Aming angina pectoris -potilaiden keskuudessa, joille tehdään sepelvaltimoiden varjoainekuvaus epäillyn iskeemisen sydänsairauden arvioimiseksi, normaali tai ei-obstruktiivinen sepelvaltimotauti löytyy 30 %:lta miehistä ja 40 %:lta 60 %:lta naisista, ja sen osuus näyttää olevan kasvussa.1 On käymässä hyvin selväksi, että tällaisilla potilailla ei ole hyvänlaatuisia tuloksia, kuten yhä suuremmissa prospektiivisissa kohorteissa on todettu.2-5 Tärkeää on myös se, että yhä useammat tiedot osoittavat, että potilaiden raportoimat tulokset ja yhteiskunnalliset vaikutukset kilpailevat obstruktiivisen KHK:n yhteydessä havaittujen tulosten kanssa.6,7

Artikkeli ks. s. 1054

Monien satojen vuosien keskittymisen jälkeen obstruktiiviseen stenoosiin, lukuisissa raporteissa on kuvailtu sepelvaltimoiden fysiologisia arviointeja, joissa on dokumentoitu, että tällaisilla potilailla, joilla on oireita tai merkkejä iskemiasta, on muitakin mekanismeja kuin virtausta rajoittava KHK. Joihinkin näistä, kuten endoteelin tai verisuonten sileän lihaksen toimintahäiriöihin ja kouristuksiin, liittyy kohonnut haittatapahtumien riski. Lähes kaikki raportit kohdistuvat kuitenkin vain yhteen tai toiseen mekanismiin (useimmiten endoteelin tai verisuonten sileän lihaksen toimintahäiriöön), ja useiden tällaisten sepelvaltimomekanismien mahdollisesta samanaikaisesta esiintymisestä samalla potilaalla on saatavilla hyvin vähän tietoa. Lisäksi ei tiedetä, kuinka usein tällaisia potilaita on, joilla ei ole sepelvaltimoperäistä selitystä iskemialle useiden testien jälkeen, mikä taas johtuu siitä, että useimmissa julkaisuissa on keskitytty vain yhteen tai kahteen mahdolliseen mekanismiin.

Multiple Mechanisms for Angina in the Absence of Obstructive CAD

Tältä osin Lee ym.8:n tässä Circulation-lehdessä julkaisemassa teoksessa annetaan tärkeää uutta tietoa, sillä siinä testataan useiden erilaisten mekanismien varalta prospektiivista kohorttia, jolla on sepelvaltimotaudissa oireisiin viittaavat oireet ja jolla ei ole ilmiselvää virtauskuvausta rajoittavaa obstruktiota varovasti tehdyissä verenkuva-analyysissä. Heidän kattavaan invasiiviseen arviointiinsa sisältyi fraktionaalinen virtausreservi (FFR), jolla arvioitiin epikardiaalista obstruktiivista sairautta, joka ei näkynyt angiografiassa, endoteelin toimintatesti asetyylikoliinilla, mikrovaskulaarisen resistenssin indeksi adenosiinilla ja sydänlihaksen siltauksen arviointi verisuonensisäisellä ultraäänellä (IVUS). Piilevä diffuusi obstruktiivinen sairaus, joka määriteltiin poikkeavalla FFR:llä, oli harvinaisin (≈5 % tapauksista) löydös, kun taas endoteelin toimintahäiriö, mikrovaskulaarinen toimintahäiriö tai sydänlihassillat havaittiin noin kolmessa neljäsosassa näistä potilaista. On tärkeää, että useat näistä prosesseista toimivat usein yhdessä sepelvaltimoperäisinä selityksinä angina pectorikselle. Kirjoittajat päättelevät, että sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen yhteydessä voidaan tehdä kattava arviointi turvallisesti, ja hyvin usein se antaa tärkeää diagnostista tietoa, joka voi vaikuttaa hoitoon ja hoitotuloksiin.

