Eksosomit voivat toimittaa hoitoja veri-aivoesteen yliEdit

Prof. Matthew Woodin johtama Oxfordin yliopiston ryhmä väittää, että eksosomit voivat ylittää veri-aivoesteen ja toimittaa siRNA:ita, antisense-oligonukleotideja, solunsalpaaja-aineita ja proteiineja spesifisesti neuroneihin sen jälkeen, kun ne on ruiskutettu systeemisesti (vereen). Koska eksosomit pystyvät ylittämään veri-aivoesteen, tämä protokolla voisi ratkaista ongelman lääkkeiden huonosta kulkeutumisesta keskushermostoon ja parantaa muun muassa Alzheimerin tautia, Parkinsonin tautia ja aivosyöpää. Laboratoriolle myönnettiin hiljattain uusi 30 miljoonan euron suurhanke, joka johtaa asiantuntijoita 14 akateemisesta laitoksesta, kahdesta biotekniikkayrityksestä ja seitsemästä lääkeyrityksestä, jotta konsepti saataisiin siirrettyä kliiniseen käyttöön.

Pro-drugsEdit

Tässä prosessissa lääketieteellisesti aktiiviset molekyylit naamioidaan lipofiilisillä molekyyleillä, joiden avulla ne pääsevät paremmin hiipimään veri-aivoesteen läpi. Lääkkeitä voidaan naamioida käyttämällä lipofiilisempiä elementtejä tai rakenteita. Tämä lääkemuoto on lipofiilisten molekyylien vuoksi inaktiivinen, mutta sitten se aktivoituu joko entsyymihajoamisen tai jonkin muun mekanismin avulla, joka poistaa lipofiilisen naamion ja vapauttaa lääkkeen aktiiviseen muotoonsa. Näihin pro-lääkkeisiin liittyy vielä joitakin merkittäviä haittoja. Ensimmäinen niistä on se, että pro-lääke voi läpäistä esteen ja läpäistä sen jälkeen esteen uudelleen vapauttamatta lääkettä aktiivisessa muodossaan. Toinen on se, että tämäntyyppisten molekyylien pelkkä koko vaikeuttaa edelleen veri-aivoesteen läpäisyä.

Peptidien peittäminenEdit

Samankaltainen tapa peittää lääkkeen kemiallinen koostumus kuin pro-huumeidenkin kohdalla on peittää peptidin ominaisuudet yhdistymällä muihin molekyyliryhmiin, jotka todennäköisemmin läpäisevät veri-aivoesteen. Esimerkkinä tästä on kolesterolimolekyylin käyttäminen kolesterolin sijasta, mikä peittää lääkkeen vesiliukoiset ominaisuudet. Tämäntyyppinen peittäminen sekä auttaa läpäisemään veri-aivoesteen. Se voi myös peittää lääkeainepeptidin aivoissa olevilta peptidejä hajottavilta entsyymeiltä. Lääkeaineeseen voidaan myös liittää ”targetor”-molekyyli, joka auttaa sitä kulkemaan esteen läpi ja joka sitten aivoissa ollessaan hajoaa siten, että lääke ei pääse kulkemaan takaisin aivojen läpi. Kun lääke ei pääse kulkemaan takaisin esteen läpi, lääke voidaan konsentroida ja tehostaa terapeuttista käyttöä varten. Tähän liittyy kuitenkin myös haittoja. Kun lääke on päässyt aivoihin, se on jossain vaiheessa hajotettava, jotta estetään aivokudoksen yliannostus. Jos lääke ei myöskään pääse palaamaan veri-aivoesteen läpi, se vaikeuttaa annostelua ja vaatii intensiivistä seurantaa. Jotta tämä olisi tehokasta, on oltava mekanismi lääkkeen aktiivisen muodon poistamiseksi aivokudoksesta.

