Abstract: Syöpädiagnoosin jälkeen elävien potilaiden määrä lisääntyy jatkuvasti syövän lisääntyvän ilmaantuvuuden sekä syöpätutkimuksen ja -hoidon edistymisen ansiosta parantuneen syöpäpotilaiden eloonjäämisen vuoksi. Useiden primaaristen syöpien riski kasvaa myös syövästä eloonjääneiden määrän kasvun, kemoterapian ja/tai sädehoidon pitkäaikaisten sivuvaikutusten, lisääntyneen diagnostisen herkkyyden sekä geneettisten ja käyttäytymiseen liittyvien riskitekijöiden pysyvien vaikutusten vuoksi. Useat primaarisyövät määritellään useammaksi kuin yhdeksi synkroniseksi tai metakroniseksi syöväksi samalla henkilöllä. Vaikka useista primaarisista syöpätapauksista on ehdotettu useita erilaisia määritelmiä, tärkeimmät määritelmät ovat peräisin SEER-ohjelmasta (Surveillance, Epidemiology, and End Results) ja kansainvälisestä syöpärekisterien yhdistyksestä (International Association of Cancer Registries) ja kansainvälisestä syöväntutkimuskeskuksesta (International Agency for Research on Cancer, IACR/IARC). Määritelmästä riippuen usean primaarisen syövän raportoitu kokonaistiheys vaihtelee 2,4 prosentista 17 prosenttiin. Useiden primaaristen syöpien taustalla olevia syitä voivat olla isäntään ja elintapoihin liittyvät tekijät, ympäristö- ja geneettiset tekijät sekä hoitoon liittyvät tekijät. Syöpäriskitekijöiden (esim. tupakointi, alkoholinkäyttö, liikalihavuus) esiintyvyydessä on havaittu merkittäviä ajallisia muutoksia, samoin kuin diagnostiikan herkkyyden kehittyminen ja seulontaohjelmien parantuminen, jotka voivat vaikuttaa toisen tai useamman syövän esiintyvyyteen. Tässä katsauksessa analysoidaan useita primaarisia syöpiä koskevaa kirjallisuutta ja keskitytään kliinisiin tilanteisiin, joissa hoitavan lääkärin tulisi ottaa huomioon useiden primaaristen syöpien mahdollisuus.

Esittely

Vaikka ikävakioidut syövän ilmaantuvuusluvut ovat yleisesti ottaen laskeneet miehillä ja pysyneet vakaina naisilla, kasvava ja ikääntyvä väestö yhdistettynä syövän eloonjäämismahdollisuuksien parantumiseen on johtanut siihen, että syöpään eloonjääneiden määrä on kasvanut Yhdysvalloissa. Yli 16,9 miljoonaa Yhdysvaltojen asukasta, joilla on ollut syöpä, oli elossa 1. tammikuuta 2019, ja tämän määrän ennustetaan kasvavan yli 22,1 miljoonaan 1. tammikuuta 2030 mennessä. Yleisimmät syövät vuonna 2019 ovat eturauhassyöpä (3 650 030), paksu- ja peräsuolisyöpä (776 120) ja melanooma (684 470) miehillä ja rintasyöpä (3 861 520), kohdun runkosyöpä (807 860) ja paksu- ja peräsuolisyöpä (768 650) naisilla. Monet syövästä eloonjääneet joutuvat selviytymään syövän ja sen hoidon fyysisistä vaikutuksista, jotka saattavat johtaa toiminnallisiin ja kognitiivisiin haittoihin sekä muihin psykologisiin ja taloudellisiin seurauksiin. Eloonjääneiden keskuudessa pitkäaikaiset, myöhäiset vaikutukset, kuten myöhemmät syövät, ovat huolestuttavia. Tietoa myöhäis- ja pitkäaikaiskomplikaatioista väestötasolla on kuitenkin vain vähän.