On joitakin seikkoja, jotka kliinikon on ymmärrettävä, jotta hän voi parhaiten hyödyntää tätä tietoa. Päätelmä, jonka mukaan angina pectoriksen sepelvaltimoperäinen syy voidaan tunnistaa noin kolmella neljäsosalla tällaisista potilaista, on todennäköisesti aliarvioitu. Epikardiaalisen endoteelin toimintahäiriön määritelmä oli hyvin rajoittava. Kun otetaan huomioon, että normaali sepelvaltimoiden endoteeli vapauttaa typpioksidia vasteena pieniannoksiselle asetyylikoliinille, mikä johtaa verisuonia laajentavaan vaikutukseen, endoteelin toimintahäiriön määritelmä (>20 % läpimitan pieneneminen) kattaa vain potilaat, joilla on vaikea endoteelin toimintahäiriö. Endoteelin toimintahäiriöitä esiintyy usein potilailla, joilla on kardiovaskulaarisia riskitekijöitä. Vähemmän rajoittava määritelmä, kuten mikä tahansa havaittava supistuma, joka ylittää laadullisen analyysimenetelmän kynnysarvon, esiintyi 106:lla näistä potilaista (≈76 %), ja se olisi johtanut siihen, että paljon useammat potilaat olisi luokiteltu potilaiksi, joilla on näyttöä endoteelin toimintahäiriöstä. Tämä johtopäätös on johdonmukainen myös sen kanssa, että kirjoittajat havaitsivat endoteelin paksuuntumista (esim. plakkia) kaikilla potilailla, joilla oli IVUS-kuvaus vasemmasta etummaisesta laskevasta valtimosta. IVUS-löydökset luonnehtivat kohorttia paremmin tunnistamalla ne, joilla oli endoteelipoikkeavuuksia ja joiden eteneminen voi olla estettävissä lääkehoidolla (esim. statiinit). Lisäksi mikrovaskulaarinen endoteelin toimintahäiriö kuuluu varhaisimpiin poikkeavuuksiin, jotka havaitaan kokeellisissa ja potilastutkimuksissa; tätä ei kuitenkaan arvioitu.

Mikä on sepelvaltimospasmi?

On hämmentävää, että yhdelläkään potilaalla ei ollut sepelvaltimospasmia, kun sitä testattiin testeillä, joissa käytettiin 100 μg asetyylikoliinia. Epikardiaalista sepelvaltimospasmia esiintyy hyvin dokumentoituna ≈5 %:lla valikoimattomista angina pectoris -tapauksista, joissa ei ole (ja joissa on) obstruktiivista KHK:ta. Tämä tieto on erittäin tärkeää, koska spasmia voidaan hoitaa tehokkaasti, kun sen olemassaolo tiedetään. Viime aikoina on osoitettu huomattavaa kiinnostusta mikrovaskulaarista sepelvaltimospasmia kohtaan, jota olisi myös odotettu esiintyvän asetyylikoliiniprovokaation yhteydessä9 . Tietoja angina pectoriksesta ja 12-kytkentäisestä EKG:n rekisteröinnistä ei kuitenkaan ollut saatavilla asetyylikoliinin yhteydessä, joten mikrovaskulaarisen spasmin esiintymistiheydestä ei ole tietoa.

Seinäaivojen ateroskleroosin merkitys

On erittäin tärkeää, että nämä tutkijat toimittivat IVUS-tutkimuksella näyttöä sepelvaltimoiden ateroskleroosista kaikilla tutkituilla potilailla, mikä vahvistaa WISE:n (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) -INVUS-akkreditointisubstanssia koskevassa alatutkimuksessa (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) IVUS substudy, WISE,) havaintojemme perusteella saamamme tulokset.10 Nämä tiedot voivat antaa suuntaa tulevalle hoidolle (esim. statiini ateroskleroosin etenemisen estämiseksi). Tärkeää on myös se, että se herättää kysymyksen siitä, voisiko ateroskleroosi tai sitä edeltävät riskitilat liittyä näihin muihin mekanismeihin. Tämä pätee varmasti endoteelin toimintahäiriöihin ja mikrovaskulaarisiin toimintahäiriöihin. Tämä ajatus laajentaisi perinteistä käsitystämme ateroskleroottisesta aivoverenkiertohäiriöstä siten, että se sisältäisi myös pienempien sepelvaltimoiden ja mikroverenkierron toimintahäiriöt.

Tässä tarkoituksessa epikardiaalisen sepelvaltimotoiminnan (FFR:llä mitattuna) ja mikrovaskulaarisen toiminnan (sepelvaltimoiden virtausnopeusreservillä mitattuna) väliset ristiriidat ovat herättäneet viime aikoina kiinnostusta. Normaali FFR, joka osoittaa, että epikardiaalinen ahtauma ei ole obstruktiivinen, mutta alentunut CFVR, joka osoittaa vallitsevaa mikrovaskulaarista tautia, liittyy erityisen epäsuotuisaan ennusteeseen11. Sitä vastoin mikrovaskulaarisen toiminnan säilyminen (normaali CFVR) virtausta rajoittavan epikardiaalisen stenoosin (epänormaali FFR) yhteydessä on yhdistetty kliiniseen pitkäaikaistulokseen, joka on verrattavissa normaalin FFR:n ja CFVR:n yhteneväisyyteen.

