D5S727), kun taas kromosomaalinen alue, joka liittyy oireyhtymän muihin piirteisiin, sijoittui pienelle alueelle keskellä 5p15.2:ta (koetin D5S721). Jälkimmäisen alueen kooksi arvioitiin noin 2 Mb. Deletioissa, jotka eivät sisältäneet näitä kahta kromosomialuetta, esiintyi erilaisia kliinisiä fenotyyppejä vakavasta kehitysvammaisuudesta ja mikrokefaliasta kliinisesti normaaliin fenotyyppiin.

Gersh ym. (1995) tutkivat neljää perhettä, joissa 5p-deleetioita omaavilla potilailla oli vain tyypillinen kissamainen huuto, ja kehitys oli normaalia tai lievästi viivästynyttä. Deletion tarkka sijainti kussakin perheessä määritettiin fluoresenssi-in situ -hybridisaatiolla käyttäen lambda-faagia ja kosmidiklooneja. Kaikki deleetiomurtumakohdat sijoittuivat distaalisesti kromosomialueelle, joka liittyy cri-du-chat-oireyhtymässä esiintyviin kasvonpiirteisiin ja vakavaan psyykkiseen ja kehitykselliseen viiveeseen. Katkoskohdat sijaitsivat distaalisesti 5p15.2:n alueesta, ja ne osoittivat Gershille ja muille (1995), että tämän vierekkäisten geenien oireyhtymän toinen geneettinen komponentti sijaitsee kyseisellä alueella.

Simmons ym. (1997) eristivät cDNA:t cri-du-chatin kriittiseltä alueelta kromosomille 5 spesifisen cDNA-kirjaston suoralla sekvensoinnilla. Trombospondiinin kaltaista geeniä ja kolmea muuta cDNA:ta pidettiin cri-du-chat contiguous gene deletion -oireyhtymän ehdokasgeeneinä.

Cerruti Mainardi ym. (2001) tutkivat 80 potilasta, joilla oli cri-du-chat-oireyhtymä. Kuudellakymmenelläkahdella oli 5p-terminaalinen deleetio, jonka taitekohdat vaihtelivat p13:sta p15.2:een. Seitsemällä potilaalla oli 5p:n interstitiaalinen deleetio; neljällä oli de novo -translokaatio, ja kolmella oli familiaalinen translokaatio. Kolmella potilaalla oli de novo 5p-poikkeavuus, johon liittyi kaksi uudelleenjärjestäytynyttä solulinjaa, ja yhdellä potilaalla 5p-deleetio johtui isän inversiosta. Cerruti Mainardi ym. (2001) tunnistivat kriittisen alueen p15.2:n kohdalla dysmorfian ja älyllisen jälkeenjääneisyyden kannalta ja erillisen alueen p15.3:n kohdalla kissankaltaisen huudon kannalta, ja tämä alue rajoittuu D5S13- ja D5S731-markkereihin. He ehdottivat myös erillistä aluetta p15.3:ssa puheen viivästymiselle. 62 potilasta jaettiin neljään ryhmään deletion koon mukaan, ja havaittiin merkitsevä suuntaus, jossa dysmorfian ja kehitysviiveen vaikeusaste lisääntyi deletion koon kasvaessa.

Medina ym. (2000) määrittivät, että CTNND2-geeni (604275) karttuu tietylle alueelle kromosomissa 5p15.2, joka on osallisena cri-du-chat-oireyhtymässä esiintyvään älylliseen jälkeenjääneisyyteen liittyvään fenotyyppiin. He luonnehtivat potilaiden, joilla oli 5p-terminaalinen deleetio, murtumakohtia henkisen jälkeenjääneisyyden vakavuuden ja CTNND2-geenin fyysisen sijainnin suhteen ja havaitsivat vahvan korrelaation CTNND2:n hemisygoottisen menetyksen ja vakavan henkisen jälkeenjääneisyyden välillä. Medina ja muut (2000) päättelivät, että nämä havainnot ja CTNND2:n ominaisuudet hermosoluille spesifisenä proteiinina, joka ilmentyy varhain kehityksessä ja osallistuu solujen liikkuvuuteen, tukevat sen roolia cri-du-chat-oireyhtymän älyllisessä jälkeenjääneisyydessä silloin, kun sitä on vain yksi kopio.

TERT-geeni on lokalisoitunut kromosomi 5p:n distaaliseen osaan (eli 5p15.33:een), ja se on nopeutta rajoittava komponentti telomeraasiaktiivisuudelle, joka on välttämätön telomeerien pituuden ylläpitämiselle ja solujen jatkuvalle proliferaatiolle. Zhang ja muut (2003) osoittivat, että TERT-alleelin deleetio oli esiintynyt kaikilla 10 potilaalla, joilla oli cri-du-chat-oireyhtymä ja joita he tutkivat. TERT-mRNA:n induktio proliferoivissa lymfosyyteissä, jotka oli saatu viideltä potilaalta seitsemästä, oli alhaisempi kuin sairastumattomilla kontrollihenkilöillä. Potilaiden lymfosyyttien telomeerit olivat lyhyempiä kuin iältään vastaavilla sairastumattomilla henkilöillä (P alle 0,0001). Potilaiden viljellyissä fibroblasteissa havaittiin replikatiivisen eliniän lyhenemistä ja kromosomifuusioiden suurta määrää. Telomeraasiaktiivisuuden palauttaminen TERT:n ektooppisella ilmentymisellä pidensi telomeerien pituutta, lisäsi populaatiokertoja ja esti kromosomien fuusioitumisen päästä päähän. Zhang ja muut (2003) ehdottivat, että haploinsuffisienssi telomeerin ylläpidossa in vivo voi olla yksi geneettinen tekijä, joka vaikuttaa cri-du-chat-oireyhtymän fenotyyppisiin muutoksiin.