Perusperäisten monisyöpien tunnistaminen alkoi jo vuonna 1921, jolloin erään raportin mukaan 3 000 pahanlaatuisesta syöpätapauksesta löytyi 4,7 %:lla useita primaarisia syöpiä. Monet tekijät voivat vaikuttaa raportoituihin monipuolisten primaarien lukumääriin, kuten käytetty määritelmä, tutkittu potilaspopulaatio ja seuranta-aika. Määritelmästä riippuen useiden primaaristen syöpien raportoitu kokonaistiheys vaihtelee 2 prosentista 17 prosenttiin. Rekisterit käyttävät erilaisia sääntöjä erottaakseen toisistaan syövät, jotka ovat uusia tapauksia, ja syövät, jotka ovat olemassa olevan syövän jatke. Kaksi yleisimmin käytettyä määritelmää ovat SEER-ohjelman ja IACR/IARC:n määritelmät. SEER-tietokannassa otetaan huomioon histologia, sijainti, lateraalisuus ja aika alkuperäisestä diagnoosista useiden primaarisyöpien tunnistamiseksi, ja saman elimen eri osissa (esim. paksusuolessa) esiintyviä yksittäisiä kasvaimia pidetään monisairauksina. IACR/IARC:n säännöt ovat eksklusiivisemmat; vain yksi kasvain rekisteröidään elimen osalta ajasta riippumatta, ellei histologisia eroja ole. SEER-tietokannassa suositellaan kahden kuukauden pituista ajanjaksoa synkronisen ja metakronisen usean primaarin erottamiseksi toisistaan, kun taas IARC ehdottaa kuuden kuukauden pituista ajanjaksoa. SEER-ohjelman sääntöjä käytetään pääasiassa Pohjois-Amerikan syöpärekistereissä, kun taas IACR:n ja IARC:n sääntöjä käytetään kansainvälisesti. Taulukkoon on koottu yhteenveto usean primaarisen syövän määritelmästä.

Etiologiset tekijät

Syöpä, monivaiheinen prosessi, johon kuuluu syövän alkaminen, edistäminen, pahanlaatuinen muutos ja eteneminen, liittyy usein DNA:n vaurioitumiseen. Mutaatiot solun kasvua, solukuolemaa tai DNA:n korjausta säätelevien geenien kriittisillä alueilla voivat johtaa vaurioituneiden solulinjojen valikoivaan kasvuun ja uusien geneettisten vaurioiden kasautumiseen. Kun DNA:han kertyy riittävästi vaurioita, syöpä voi kehittyä. Tekijöitä, jotka liittyvät suurentuneeseen riskiin sairastua useampaan kuin yhteen primaariseen syöpään, voivat olla geneettinen alttius ja perinnölliset syöpäoireyhtymät, ympäristöön ja elintapoihin liittyvät altisteet (esim. tupakka, alkoholin käyttö), hormonaaliset tekijät, immuunipuutokset ja infektiot, aiempien syöpähoitojen karsinogeeniset vaikutukset ja lopulta kaikkien näiden tekijöiden vuorovaikutus.

Perinnöllinen alttius ja perinnölliset syöpäoireyhtymät

Noin 1-2 %:iin kaikesta syöpäkasvaimesta liittyy perinnöllinen syöpäoireyhtymä. Sairastuneilla henkilöillä on jokaisessa solussa periytyvä sukusolumutaatio, joka on saattanut syntyä varhaisessa kehitysvaiheessa. Monet näistä oireyhtymistä ovat autosomaalisesti dominoivia, jolloin 50 prosentin todennäköisyydellä geenin kantaja siirtää sen lapselleen. Sukusolujen mutaation tunnistaminen syövästä eloonjääneellä merkitsee lisääntynyttä riskiä sairastua tiettyyn toiseen primaariseen syöpään. Tärkeimpiä syöpäalttiusoireyhtymiä rutiininomaisen onkologisen hoidon kannalta ovat perinnöllinen rinta- ja munasarjasyövän oireyhtymä, Lynchin oireyhtymä/perinnöllinen nonpolyposis-paksusuolisyöpä, tyypin 1 ja tyypin 2 monirakkulaiset endokriiniset neoplasiat, von Hippel-Lindaun tauti ja Li-Fraumenin oireyhtymä. Perinnöllisiä syöpäoireyhtymiä on syytä epäillä, kun useissa suvun sukupolvissa diagnosoidaan tiettyjä syöpiä suhteellisen nuorella iällä tai kun useat henkilöt suvussa sairastavat useita primaarisia syöpiä. Kun epäillään periytyvää syöpäoireyhtymää, olisi keskusteltava geneettisestä neuvonnasta, koska tällöin voidaan löytää mutaatioita tunnetuissa syöpäalttiusgeeneissä.