Nämä viimeaikaiset havainnot tukevat sepelvaltimoiden virtauksen arvioinnin kriittistä roolia sepelvaltimoiden patologian funktionaalisen vaikeusasteen tutkimisessa. Ne korostavat lisäksi, että on tärkeää tunnistaa sepelvaltimopaine- ja virtausmittausten väliseen epäjohdonmukaisuuteen liittyvä patologia, jotta voidaan tehdä optimaalinen ero sepelvaltimopatologioiden välillä, joilla on ja joilla ei ole haitallisia tulosvaikutuksia. Toisin sanoen nämä käsitteet jäävät toimijoille epäselviksi, kun keskitytään angiografiseen ahtauman vakavuuteen ja arvioidaan vain sepelvaltimopaine (esim. FFR). Sepelvaltimoiden mikrovaskulaarinen toimintahäiriö tunnustetaan yhä useammin.12 On arvioitu, että CFVR:n ja FFR:n välinen epäsuhta esiintyy ≈30-40 %:ssa arvioiduista sepelvaltimoiden ahtaumista11 , ja se johtuu sepelvaltimoiden mikrovaskulaarisen verenkierron osallistumisesta (mikä näkyy epänormaalina CFVR:nä). Tärkeää on, että FFR/CFVR-erotukseen liittyvä suurten haitallisten sydäntapahtumien riski näyttää johtuvan pääasiassa tapauksista, joissa CFVR on epänormaali. Tämä tieto korostaa vaatimusta sepelvaltimovirtauksen arvioinnista paineen lisäksi optimaalista riskistratifiointia varten potilailla, joilla on stabiili KHK.

Mitä mieltä on sydänlihassilloista?

Tämän tutkimuksen sekoittaa suuri määrä potilaita (70), joilla oli sydänlihassiltoja, mutta lähes kahdella kolmasosalla näistä potilaista oli muita samanaikaisia sepelvaltimoiden poikkeavuuksia. Ei ole epäilystäkään siitä, että silta voi aiheuttaa ohimenevää iskemiaa yksittäistapauksissa. Kun kuitenkin otetaan huomioon, että valikoimattomissa sepelvaltimoiden varjoainekuvauksissa havaittujen siltojen esiintyvyys on hyvin suuri, että useissa sarjoissa ei ole pystytty osoittamaan haitallisia vaikutuksia pitkäaikaisseurannassa ja että tässä käytettyjä merkkejä, joita käytetään toiminnallisesti merkittävien siltojen määrittelyyn, ei ehkä ole syytä korostaa. Useimmat eivät ole huolissaan toiminnallisesti tärkeistä silloista, ellei niitä tukevia todisteita ole (esim. proksimaalinen vasemman etummaisen laskevan valtimon silta, johon liittyy anteroseptaalinen perfuusiovika). Ehkä tärkeää on se, että sillat on yhdistetty vakiintuneempiin iskemian mekanismeihin, kuten myös nämä tiedot osoittavat (kuva 2A artikkelissa Lee ym.8), sillä 32:lla 70:stä siltapotilaasta oli myös vakava endoteelin toimintahäiriö.

Käsitys angina pectoriksen useista mekanismeista samalla potilaalla

Potilaista, joilla oli tunnistettu sepelvaltimoiden poikkeavuus, noin puolella (58:lla 107:stä) oli >1 poikkeavuus, mikä tukee käsitystä siitä, että useat mekanismit ovat yleisiä silloinkin, kun testaaminen on rajoitettu vain neljään mahdolliseen mekanismiin. Kuten olemme käsitelleet toisaalla, epikardiaalisen sepelvaltimoiden ahtauman lisäksi on monia muita sepelvaltimomekanismeja ja muita kuin sepelvaltimomekanismeja, jotka voivat vaikuttaa angina pectorikseen ja iskemiaan.13 Iskemian mahdollisiin mekanismeihin kuuluvat sepelvaltimoiden makro- ja mikrovaskulaatioon liittyvät mekanismit: endoteelin tai verisuonten sileän lihaksen toimintahäiriöt, hyperkoaguloituvat tilat, mikroemboliat, tulehdukselliset sairaudet (esim. lupus ja moniarvoinen arteriitti), dissekaatio ja niin edelleen. Mikroverenkiertoon liittyen mikropartikkelien tukkeutuminen, tulehdus ja harvinaistuminen ovat tärkeitä. Toinen mekanismi on lisääntynyt kapasitanssin verisuonten jäykistyminen. Muita mekanismeja ovat kardiomyosyyttien (transsellulaariset, intrasellulaariset ja mitokondriaaliset) ja adventitian häiriöt ja muut (keskushermosto, luuytimestä peräisin olevat solut jne.).

