Nitrosamiinien epäpuhtaudet nousivat viranomaisten huomion keskipisteeksi heinäkuussa 2018, kun he ilmoittivat vetävänsä takaisin angiotensiini II -reseptorin salpaajiin kuuluvia lääkkeitä (angiotensin II reseptorin salpaajat, ARB-lääkkeet), niin sanottuja ”sartaaneja”, epäpuhtauden, eli NDMA:n, (NDMA:n), esiintymisen vuoksi. Valsartaani ja losartaani ovat kärsineet pahiten, ja useita eriä näitä valmisteita on vedetty takaisin.

Sen jälkeen tuli tietoon lisää tapauksia, joissa lääkeaine- ja lääkevalmiste-erät olivat saastuneet nitrosamiinilla. Yhdysvalloissa kutsuttiin takaisin lääkevalmisteita, jotka sisälsivät lääkeaine ranitidiinia, histamiini H2-reseptorin salpaajaa. Näitä tuotteita tarkastelee parhaillaan myös EMA, joka on kehottanut valmistajia testaamaan lääkevalmisteita, jotka sisältävät insuliiniherkkyyttä lisäävää pioglitatsonia sekä diabeteslääkkeissä esiintyvää metformiinia. Useat kansalliset viranomaiset Kanadassa, Sveitsissä ja Singaporessa suorittavat takaisinvetoja ja lisätarkistuksia.

Mitä ovat nitrosamiinit?

Nitrosamiinit ovat syöpää aiheuttavien epäpuhtauksien ryhmä, joka muodostuu sekundaaristen amiinien, amidien, karbamaattien, urean johdannaisten nitriitin tai muiden typpipitoisten aineiden reaktioissa, joissa typpi on +3-tilassa.

Nitrosamiinit luokitellaan ICH M7(R1) -suuntaviivoissa luokan 1 epäpuhtauksiksi, ”tunnetuiksi mutageenisiksi karsinogeeneiksi”, sekä jyrsijöiden karsinogeenisuus- että mutageenisuustietojen perusteella. Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos (IARC) luokittelee ne luokkaan 2A – Todennäköiset syöpää aiheuttavat aineet perustuen useista tutkituista lajeista saatuihin tietoihin.

Tiedetään, että sartaneissa esiintyviä nitrosamiineja voi muodostua sartaneja, jotka sisältävät tietyn rengasrakenteen, niin sanotun tetratsolirenkaan, valmistettaessa tietyissä olosuhteissa ja tiettyjä liuottimia, reagensseja ja muita raaka-aineita käytettäessä. Lisäksi on mahdollista, että joissakin tuotteissa esiintyy epäpuhtauksia, jotka johtuvat valmistusprosessissa käytetyistä saastuneista laitteista tai reagensseista.

Mitkä ovat tällä hetkellä tunnistetut perimmäiset syyt nitrosamiinien esiintymiselle kaikissa tuotteissa?

• Natriumnitriitin (NaNO2) tai muiden nitrosoivien aineiden käyttö.
• Kontaminoituneiden raaka-aineiden käyttö API:n valmistusprosessissa (esim.esim. liuottimet, reagenssit ja katalyytit).
• Kierrätysmateriaalien käyttö (esim. liuottimet, reagenssit ja katalyytit).
• Nitrosamiinin saastuttamien lähtöaineiden ja välituotteiden käyttö.
• Ristiinkontaminaatiot, jotka johtuvat samassa linjassa suoritettavista erilaisista prosesseista.
• Lähtöaineiden, välituotteiden ja lääkeaineiden hajoamisprosessit. Tätä voi mahdollisesti tapahtua myös lopputuotteen formuloinnin tai varastoinnin aikana.
• Tietyillä pakkausmateriaaleilla.

Uudet testausvaatimukset

On ehdottoman tärkeää, että valmistajat ymmärtävät nitrosamiinin muodostumisen mahdollisen lähteen valmistusprosessissaan ja lisäävät asianmukaiset valvontatoimet vähentääkseen näiden syöpää aiheuttavien epäpuhtauksien muodostumisen mahdollisuutta.

Lääketeollisuuden on katsottava itsestäänselvyyksiä pidemmälle ja ymmärrettävä, että reagenssien ja liuottimien laatu, jopa niiden, joita käytetään valmistusprosessissa suhteellisen varhaisessa vaiheessa, on kriittinen tekijä lopullisen lääkeaineen laadun varmistamisessa.