Reseptorivälitteiset permabilisaattoritEdit

Nämä ovat lääkeaineyhdisteitä, jotka lisäävät veri-aivoesteen läpäisevyyttä. Kun esteen rajoittavuus vähenee, molekyyli on paljon helpompi saada kulkemaan sen läpi. Nämä lääkkeet lisäävät veri-aivoesteen läpäisevyyttä tilapäisesti lisäämällä veren osmoottista painetta, joka löysää endoteelisolujen välisiä tiukkoja liitoksia. Löysäämällä tiukkoja liitoksia lääkkeiden normaali injektio läpi voi tapahtua ja ne pääsevät tehokkaasti aivoihin. Tämä on tehtävä hyvin valvotussa ympäristössä näihin lääkkeisiin liittyvien riskien vuoksi. Ensinnäkin aivoihin voi virrata verenkierrossa kelluvia molekyylejä, jotka yleensä estävät esteen. Toiseksi, kun tiukat liitokset löystyvät, myös aivojen homeostaasi voi häiriintyä, mikä voi johtaa kouristuskohtauksiin ja aivojen toiminnan heikkenemiseen.

NanohiukkasetEdit

Lupaavin lääkkeenjakelujärjestelmä on nanohiukkasjakelujärjestelmien käyttäminen, nämä ovat järjestelmiä, joissa lääkeaine on sidottu nanohiukkasiin, jotka kykenevät läpäisemään veri-aivoesteen. Lupaavin yhdiste nanohiukkasia varten on ihmisen seerumin albumiini (HSA). Tärkeimmät edut ovat, että HSA:sta valmistetut hiukkaset ovat hyvin siedettyjä ilman vakavia sivuvaikutuksia ja että albumiinin funktionaalisia ryhmiä voidaan käyttää pintamodifikaatioon, joka mahdollistaa solujen spesifisen imeytymisen. Näiden nanohiukkasten on osoitettu läpäisevän veri-aivoesteen, joka kuljettaa isäntälääkkeitä. Nanohiukkasten tehokkuuden lisäämiseksi tutkijat yrittävät päällystää nanohiukkasia, jotta ne pystyisivät tehokkaammin ylittämään veri-aivoesteen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ”päällystäminen polysorbaatti 80:llä sai aikaan doksorubisiinipitoisuuksia aivoissa jopa 6 μg/g 5 mg/kg:n i.v.-injektion jälkeen” verrattuna siihen, että pelkän lääkeaineen tai päällystämättömän nanohiukkasen injektiossa ei ollut havaittavaa kasvua. Tämä on hyvin uutta tiedettä ja teknologiaa, joten prosessin todellista tehokkuutta ei ole täysin ymmärretty. Tutkimus on kuitenkin nuori, mutta tulokset ovat lupaavia ja viittaavat siihen, että nanoteknologia on tie eteenpäin erilaisten aivosairauksien hoidossa.

Kuormitettu mikrokuplien tehostettu fokusoitu ultraääniEdit

Mikrokuplat ovat pieniä monolipidien ”kuplia”, jotka pystyvät läpäisemään veri-aivoesteen. Ne muodostavat lipofiilisen kuplan, joka voi helposti liikkua esteen läpi. Yksi este on kuitenkin se, että nämä mikrokuplat ovat melko suuria, mikä estää niiden diffuusion aivoihin. Tätä torjutaan fokusoidulla ultraäänellä. Ultraääni lisää veri-aivoesteen läpäisevyyttä aiheuttamalla häiriöitä tiiviissä liitoksissa paikallisilla alueilla. Tämä yhdessä mikrokuplien kanssa mahdollistaa mikrokuplien diffuusion hyvin erityisellä alueella, koska ne voivat diffundoitua vain sinne, missä ultraääni häiritsee estettä. Näiden hypoteesi ja hyödyllisyys on mahdollisuus lastata mikrokupla aktiivisella lääkkeellä, joka diffundoituu esteen läpi ja kohdistuu tietylle alueelle. On useita tärkeitä tekijöitä, jotka tekevät tästä käyttökelpoisen ratkaisun lääkkeiden toimittamiseen. Ensimmäinen on se, että ladattu mikrokupla ei saa olla merkittävästi suurempi kuin lataamaton kupla. Näin varmistetaan, että diffuusio on samanlainen ja että ultraäänihäiriö riittää aiheuttamaan diffuusion. Toinen tekijä, joka on määritettävä, on ladatun mikrokuplan vakaus. Tämä tarkoittaa, että pysyykö lääke kokonaan kuplassa vai vuotaako se. Lopuksi on määritettävä, miten lääke vapautuu mikrokuplasta, kun se läpäisee veri-aivoesteen. Tutkimukset ovat osoittaneet tämän menetelmän tehokkuuden lääkkeiden saamisessa tiettyihin kohtiin aivoissa eläinmalleissa.