Ympäristö- ja elintapavaikutukset

Ympäristö- ja elintapavaikutuksilla, kuten tupakan käytöllä, liiallisella alkoholin nauttimisella ja ruokavaliolla, voi olla merkittävä rooli useiden primaaristen syöpien kehittymisessä. Tupakan käyttö on yksi tunnetuimmista useiden primaaristen syöpien syistä, ja sillä on vahva yhteys keuhkojen ja ylemmän aerodigestiivisen järjestelmän (suuontelon, nielun, kurkunpään ja ruokatorven) syöpien välillä. Keuhkosyövästä eloonjääneillä on myös suurentunut riski sairastua pään ja kaulan alueen syöpiin ja virtsarakon syöpiin sekä toiseen primaariseen keuhkosyöpään. Tämä kuvastaa ilmiötä, jota kutsutaan nimellä â€Åkenttäsyöpymiseksi,â€Â jossa jotkin hengitysteiden ja virtsateiden monista muuttuneiden solujen laikuista voivat kehittyä toiseksi (tai useammaksi) syöväksi. Muita tupakan käyttöön liittyviä syöpiä ovat vatsa, maksa, haima, munuaiset, kohdunkaula ja myelooinen leukemia. Alkoholinkäyttö on yhdistetty lisääntyneeseen riskiin sairastua syöpiin, kuten suuontelon ja nielun, ruokatorven, maksan, paksusuolen, kurkunpään ja naisten rintojen syöpiin. Joidenkin syöpien osalta liialliseen alkoholinkäyttöön ja tupakan käyttöön liittyvät riskit ovat paljon suuremmat kuin jommankumman altistumisen osalta yksinään. Tupakkaan ja alkoholiin liittyvien syöpäsairauksien arvioidaan aiheuttavan yli 35 prosenttia kaikista myöhemmistä pahanlaatuisista kasvaimista. Ruokavaliotekijät ja joko ylipaino tai lihavuus heijastuvat rinta-, kohdunrunko-, munasarja-, paksusuoli-, ruokatorvi-, sappirakko-, munuais-, haima- ja kilpirauhassyöpien kasautumisessa.

Hormonaaliset tekijät

Hormonaalisilla tekijöillä on tärkeä merkitys naisen rintasyövän ja useiden naisen lisääntymiselimistön syöpien kehittymisessä. Yksilöillä voi olla lisääntynyt riski sairastua useisiin primaarisyöpiin hormonaalisten tekijöiden vuoksi. Useita primaarisia syöpiä koskevissa tutkimuksissa on havaittu rinta-, munasarja- ja kohdunrunkosyöpien suhteellisten riskien kohoamista, mikä voi johtua yhteisistä hormonaalisista riskitekijöistä, jotka liittyvät kuukautis- ja raskaushistoriaan sekä hormonilääkkeiden käyttöön. Tämä voi johtua paitsi kuukautis- ja raskaushistoriaan liittyvistä tekijöistä myös hormonilääkkeiden käytöstä ja geneettisistä alttiustekijöistä, jotka lisäävät useiden syöpien riskiä.