Syyskuusta 2019 alkaen kaikkia ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden myyntiluvan haltijoita EU:ssa koskee uusi vaatimus, jonka mukaan heidän on tarkistettava lääkevalmisteensa mahdollisen nitrosamiinien esiintymisen varalta. Euroopan lääkevirasto (EMA) on lähettänyt markkinoille saattamista koskevan luvan haltijoille ilmoituksen, jonka mukaan heidän on tarkistettava kemiallisesti syntetisoituja vaikuttavia aineita sisältävien ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteidensa mahdollinen nitrosamiineja sisältävien epäpuhtauksien riski ennen huhtikuuta 2020, mukaan lukien:

• Vaihe 1: Riskinarviointi
  Markkinoille saattamista koskevien lupien haltijoiden on suoritettava kemiallisesti syntetisoituja vaikuttavia aineita sisältävien lääkevalmisteidensa riskinarviointi.
• Vaihe 2: Vahvistavat testit
  Vahvistavat testit olisi suoritettava käyttäen asianmukaisesti validoituja ja herkkiä menetelmiä vuonna Maahantuojien olisi ilmoitettava toimivaltaisille viranomaisille välittömästi, jos testit vahvistavat nitrosamiinipitoisen epäpuhtauden esiintymisen havaitusta määrästä riippumatta.
• Vaihe 3: Myyntiluvan muutokset
  MAH:iden olisi haettava muutosta hyvissä ajoin tarvittavien muutosten, kuten valmistusprosessin muutoksen tai tuotespesifikaatioiden muutosten, toteuttamiseksi.

Muut viranomaiset aloittivat vastaavan lähestymistavan, esim.esim. Health Canada, TGA (Australia), Swissmedic.

Uudet raja-arvot

Sääntelyviranomaiset asettavat väliaikaisia raja-arvoja, jotka perustuvat suurimpaan päivittäiseen saantimäärään.

Rajoja alennetaan tulevaisuudessa odotettaessa, että valmistajat varmistavat, että nitrosamiinien epäpuhtaudet puuttuvat lähes kokonaan. Esimerkiksi sartaanin kohdalla on kahden vuoden siirtymäaika (päättyy 04/2021), jonka jälkeen raja-arvojen pitäisi sitten olla 0,03 ppm.

Miksi valita Eurofins BioPharma Product Testing?

Nitrosamiinien analysointi voi olla haastavaa. Näiden epäpuhtauksien erittäin alhaiset pitoisuudet on kvantifioitava erilaisista ja monimutkaisista matriiseista. Kehitetyt menetelmät on sitten validoitava GMP-vaatimusten mukaisiksi.

• Eurofinsilla on kaikki tarvittavat laitteet näiden raja-arvojen täyttämiseksi, mukaan lukien LC MSMS- ja GC MSMS -järjestelmät.
• Eurofinsilla on kokemusta nitrosamiinien testauksesta, mukaan lukien menetelmien validointi sartaneille ja ranitidiinille sekä seulontatestausmenetelmistä.
• Eurofins voi tarjota sekä toksikologista että analyyttistä tukea riskien arviointiin.
• Eurofins on laboratorioiden verkosto, jolla on laaja kapasiteetti useissa toimipaikoissa maailmanlaajuisesti.
• Kaikki Eurofins BPT:n laboratoriot suorittavat tämän testauksen GMP-vaatimusten mukaisesti.

Laboratorioidemme erikoisalaa on menetelmäkehitys ja -validointi erittäin herkkiä ja spesifisiä menetelmiä varten, joiden avulla voidaan arvioida syöpää aiheuttavia tai perimän muutoksia aiheuttavia epäpuhtauksia lääkevalmisteissa. Kohtaamme säännöllisesti matalien havaitsemistasojen, vaikeiden matriisien ja tuntemattomien epäpuhtauksien tunnistamisen haasteet farmaseuttisten menetelmien kehitysprosessin aikana.

Kokemuksellisten farmaseuttisten epäpuhtausanalyysien lisäksi voimme tukea MAH:ia toksikologisten riskien arvioinneissa. Kokeneet toksikologimme suorittavat riskinarviointeja ekstraktoituvien & liukenevien & alkuaineepäpuhtauksien ja alkuaineepäpuhtauksien käsittelemiseksi (ICH Q3D).

Kokemuksemme:

Eurofins BioPharma Product Testing on jo auttanut monia asiakkaita täyttämään tämän ajoissa voimaan astuvan uuden vaatimuksen GMP:n mukaisilla palveluilla, mukaan lukien:

Sartaanit

• Sartaanin DS:n menetelmien validointi alhaisimmilla mahdollisimman pienillä mahdollisilla LOD-/LOQ-arvoilla.

Ranitidiini/Metformiini

• Validointimenetelmät DS:lle ja DP:lle, LOD/LOQ < Väliaikainen raja-arvo
• Tuotteen seulontaan tarkoitettu raja-arvotesti

Muut kuin sarttaanit lääke: (ihmislääkkeet, jotka sisältävät kemiallisesti syntetisoituja vaikuttavia farmaseuttisia aineita)

• Riskinarviointi ja asiantuntijatukipalvelut (kemia ja toksikologia)
• Riskinarviointia tukevat seulontamenetelmät (kullakin matriisilla DS- ja/tai DP-menetelmällä)
• Vahvistustestausmenetelmät, jotka suoritetaan käyttäen asianmukaisesti validoituja ja herkkiä menetelmiä.

1U.S. Food and Drug Administration; ”FDA updates on angiotensin II receptor blocker (ARB) recalls including valsartan, losartan and irbesartan”;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; päivitetty 13. marraskuuta 2019. Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-N-Nitrosamines”; Volume 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Information on nitrosamines for marketing authorisation holders (EMA/189634/2019) Questions and answers on ”Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)