Angina pectoriksen ja sepelvaltimoiden toiminnallisten poikkeavuuksien yhteys

Havaittujen sepelvaltimoiden poikkeavuuksien ja potilaan oireiden tai iskemian välisen yhteyden puuttuminen on myös kommentoitavaa. Vaikka endoteelin toimintahäiriö ei ehkä yksinään olekaan vastuussa angina pectoriksesta joissakin näistä tapauksista, kun se yhdistetään johonkin muuhun sepelvaltimoiden poikkeavuuteen, lisävaikutuksen todennäköisyys hyvin todennäköisesti kasvaa. Tältä osin näillä kirjoittajilla ei ollut mahdollista yhdistää sepelvaltimotutkimuksen löydöksiä potilaan oireisiin tai edes iskemian ei-invasiivisten tutkimusten tuloksiin. Edelliseen nähden kaikki potilaat rauhoitettiin sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen aikana, 12-kytkentäistä EKG:tä ja oireiden rekisteröintiä asetyylikoliinitestauksen aikana ei toimitettu, ja vain vasen etummainen laskeva valtimo arvioitiin. Suhteessa jälkimmäiseen ja näiden kirjoittajien puolustukseksi voidaan todeta, että ei-invasiivisen rasituskokeen tuloksiin liittyvien vahvojen assosiaatioiden tunnistamatta jättäminen ei ole odottamatonta, koska nämä testit on suunniteltu havaitsemaan suuria eroja alueellisessa perfuusiossa tai seinämän liikkeessä. Lisäksi ne validoitiin merkittävän epikardiaalisen obstruktiivisen ahtauman tunnistamista vastaan angiografiassa. Me14 ja muut15,16 olemme julkaisseet samankaltaisia tuloksia. Havaitsimme, että käyttämällä sydämen magneettitutkimusta sydänlihaksen perfuusioreservin kvantifioimiseksi gadoliniumin aika-aktiivisuuden nousukulmaa saatiin parempi resoluutio, joka mahdollisti sydänlihaksen seinämän läpäisevän perfuusion arvioinnin, joka korreloi merkitsevästi invasiivisesti mitatusta CFVR:stä johdetun sepelvaltimoiden virtausreservin kanssa.14 Tällaisilla potilailla subendokardiaalisen perfuusion suhteellinen epäonnistuminen lisääntyi adenosiinin vaikutuksesta, mikä korreloi CFVR:n kanssa. Nämä havainnot voisivat myös selittää sen, että LV:n seinämän liikkeessä ei tapahtunut merkittäviä muutoksia ja että muilla menetelmillä, jotka on optimoitu epikardiaalisen obstruktiivisen sairauden tunnistamiseen, ei pystytä havaitsemaan merkittäviä perfuusiovikoja.

Viesti toimenpidekouluttajille

Tällaisten potilaiden, joilla on angina pectoris ja joilla ei ole obstruoivaa KHK:ta, viime aikoina monien ryhmien kuvaamat ”vähemmän kuin hyvin hyvät” tulokset on tunnustettava, jotta lähes normaali tai ”normaali” angiogrammikuvaus ei ajaisi diagnostista ja terapeuttista omahyväisyyttä. Kun otetaan huomioon tällaisten potilaiden heikentynyt ennuste, iskeemisten oireiden ja oireiden (jopa troponiinin nousun, kuten muissa kuin ST-nousuinfarkteissa) syyn (syiden) etsimisen on oltava paljon kattavampaa kuin pelkkä tavanomaiseen hoitoon kuuluva 10 minuutin diagnostinen angiografia. Lisätestejä on harkittava, jotta voidaan sulkea pois jotkin tässä mainitut prosessit (sepelvaltimoiden kouristukset, angiografisesti ilmeettömät plakit ja diffuusi ahtauma, endoteelin toimintahäiriö, mikrovaskulaarinen toimintahäiriö jne.) Jos iskeemisten oireiden ja oireiden epikardiaalisesta sepelvaltimosyystä ei ole mitään viitteitä, tarvitaan lisäarviointia muiden mahdollisten sydänperäisten tai muiden kuin sydänperäisten syiden tunnistamiseksi, jotta voidaan ohjata asianmukaista lyhyen ja pitkän aikavälin hoitoa.

Rahoituksen lähteet

Tohtori Pepine saa rahoitusta National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction ja National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award Floridan yliopistolle.

Alaviitteet

.