VAROITUKSET
Yleistä
Elektrolyyttitasapainon häiriöt ja BUN:n nousu
Seerumin elektrolyyttien määritys mahdollisen elektrolyyttitasapainon häiriön havaitsemiseksi on suoritettava sopivin väliajoin.
Potilaita on tarkkailtava neste- tai elektrolyyttitasapainon kliinisten merkkien varalta: esim, hyponatremia, hypokloreeminen alkaloosi ja hypokalemia. Seerumin ja virtsan elektrolyyttimääritykset ovat erityisen tärkeitä, jos potilas oksentaa runsaasti tai saa parenteraalisesti nesteitä. Neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriön varoitusmerkkejä tai -oireita ovat syystä riippumatta suun kuivuminen, jano, heikkous, letargia, uneliaisuus, levottomuus, sekavuus, kouristuskohtaukset, lihaskivut tai -kouristukset, lihasväsymys, hypotensio, oliguria, takykardia ja ruoansulatuskanavan häiriöt kuten pahoinvointi ja oksentelu.
Hyponatremiaa ja hypokloremiaa voi esiintyä tiatsidien ja muiden diureettien käytön aikana. Tiatsidihoidon aikana mahdollisesti esiintyvä kloridivaje on yleensä lievä, ja MODURETICin (amiloridi ja hydroklooritiatsidi) amiloridihydrokloridikomponentti voi vähentää sitä. Hypokloremia ei yleensä vaadi erityistä hoitoa, paitsi poikkeuksellisissa olosuhteissa (kuten maksasairauden tai munuaistaudin yhteydessä). Laimennushyponatremiaa voi esiintyä ödeemaisilla potilailla kuumalla säällä; asianmukainen hoito on veden rajoittaminen eikä suolan antaminen, paitsi harvinaisissa tapauksissa, joissa hyponatremia on hengenvaarallinen. Todellisessa suolavajeessa asianmukainen korvaushoito on ensisijainen hoito.
Hypokalemia voi kehittyä tiatsidihoidon aikana, erityisesti reippaan diureesin yhteydessä, kun kyseessä on vaikea kirroosi, kortikosteroidien tai ACTH:n samanaikaisen käytön aikana tai pitkittyneen hoidon jälkeen. MODURETICin (amiloridi ja hydroklooritiatsidi) amiloridihydrokloridikomponentti kuitenkin yleensä estää tämän.
Riittävän oraalisen elektrolyytin saannin estäminen vaikuttaa myös hypokalemiaan. Hypokalemia voi aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä ja voi myös herkistää tai liioitella sydämen vastetta digitaliksen toksisille vaikutuksille (esim. lisääntynyt kammioärsytys).
Tiatsidien on osoitettu lisäävän magnesiumin erittymistä virtsaan; tämä voi johtaa hypomagnesemiaan. MODURETIC-valmisteen (amiloridi ja hydroklooritiatsidi) sisältämän amiloridihydrokloridi HCl:n on osoitettu vähentävän magnesiumin lisääntynyttä erittymistä virtsaan, jota esiintyy käytettäessä tiatsidia tai loop-diureettia yksinään.
Amiloridihydrokloridi HCl:n ja hydroklooritiatsidin käytön yhteydessä on raportoitu BUN-pitoisuuksien nousua. Näihin nousuihin on yleensä liittynyt voimakasta nesteen poistumista, erityisesti silloin, kun diureettihoitoa on käytetty vakavasti sairailla potilailla, kuten potilailla, joilla on maksakirroosi, johon liittyy askites ja metabolinen alkaloosi, tai potilailla, joilla on resistentti turvotus. Siksi, kun MODURETICia (amiloridia ja hydroklooritiatsidia) annetaan tällaisille potilaille, seerumin elektrolyytti- ja BUN-arvojen huolellinen seuranta on tärkeää. Potilailla, joilla on ennestään vaikea maksasairaus, on raportoitu vapinana, sekavuutena ja koomana ilmenevää maksan enkefalopatiaa ja lisääntynyttä keltaisuutta diureettihoidon, mukaan lukien amiloridi HCl ja hydroklooritiatsidi, yhteydessä.
