Cross aloitti televisio-uransa vuonna 1984 saippuaoopperassa The Edge of Night, jossa hän näytteli Liz Correllin toistuvaa roolia. Sen jälkeen hän muutti New Yorkista Los Angelesiin ja sai pian rooleja televisioelokuvissa, kuten The Last Days of Frank and Jesse James, jossa hän näytteli yhdessä Johnny Cashin ja Kris Kristoffersonin kanssa. Vuonna 1986 hän liittyi ABC:n päiväsaippuaoopperaan One Life to Live, jossa hän näytteli Kate Sandersin roolia vuoteen 1987 asti. Tämän jälkeen hän teki vierailevia rooleja muun muassa sarjoissa Who’s the Boss?, Quantum Leap, Knots Landing ja Cheers.
Vuonna 1992 Cross sai roolin tohtori Kimberly Shaw’n roolissa Foxin parhaaseen katseluaikaan esitetyssä saippuaoopperassa Melrose Place. Hän lähti viidennellä kaudella. Hän esiintyi myös komediasarjojen jaksoissa, kuten Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City ja The King of Queens. Hänen dramaattisiin rooleihinsa kuuluvat esiintymiset sarjoissa CSI, Strong Medicine, Profiler ja Touched by an Angel. Hänen elokuviinsa kuuluvat itsenäiset elokuvat Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) ja Bringing Up Bobby (2011). Vuonna 2003 Cross oli kauden ajan Linda Abbottina WB:n sarjassa Everwood.
Vuonna 2004 Cross näytteli Bree Van de Kampin roolia Desperate Housewives -sarjassa. Sarja oli televisiokauden 2004-05 läpimurtohitti, ja Cross oli roolistaan ehdolla useisiin palkintoihin, kuten Emmy-palkintoon, kolmeen Golden Globe -palkintoon ja viiteen Screen Actors Guild -palkintoon (voittaen kaksi yhdessä näyttelijöiden kanssa). Hän sai myös Satellite Award -palkinnon suorituksestaan sarjan toisella kaudella. Sarjaa esitettiin kahdeksan tuotantokautta, kunnes se päättyi vuonna 2012. Vuonna 2014, kahden vuoden tauon jälkeen, Cross näytteli yhdessä päähenkilön äitiä Foxin epäonnistuneessa komediapilottisarjassa Fatrick. Vuonna 2015 Cross oli vierailevana tähtenä jaksossa Law & Order: Special Victims Unit, ja liittyi myöhemmin ABC:n trillerisarja Quanticon näyttelijäkaartiin näyttelemällä presidentti Claire Haasia, entistä demokraattien varapresidenttiehdokasta.