Perfumo ym. (2000) raportoivat kolmesta lapsesta, joilla oli mosaiikkimaisia 5p-rerangementteja, kahdella lapsella osittainen monosominen solulinja ja osittainen monosominen/trisominen solulinja ja yhdellä lapsella kaksi eri osittaista monosomaista solulinjaa.

Zhang ym. (2005) käyttivät array-vertailevaa genomihybridisaatiota kartoittaakseen DNA:n kopiolukumuutoksia 94:llä cri-du-chat-oireyhtymää sairastavalla potilaalla, jotka oli huolellisesti arvioitu tyypillisen huudon esiintymisen, puheviiveen, kasvojen dysmorfologian ja henkisen jälkeenjääneisyyden tason suhteen. Useimmilla potilailla oli yksinkertaisia deleetioita, jotka koskivat 5p:tä; deleetio oli terminaalinen 67:llä ja interstitiaalinen 12:lla. Genotyypin ja fenotyypin väliset korrelaatiot paikansivat itkuun liittyvän alueen 1,5 Mb:n alueelle distaalisessa 5p15.31:ssä, markkereita D5S2054 ja D5S676 sisältävien BAC:ien välissä, puheen viivästymisen 3,2 Mb:n alueelle 5p15.33-p15.32, markkereita D5S417 ja D5S635 sisältävien D5S417 ja D5S635 sisältävien D5S635 sisältävien BAC:ien välissä ja kasvojen dysmorfologian 2,4 Mb:n alueelle 5p15.31-p15.2, merkkiainetta D5S208 sisältävien BAC:ien välissä. Psyykkinen jälkeenjääneisyys riippui suunnilleen 5p-deleetion koosta ja sijainnista, mutta monissa tapauksissa jälkeenjääneisyys oli suhteettoman vakavaa 5p-deleetioon nähden. Kaikissa näissä 15 tapauksessa, eli noin kahdessa kolmasosassa vaikeasti jälkeenjääneistä potilaista, todettiin 5p-deleetion lisäksi kopiolukuaberraatioita. Kun tarkastelu rajattiin koskemaan potilaita, joilla oli vain 5p-deleetioita, selvitettiin tällaisten deletioiden vaikutusta ja ehdotettiin, että on olemassa kolme aluetta, joita kutsutaan MR-I:ksi, MR-II:ksi ja MR-III:ksi ja joilla on erilainen vaikutus jälkeenjääneisyyteen. Deletiot, jotka sisälsivät MR-I:n, 1,2 megatavun alueen, joka on päällekkäinen aiemmin määritellyn cri-du-chat-kriittisen alueen kanssa, mutta eivät sisältäneet MR-II:tä ja MR-III:a, aiheuttivat keskivaikeaa hidastumista. Vain MR-I:n läheisyydessä sijaitsevaan MR-II:een rajoittuvat deletiot aiheuttivat lievemmän tason jälkeenjääneisyyttä, kun taas vielä lähempänä sijaitsevaan MR-III:een rajoittuvat deletiot eivät tuottaneet havaittavaa fenotyyppiä. Psyykkinen jälkeenjääneisyys kuitenkin lisääntyi, kun MR-I:n sisältäneet deletiot ulottuivat vähitellen MR-II:een ja MR-III:een, ja psyykkinen jälkeenjääneisyys muuttui vakavaksi, kun kaikki kolme aluetta oli poistettu.

Elmakky ym. (2014) raportoivat 3-sukupolvisesta perheestä, jolla oli epätyypillinen cri-du-chat-oireyhtymä ja kromosomien 5 ja 15 välinen epätasapainoinen translokaatio, joka johti 5,5 Mb:n deletoitumiseen kromosomien 5p15.33-p15.32 välillä. Viidellä sairastuneella perheenjäsenellä oli useita yhteisiä kliinisiä piirteitä, kuten kissamainen huuto/korkea ääni, mikrokefalia, kasvun hidastuminen ja kasvojen dysmorfia. 24 kuukauden ikäisillä kaksosilla todettiin lievää puheen viivästymistä. Muilla perheenjäsenillä (vanhempi sisarus, isä ja isänpuoleinen isoäiti) ei havaittu älyllisiä häiriöitä. Sytogeneettinen analyysi osoitti, että kromosomi 5 oli johdannainen ja kromosomi 15:n koko varren translokaatio. Koko genomin kattavassa CGH-analyysissä todettiin 5,5 Mb:n terminaalinen deleetio. Paikkakohtaisella FISH-analyysillä tehty varmistusanalyysi osoitti, että subtelomeerinen 5p-signaali puuttui. Elmakky ym. (2014) vahvistivat Zhangin ym. (2005) aiemmin raportoiman puheviivealueen.

South ym. (2006) raportoivat lapsesta, jolla oli cri-du-chat-oireyhtymä ja terminaalinen deleetio 5p14.3, jonka mikrosatelliittianalyysi vahvisti periytyvän äidiltä. FISH-analyysi tunnisti äidillä paracentrisen inversion, inv(5)(p13.3p15.3). South ym. (2006) totesivat, että tämä oli epätavallinen tapaus, koska paracentrisen inversion kantajat eivät yleensä saa elävänä syntyneitä lapsia, koska rekombinaation ennustetaan johtavan epästabiileihin kromosomeihin, jotka ovat alkion kannalta tappavia. South ja muut (2006) ehdottivat mekanismia, johon liittyy disentristen kromosomien muodostuminen ja sitä seuraava rikkoutuminen ja telomeerien paraneminen meioosin aikana, selittämään tämän tapauksen löydökset.