Immuunipuutos ja infektiot

Joitakin vakiintuneita, lisääntyviä todisteita tukee immuunipuutoksen ja infektioiden kausaalista roolia primaaristen ja sekundaaristen syöpien lisääntyneessä riskissä. Immuunipuutosoireyhtymät, joko hankitut tai perinnölliset, on yhdistetty lisääntyneeseen non-Hodgkin-lymfooman, Kaposin sarkooman ja levyepiteelisyövän riskiin auringolle altistuneilla ihoalueilla. Ihmisen papilloomavirusinfektiot (HPV-infektiot) ovat kohdunkaulan syövän pääasiallinen aiheuttaja, ja niiden on todettu olevan osallisena muissa anogenitaalialueen syövissä (ts. vulva, emätin, väliliha, peräaukko, penis), joiden osalta on näyttöä molemminpuolisesti lisääntyneestä riskistä. HPV:n, erityisesti HPV-16:n, on todettu olevan osallisena suunielun syövissä. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) saaneilla potilailla on suurentunut non-Hodgkin-lymfooman, Kaposin sarkooman sekä kohdunkaulan ja peräaukon syövän riski. Vaikka tapausselostuksissa on dokumentoitu useita syöpiä HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä, ei tiedetä suhteellista riskiä useiden primaarikasvainten esiintymiselle potilailla, joilla on HIV:n aiheuttama immuunipuutos.

Edeltävien syöpähoitojen karsinogeeniset vaikutukset

Sytostaatti- ja sädehoidon karsinogeeninen potentiaali on hyvin tunnettu. Joidenkin alkyloivien kemoterapialääkkeiden ja akuutin leukemian kehittymisriskin, joka ilmenee tyypillisesti 10 ensimmäisen vuoden aikana hoidon jälkeen, välinen yhteys on hyvin tunnettu. Muita lääkeryhmiä, joihin liittyy lisääntynyt akuutin myelooisen leukemian riski, ovat topoisomeraasi II:n estäjät, antrasykliinit ja platinapohjaiset hoidot. Toisia sädehoitoon liittyviä syöpiä ovat akuutti leukemia, krooninen myelooinen leukemia sekä rinta-, keuhko-, kilpirauhas- ja nonmelanooma-ihosyövät. Luun ja sidekudosten (pehmytkudosten) sekundaarisia syöpiä esiintyy säteilytetyllä alueella tai sen läheisyydessä potilailla, joita hoidetaan suurilla säteilyannoksilla. Säteilyannos ja -tyyppi, altistuneiden kudosten luontainen alttius ja potilaan ominaisuudet vaikuttavat säteilyyn liittyvien syöpien riskiin. Riski on yleensä suurempi, kun kehittyvä kudos altistuu nuorempana.

Kliininen merkitys käytännön syöpälääkärille

Määritelmästä riippuen useiden primaarien esiintyvyys on 2-17 %. Niiden potilaiden määrä, joilla on useita primaarisia syöpiä, näyttää kasvavan kansallisen syöpäinstituutin SEER-ohjelman perusteella. Varhaisen toteamisen, tukihoidon ja tehokkaiden syöpähoitojen kehittyessä ja seurannan pidentyessä monipuolisten primaarien määrä tulee edelleen kasvamaan. Viime vuosikymmeninä kaikkien syöpien viiden vuoden suhteellisen elossaololuvun merkittävää kasvua kompensoivat edelleen syövän ja sen hoidon pitkäaikaiset myöhäisvaikutukset. Yksi hengenvaarallisimmista jälkiseurauksista on uuden syövän diagnosointi. Potilaille, joilla on aiempi syöpädiagnoosi, tehdään yleensä useita seurantakokeita ja -tutkimuksia usein useiden vuosien ajan, jotta taudin uusiutuminen voidaan sulkea pois. Kehittyneempien ja herkempien kuvantamismenetelmien, kuten PET/CT:n, lisääntyvän käytön myötä yhä useammalla syövästä eloonjääneellä todetaan kilpirauhasessa, paksusuolessa, rinnassa, ruokatorvessa, sappitiehyessä sekä pään ja kaulan alueella uusia epäilyttäviä leesioita, jotka olisivat muuten saattaneet jäädä huomaamatta. Käytännön syöpälääkäreiden olisi oltava tietoisia tästä melko harvinaisesta tapauksesta syöpäseurantapotilailla ja tarkkailtava kliinisiä piirteitä, jotka voivat viitata toiseen primaarisyöpään. Myöhäinen ja epätyypillinen etäpesäkkeiden leviämismalli tietylle primaarikasvaimelle, epäsuhtainen kasvainrasitus/kasvainmerkkiainemäärät, yksittäiset yksittäiset uudet etäpesäkkeet, jatkuva altistuminen ympäristössä oleville syöpää aiheuttaville aineille (esim. tupakointi, alkoholi) ja aiempi syöpää aiheuttava solunsalpaajahoito (esim. etoposidi, antrasykliinit) tai sädehoito voivat olla joitain toisen primaarisen syövän olemassaolosta kertovia oireita.