Munuaissairautta sairastavilla potilailla diureetit voivat saostaa atsotemiaa. MODURETICin komponenttien (amiloridi ja hydroklooritiatsidi) kumulatiiviset vaikutukset voivat kehittyä potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Jos munuaisten vajaatoiminta ilmenee, MODURETIC on lopetettava (ks. vasta-aiheet ja varoitukset).
Karsinogeenisuus, mutageenisuus, hedelmällisyyden heikentyminen
Pitkäkestoisia tutkimuksia eläimillä ei ole tehty MODURETICin (amiloridi ja hydroklooritiatsidi) vaikutusten arvioimiseksi hedelmällisyyteen, mutageenisuuteen tai karsinogeeniseen potentiaaliin .
Amiloridihydrokloridi
Kasvaimia aiheuttavasta vaikutuksesta ei ollut näyttöä, kun amiloridihydrokloridihydrokloridia annettiin hiirille 92 viikon ajan annoksina enintään 10 mg/kg/vrk (25-kertainen ihmisen päivittäiseen enimmäisannokseen verrattuna). Amiloridihydrokloridia on myös annettu 104 viikon ajan uros- ja naarasrotille annoksina 6 ja 8 mg/kg/vrk (15 ja 20 kertaa ihmisen enimmäisvuorokausiannos), eikä siinä ilmennyt viitteitä karsinogeenisuudesta.
Amiloridihydrokloridilla ei ollut mutageenista aktiivisuutta Salmonella typhimurium -bakteerin erilaisissa kannoissa, joissa oli tai ei ollut nisäkäsmaksa-mikrosomaalinen aktivointijärjestelmä (Amesin testi).
Hydroklooritiatsidi
Kahden vuoden ruokintatutkimukset hiirillä ja rotilla, jotka suoritettiin kansallisen toksikologisen ohjelman (NTP) alaisuudessa, eivät paljastaneet viitteitä hydroklooritiatsidin karsinogeenisesta potentiaalista naarashiirillä (annoksilla enintään noin 600 mg/kg/vrk) tai uros- ja naarasurosrotilla (annoksilla enintään noin 100 mg/kg/vrk). NTP löysi kuitenkin epäselvää näyttöä hepatokarsinogeenisuudesta uroshiirillä.
Hydroklooritiatsidi ei ollut genotoksinen in vitro Salmonella typhimurium -kannoilla TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 ja TA 1538 tehdyssä Amesin mutageenisuuskokeessa (Ames mutagenicity assay) eikä kiinalaisen hamsterin munasarjatestissä (Chinese Hamster Ovary (CHO) testissä) kromosomaalisten aberraatioiden osalta, tai in vivo testeissä, joissa käytetään hiiren sukusolujen kromosomeja, kiinalaisen hamsterin luuytimen kromosomeja ja Drosophilan sukupuoleen sidottua resessiivistä tappavaa geeniä. Positiivisia testituloksia saatiin ainoastaan in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (klastogeenisuus) ja Mouse Lymphoma Cell (mutageenisuus) -määrityksissä, joissa käytettiin hydroklooritiatsidin pitoisuuksia 43-1 300 ug/ml, sekä Aspergillus nidulans non-disjunction -määrityksessä määrittelemättömällä pitoisuudella.
Hydroklooritiatsidilla ei ollut haitallisia vaikutuksia hiirten ja rottien hedelmällisyyteen kummallakaan sukupuolella tutkimuksissa, joissa nämä lajit altistettiin ruokavalionsa kautta annoksille, jotka olivat 100 mg/kg ja 4 mg/kg ennen hedelmöittymistä ja koko tiineyden ajan. Rotilla ei ilmennyt viitteitä hedelmällisyyden heikentymisestä annostasoilla, jotka olivat enintään 25-kertaisia ihmisen odotettuun enimmäisvuorokausiannokseen nähden. Rotilla tehdyssä perinataalisessa ja postnataalisessa tutkimuksessa havaittiin äidin painonnousun vähenemistä tiineyden aikana ja sen jälkeen, kun vuorokausiannos oli 25-kertainen ihmiselle odotettuun enimmäisvuorokausiannokseen verrattuna. Myös elossa olevien pentujen ruumiinpainot syntyessä ja vieroitettaessa pienenivät tällä annostasolla. Riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole. Koska eläimillä tehdyt lisääntymistutkimukset eivät aina ennusta ihmisillä esiintyviä vasteita ja koska jäljempänä luetellut tiedot koskevat yksittäisiä komponentteja, tätä lääkettä saa käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi tarpeen.
