Keskustelu
Lymfaattisilla verisuonilla on keskeinen rooli interstitiaalisen nestetasapainon ylläpitämisessä. Ihmisen lymfaattisen verisuoniston kehitys alkaa alkion kuudennella tai seitsemännellä elinviikolla, lähes kuukausi ensimmäisten verisuonten kehittymisen jälkeen. Angiogeneesiä ja lymfangiogeneesiä säätelevät tiukasti kasvutekijät sekä solujen väliset ja solu-ECM-signalointimekanismit. Endoteelisolujen kohtalo puolestaan määräytyy lukuisten erilaisten signaalien perusteella, joista joitakin välittävät samanaikaisesti lukuisat ligandi-tyrosiinikinaasi-reseptorijärjestelmät, kuten verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF), angiopoietiini, PDGF ja TGF-β (23).
Lymfedeemalle on ominaista raajojen krooninen invalidisoiva turvotus, joka johtuu interstitiaalisen proteiinipitoisen nesteen lisääntymisestä, mikä myöhemmin johtaa riittämättömään imunesteen kuljetukseen ja kuivatukseen (15, 20, 24). Suurin osa lymfaturvotusta sairastavista potilaista voidaan diagnosoida perusteellisen anamneesin, fyysisen tutkimuksen ja ultraäänitutkimuksen avulla. Lymfaattinen visualisointi voi olla tarpeen diagnoosin vahvistamiseksi. Isotooppista lymfosintigrafiaa pidetään yleisesti kultaisena standardina lymfaturvotuksen diagnosoinnissa, koska toimenpide on minimaalisesti invasiivinen, helppo suorittaa ja vaaraton lymfaattiselle endoteelille (24, 25). Fluoresenssimikrolymfografia on käytännöllisesti katsoen atraumaattinen tekniikka, jota käytetään alkuperäisten imusuonten pinnallisen ihoverkoston visualisointiin ihmisen ehjän ihon läpi, ja sillä voidaan myös mitata mikrolymfaattinen paine ja nopeus (26). Suora lymfografia on välttämätöntä anatomisten yksityiskohtien lisäämiseksi (24). CT-kuvaus on osoittautunut erittäin herkäksi (97 %) ja spesifiseksi (100 %). Vaikka magneettikuvaus on kalliimpi, se tarjoaa yksityiskohtaisempia tietoja lymfaattisesta arkkitehtuurista eikä aiheuta säteilyaltistusta.
Lymfaturvotusta on kahteen pääluokkaan: primaariseen (idiopaattiseen) ja sekundaariseen (hankittuun), joista jälkimmäiseen liittyy tunnettuja patogeenisiä muutoksia (20). Primaarisessa lymfaturvotuksessa, joka voi olla joko yksittäinen tai yhdessä muiden kliinisten ongelmien kanssa sekä osa määriteltyä oireyhtymää, imusuonet voivat olla joko hypoplastisia tai hyperplastisia, mutta ne eivät ole toiminnallisia. Kaikissa lymfaturvotustyypeissä interstitiaalisen proteiinipitoisen nesteen epänormaali kertyminen johtuu synnynnäisestä epämuodostumasta (primaarinen lymfaturvotus) tai lymfaattisten verisuonten imusuonten tukkeutumisesta tai rikkoutumisesta (sekundaarinen lymfaturvotus) (22-24). Koska potilaallamme oli synnynnäinen lymfaturvotus, diagnosoitiin primaarinen lymfaturvotus.
Potilaallamme todettiin FLT4-geenin eksonissa 23 c.3109G>C-mutaatio. Tämä on tunnettu mutaatio, joka korvaa asparagiinihapon histidiinillä syntyvän proteiinin aminohappoasemassa 1037 (p.D1037H), joka sijaitsee reseptorin TK-domeenissa II. Tämä mutaatio on kuvattu myös toisessa perheessä (18), ja lisäksi on kuvattu perhe, jossa on toinen saman aminohapon substituutio (18).
Kaikki koehenkilömme vanhemmat olivat fenotyypiltään normaaleja, eikä heillä ollut lymfaturvotusta. Kuitenkin c.3109G>C-mutaatio esiintyi myös koehenkilön isällä. Epätäydellistä läpäisevyyttä tai turvotuksen varhaista häviämistä ensimmäisen elinvuoden aikana, joka johtaa näennäisesti oireettomiin potilaisiin, on kuvattu aiemmin (8, 9).
Johtopäätöksenä raportoimme tässä FLT4-geenin eksonissa 23 olevan c.3109G>C-mutaation tunnistamisesta potilaalla, jolla oli kliininen diagnoosi Milroyn taudista, ja hänen oireettomalla isällään. Kyseessä on tunnettu mutaatio, joka korvaa asparagiinihapon histidiinillä syntyvän proteiinin aminohappoasemassa 1037 (p.Asp1037His). Kirjallisuusnäyttö antaa tietoa Milroyn taudin geneettisestä perustasta, patogeneesistä, kliinisestä vaihtelusta ja pitkäaikaisista komplikaatioista. Perusteellinen geneettinen kliininen arviointi ja molekyylitutkimus auttavat antamaan asianmukaista neuvontaa sairastuneen lapsen vanhemmille. Potilaiden optimaalinen hoito edellyttää yhteistyötä geneetikkojen, neonatologien, lastenlääkäreiden, ihotautilääkäreiden ja kirurgien välillä, jotka ovat tietoisia ja tuntevat Milroyn taudin laajan kirjon.