Toisen primaarisyövän histologisen varmistuksen jälkeen päätös aktiivisesta hoidosta voi olla vaikea pitkälle edenneessä ja kirurgisesti leikkauskelvottomassa toisen primaarisyövän esityksessä. Haasteena on löytää sellainen syöpähoitostrategia, joka kattaa molemmat syöpätyypit ilman lisääntynyttä toksisuutta tai merkityksellisiä farmakologisia yhteisvaikutuksia ja ilman kielteistä vaikutusta kokonaistulokseen. Tähän tilanteeseen ei ole olemassa vakiintuneita, näyttöön perustuvia ohjeita. Nämä potilaat suljetaan aina pois kliinisistä tutkimuksista kelpoisuuskriteerien perusteella, elleivät he ole olleet matalan asteen/vaiheen potilaita, joita on hoidettu menestyksekkäästi vähintään 3-5 vuotta sitten. Jotta ne vastaisivat paremmin todellista väestöä ja mahdollistaisivat toisen primaarisen syövän sairastaneiden potilaiden osallistumisen kliinisiin tutkimuksiin, poissulkemisperusteita olisi muutettava erityisesti varhaisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa siten, että niistä suljetaan pois vain ne potilaat, jotka tarvitsevat tällä hetkellä aktiivista syöpähoitoa. Tämä saattaa tosin tehdä tehon ja etenemisen arvioinnin huomattavasti monimutkaisemmaksi, joten se ei ehkä sovellu vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin. Lisäksi tietylle potilaalle harkittavien kasvainvastaisten (eli sytotoksisten, biologisten ja immunoterapian) hoitovaihtoehtojen lääkkeiden yhteisvaikutuksista ei ole luotettavia turvallisuus- ja tehotietoja. Päätösten siitä, hoidetaanko näitä potilaita ja miten heitä hoidetaan, olisi perustuttava monialaisiin kasvainlautakunnan keskusteluihin, ja niiden olisi oltava yksilöllisiä.

Tietämyksen lisääntyminen perinnöllistä syöpää sairastavista potilaista ja syövästä eloonjääneistä mahdollistaa toivottavasti erityisten hoito- ja seurantatoimenpiteiden kehittämisen. Vain harvoissa tutkimuksissa on käsitelty erityisesti useiden primaaristen syöpien ehkäisyä syövästä selviytyneillä. Myös erityiset seulontaohjeet puuttuvat tältä osin. Tällä hetkellä kaikille syövästä eloonjääneille suositellaan, että he noudattaisivat sovellettavia kansallisia syöpäseulontaohjeita, jotka koskevat keskimääräisen riskin omaavia henkilöitä yleisessä väestössä (eli ei syöpäsairauksista eloonjääneitä), kuten American Cancer Societyn, American Society of Clinical Oncologyn, National Comprehensive Cancer Networkin ja Yhdysvaltain Preventive Services Task Force -työryhmän antamia ohjeita.

Miten määritellään useat primaarit?

– Syöpä, joka on eri paikassa ja histologiselta (solujen ja/tai kudoksen mikroskooppinen koostumus) tyypiltään erilainen kuin alkuperäinen syöpä, katsotaan erilliseksi primaariksi.

– Samassa paikassa esiintyviä, histologiselta tyypiltään erilaisia syöpiä pidetään erillisinä primaareina riippumatta siitä, onko ne diagnosoitu samaan vai eri aikaan.

– Uusi syöpä, joka on samassa paikassa tai jolla on sama histologia kuin aikaisemmalla syövällä, katsotaan samaksi primaarisyöväksi, jos se on diagnosoitu kahden kuukauden kuluessa, tai erilliseksi primaarisyöväksi, jos se on diagnosoitu kahden kuukauden kuluttua, ellei sairauskertomuksessa nimenomaisesti mainita, että kyse on uusiutuneesta tai etäpesäkkeellisestä taudista.