Amiloridihydrokloridi
Teratogeenisuustutkimukset, joissa amiloridihydrokloridihydrokloridia annettiin kaneille 20 ja hiirille 25 kertaa ihmisen enimmäisannos, eivät osoittaneet sikiölle aiheutuvia haittoja, vaikkakin tutkimukset osoittivat, että lääkeaine läpäisi istukan kohtalaisina määrinä. Rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa annettiin 20-kertainen määrä ihmiselle odotettavissa olevaan enimmäisvuorokausiannokseen nähden, ei ilmennyt viitteitä hedelmällisyyden heikentymisestä. Kun annos oli noin 5 kertaa tai enemmän kuin ihmiselle odotettavissa oleva enimmäisvuorokausiannos, aikuisilla rotilla ja kaneilla havaittiin jonkin verran myrkyllisyyttä ja rotanpoikasten kasvu ja eloonjääminen heikkenivät.
Hydroklooritiatsidi
Teratogeeniset vaikutukset: Tutkimukset, joissa hydroklooritiatsidia annettiin suun kautta tiineille hiirille ja rotille niiden tärkeimmän organogeneesin aikana annoksina 3000 ja 1000 mg hydroklooritiatsidia/kg, eivät antaneet näyttöä sikiölle aiheutuneista haitoista. Riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei kuitenkaan ole.
Nonteratogeeniset vaikutukset: Tiatsidit läpäisevät istukan esteen ja niitä esiintyy napanuoraveressä. Sikiön tai vastasyntyneen keltaisuuden, trombosytopenian ja mahdollisesti muiden aikuisilla esiintyneiden haittavaikutusten riski on olemassa.
Imettävät äidit
Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että amiloridi erittyy maitoon pitoisuuksina, jotka ovat suurempia kuin veressä todetut pitoisuudet, mutta ei tiedetä, erittyykö amiloridihydroksidihydrokloridi ihmisen maitoon. Tiatsideja esiintyy kuitenkin äidinmaidossa. Koska imettävillä lapsilla voi esiintyä vakavia haittavaikutuksia, on päätettävä imetyksen keskeyttämisestä tai lääkkeen lopettamisesta ottaen huomioon lääkkeen merkitys äidille.
Pediatrinen käyttö
Turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole varmistettu.
Geriatrinen käyttö
MODURETICin (amiloridi ja hydroklooritiatsidi) kliinisiin tutkimuksiin ei sisältynyt riittävästi 65-vuotiaita ja sitä vanhempia koehenkilöitä, jotta olisi voitu määrittää, reagoivatko he eri tavoin kuin nuoremmat koehenkilöt. Muissa raportoiduissa kliinisissä kokemuksissa ei ole havaittu eroja vasteissa iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä. Yleisesti ottaen annoksen valinnan iäkkäälle potilaalle on oltava varovaista, ja se on yleensä aloitettava annosalueen alapäästä, koska maksan, munuaisten tai sydämen toiminta on useammin heikentynyt ja koska samanaikainen sairaus tai muu lääkehoito on yleisempää.
Tämän lääkkeen tiedetään erittyvän suurelta osin munuaisten kautta, ja toksisten reaktioiden riski tälle lääkkeelle voi olla suurempi potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Koska iäkkäillä potilailla on todennäköisemmin heikentynyt munuaistoiminta, annoksen valinnassa on noudatettava varovaisuutta, ja munuaistoiminnan seuranta voi olla hyödyllistä. (Katso vasta-aiheet, heikentynyt munuaistoiminta.)