– Jos elimen paritetaan toisiinsa, parin kumpikin jäsen katsotaan yleensä erilliseksi paikaksi.

– Tärkeitä poikkeuksia näihin yleisiin sääntöihin ovat useimmat eturauhasen ja virtsarakon histologiset syöpätyypit, joiden osalta useat kasvaimet ilmoitetaan yhtenä primaarisena sairautena ensimmäisen invasiivisen vaurion päivämäärällä.

– Lymfaattisen ja hematopoieettisen (verisolujen tuottaminen) järjestelmän useiden primaaristen kasvainten määrittelyyn käytetään erilaisia sääntöjä.

Reproduced from Amerikan syöpäyhdistys. Cancer Facts & Figures 2009.

Loppujen lopuksi on tärkeää, että syöpädiagnoosin saaneet potilaat saavat tietoa hoidon mahdollisista myöhäis- ja pitkäaikaisvaikutuksista ja niiden oireista sekä mahdollisista uusiutumisen ja toisen kasvaimen merkeistä. Lääkärin ohjaamaan seurantasuunnitelmaan olisi sisällyttävä tietoa suositelluista syöpäseulonnoista, uusiutumisen seurannasta ja aikataulusta, jonka mukaan testit ja tutkimukset olisi suoritettava. Niiden suositusten lisäksi, jotka koskevat heidän primaarisyöpäänsä, ikää alkuperäisen diagnoosin yhteydessä ja mahdollisia hoitoon liittyviä riskejä, on tärkeää, että syövästä eloonjääneet noudattavat syövän ennaltaehkäisyä ja varhaista havaitsemista koskevia suosituksia, jotka koskevat yleistä väestöä, mukaan lukien tupakoinnin välttämistä tai lopettamista, liikuntaa, ravitsemusta ja ruokavaliota, terveellistä painoa ja kaikkia tavanomaisia syöpäseulontatutkimuksia.

Johtopäätökset

Kokonaisuutena voidaan todeta, että useiden primaaristen syöpien ilmaantuvuus lisääntyy, koska varhaisen vaiheen syövät havaitaan aiempaa useammin, ja syövänhoidossa on tapahtunut edistystä. Erilaisia mekanismeja, kuten sukuhistoriaa, geenivirheitä, hormonaalisia tekijöitä, alkoholia, tupakkaa ja ympäristövaikutuksia, on yhdistetty useiden primaaristen syöpien kehittymiseen. Useiden syöpien diagnosointi ja hoito on edelleen haasteellista, koska useiden primaarisyöpien määritelmät vaihtelevat, erityisiä seulontaohjeita ei ole ja vakiintuneita hoito-ohjeita ei ole. Näiden potilaiden hoidon tulisi olla yksilöllistä monialaisen lähestymistavan avulla. Lisätutkimusta tarvitaan, jotta voidaan paremmin ymmärtää ja määritellä ennaltaehkäisyyn, seulontaan, diagnostiikkaan, hoitoon ja eloonjäämiseen liittyvät kysymykset tällä alalla.

Rahoituksen ilmoittaminen: Kirjoittajilla ei ole merkittävää taloudellista etua tai muuta suhdetta minkään tässä artikkelissa mainitun tuotteen valmistajan tai palvelun tarjoajan kanssa.

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69:7-34.

2. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019 June 11.

3. Weaver KE, Forsythe LP, Reeve BB, et al. Mental and physical health-related quality of life among U.S. cancer survivors: population estimates from the 2010 National Health Interview Survey. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21:2108-17.

4. Owen LJ. Useat pahanlaatuiset kasvaimet. JAMA. 1921;76:1329-33.

5. Wood ME, Vogel V, Ng A, et al. Second malignant neoplasms: assessment and strategies for risk reduction. J Clin Oncol. 2012;30:3734-45.

6. Vogt A, Schmid S, Heinimann K, et al. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review. ESMO Open. 2017;2:e000172.

7. Coyte A, Morrison DS, McLoone P. Second primary cancer risk–the impact of applying different definitions of multiple primaries: results from a retrospective population-based cancer registry study. BMC Cancer. 2014;14:272.

8. Amer MH. Moninkertaiset kasvaimet, yksittäiset primaarit ja potilaiden selviytyminen. Cancer Manag Res. 2014;6:119-34.

9. Ferretti S. Airtosyövän rekisteröinnin käsikirja. Firenze, Italia; 2009.

10. American Cancer Society. Cancer facts & figures 2009. Saatavilla osoitteessa: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2009/cancer-facts-and-figures-2009.pdf. Accessed June 25, 2019.

11. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Useita primaarisia syöpiä. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editors. Cancer epidemiology and prevention. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1269-80.

12. Fraumeni JF, Curtis RE, Edwards BK, Tucker MA. Johdanto. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. New malignancies among cancer survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Saatavilla osoitteessa: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Accessed June 26, 2019.

13. Garber JE, Offit K. Perinnölliset syöpäalttiusoireyhtymät. J Clin Oncol. 2005;23:276-92.

14. Begg CB, Zhang ZF, Sun M, Herr HW, Schantz SP. Methodology for evaluating the incidence of second primary cancer with application to smoking-related cancer from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program. Am J Epidemiol. 1995;142:653-65.

15. Caporaso NE, Dodd KW, Tucker MA. Hengitysteiden syövän jälkeiset uudet pahanlaatuiset sairaudet. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. New malignancies among cancer survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Saatavilla osoitteessa: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Accessed June 25, 2019.

16. Oppeltz RF, Jatoi I. Tobacco and the escalating global cancer burden. J Oncol. 2011;2011:408104.

17. Marshall JR, Freudenheim J. Alkoholi. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editors. Cancer epidemiology and prevention. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 2006:1087-100.

18. Schottenfeld D. Alkoholi osatekijänä syövän etiologiassa. Cancer. 1979;43:1962-6.

19. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Ylipaino, lihavuus ja syöpäkuolleisuus yhdysvaltalaisten aikuisten prospektiivisesti tutkitussa kohortissa. N Engl J Med. 2003;348:1625-38.

20. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371:569-78.

21. Gillison ML, D̢۪Souza G, Westra W, et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancer. J Natl Cancer Inst. 2008;100:407-20.

22. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Hoitoon liittyvä leukemia ja myelodysplasia: alttius ja esiintyvyys. Haematologica. 2007;92:1389-98.

23. Azarova AM, Lyu YL, Lin CP, et al. DNA-topoisomeraasi II -isotsyymien roolit kemoterapiassa ja sekundaarisissa pahanlaatuisissa sairauksissa. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11014-9.

24. Travis LB, Holowaty EJ, Bergfeldt K, et al. Leukemiariski munasarjasyövän platinapohjaisen kemoterapian jälkeen. N Engl J Med. 1999;340:351-7.

25. Inskip PD, Ries LA, Cohen RJ, Curtis RE. Lapsuusiän syövän jälkeiset uudet pahanlaatuiset sairaudet. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editors. New malignancies among cancer survivors: SEER Cancer Registries, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2006. Saatavilla osoitteessa: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Accessed June 25, 2019.

26. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al, editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2010. Saatavilla osoitteessa: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007. Accessed June 25, 2019.

27. Ishimori T, Patel PV, Wahl RL. Odottamattomien ylimääräisten primaaristen pahanlaatuisten kasvainten havaitseminen PET/CT:llä. J Nucl Med. 2005;46:752-7.

28. Miyazaki T, Sohda M, Higuchi T ym. FDG-PET:n tehokkuus muiden elinten synkronisen syövän seulonnassa ruokatorvisyöpäpotilailla. Anticancer Res. 2014;34:283-7.

29. Smith RA, Cokkinides V, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2011: a review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2011;61:8-30.

30. Hewitt M, Greenfield S, Stovall E, toimittajat. Syöpäpotilaasta syövästä selviytyjäksi: menetetty siirtymävaiheessa. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

31. Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. Terveyden ja fyysisen toimintakyvyn edistäminen syövästä selviytyneiden keskuudessa: ennaltaehkäisyn mahdollisuudet ja jäljellä olevat kysymykset. J Clin Oncol. 2006;24:5125-31.