Suonensisäinen pantopratsoli (Protonix®)

Volume VI, Number 5 | September/October 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

Palaa lääkehoidon päivityshakemistoon

Esittely

Pantopratsolinatrium (Protonix®) on tällä hetkellä ainoa protonipumpun estäjä (PPI), joka on saatavilla Yhdysvalloissa laskimonsisäiseen (IV) käyttöön. Se on tarkoitettu erosiiviseen esofagiittiin ja Zollinger-Ellisonin oireyhtymään (ZES) liittyvän gastroesofageaalisen refluksitaudin (GERD) lyhytaikaiseen hoitoon potilailla, jotka eivät pysty ottamaan suun kautta annettavaa hoitoa.1 Tässä artikkelissa keskitytään arvioimaan jatkuvan infuusion pantopratsolin off-label-käyttöä peptisen haavauman taudin (PUD) aiheuttamien akuuttien maha-suolikanavan (GI) verenvuotojen hoidossa.

Akuutit GI-verenvuodot

Akuutteja ylemmän ruoansulatuskanavan (GI) verenvuotoja diagnosoidaan 50-150:llä 100 000:sta henkilöstä vuodessa, ja se on yleisin gastroenterologeille tarjottava hätätapaus.2 Tämä tila johtaa noin 300 000 sairaalahoitoon vuodessa, vuotuinen kuolleisuus on 6-10 % ja kustannukset ylittävät 2,5 miljardia dollaria.3,4 Lisäksi jopa 50 % kaikista tapauksista voidaan katsoa johtuvan PUD:sta.2,4,5,5

Riskitekijät ruoansulatuskanavan verenvuotoon

Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeet) käyttöä pidetään PUD:n yleisimpänä syynä, ja se aiheuttaa yleensä suuremman esiintyvyyden maha- kuin pohjukaissuolihaavoissa. Tämän seurauksena ruoansulatuskanavan verenvuodon riski kasvaa myöhemmin.6,7 Peptinen haavaumatauti kehittyy 15-30 prosentille NSAID-lääkkeitä käyttävistä potilaista, ja se liittyy sekä näiden aineiden että matala-annoksisen ja enteropäällysteisen aspiriinin akuuttiin ja krooniseen käyttöön. Tulehduskipulääkkeisiin liittyvä mahahaava on erityisen yleinen iäkkäillä, mikä johtuu näiden lääkkeiden laajasta käytöstä ja ruoansulatuskanavan limakalvon ikään liittyvästä ohenemisesta. Helicobacter pylori -infektio on myös merkittävä riskitekijä PUD:n kehittymiselle, ja se on muiden kuin NSAID-lääkkeiden aiheuttamien haavaumien yleisin syy. Muita PUD:n kehittymisen riskitekijöitä ovat kortikosteroidien tai suun kautta otettavien antikoagulanttien käyttö (erityisesti silloin, kun niitä käytetään samanaikaisesti tulehduskipulääkkeiden tai aspiriinin kanssa), alkoholin käyttö, tupakointi ja psykologinen stressi.6 Tehohoitoyksikössä (ICU) olevilla potilailla tunnistettuja erityisiä riskitekijöitä ovat mekaaninen ventilaatio > 48 tunnin ajan, taustalla olevien koagulopatioiden esiintyminen ja hypotensio.8

Potilaan ennuste

Vaikka noin 80 % mahahaavan verenvuodoista häviää spontaanisti, verenvuodon uusiutumisen mahdollisuus on olemassa. Kuten taulukossa 1 on esitetty, potilaan ennusteen on todettu olevan yhteydessä taustalla olevan vaurion endoskooppiseen ulkonäköön. Tyypin I (aktiivisesti vuotaviin) haavaumiin liittyy suurin verenvuodon uusiutumisen riski, mutta riski on huomattava myös tyypin II (äskettäin vuotaneissa) haavaumissa.3-5,9,10 Endoskooppinen hoito on tyypin I tai II haavaumapotilaiden hoidon kulmakivi, ja hemostaasi saavutetaan > 90 prosentissa tapauksista. Onnistuneen endoskooppisen hoidon jälkeenkin 15-20 %:lla potilaista esiintyy kuitenkin uudelleen verenvuotoa 72 tunnin kuluessa, mikä edellyttää toistuvaa endoskopiaa tai kirurgista toimenpidettä.3,9

Taulukko 1. Terveydenhuolto: Forrest-luokitusjärjestelmä ja vastaava ennuste

Forrest-luokitus	Verenvuodon esiintyvyys	Kirurgisen toimenpiteen tarve	Kuoleman esiintyvyys
Tyyppi I: Aktiivinen verenvuoto Ia: Aktiivinen verenvuoto Ib: Vuotava verenvuoto	55-100%	35%	11%
Tyyppi II: Tuore verenvuoto Ila: Verenvuotamaton näkyvä verisuoni (NBVV) Ilb: Tarttuva hyytymä	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Tyyppi III: Vaurio ilman verenvuotoa Litteä piste Puhdas pohja	10%	6%	3%
	5%	0.5 %	2 %

Korkea uusintavuodon riski on liitetty myös tiettyjen kliinisten löydösten esiintymiseen. Tällaisia kriteerejä ovat: ikä > 65 vuotta, huono yleinen terveydentila, liitännäissairaudet, sokki, matala alkuvaiheen hemoglobiinipitoisuus, verensiirtojen tarve, melena ja kirkkaan punaisen veren esiintyminen peräsuolesta, nenä-mahaletkun kautta otetusta aspiraatista tai oksennuksesta.11. 11 Happamuutta vähentävällä hoidolla on pyritty vähentämään uusintavuodon ja siihen liittyvien komplikaatioiden esiintyvyyttä.

pH:n hallinnan optimointi

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että hyytymien muodostuminen, hyytymien lyysi ja limakalvojen paraneminen ovat pH:sta riippuvaisia prosesseja.9,12,13 Ympäristön happamuuden kasvaessa verihiutaleiden hajoaminen ja pepsiinivälitteinen hyytymien lyysi korostuvat. Mahalaukun pH:n nostaminen arvoon > 6 johtaa kuitenkin pepsiinin peruuttamattomaan estymiseen ja siten mahdolliseen hyytymän stabiloitumiseen. Nämä havainnot toimivat teoreettisena perustana happosuppressiivisen hoidon postendoskooppiselle käytölle.9

Viime aikoihin asti histamiini-2-reseptoriantagonistit (H2RA:t) olivat ainoa IV-vaihtoehto akuuttien GI-verenvuotojen lääkehoidossa. Näiden aineiden ei kuitenkaan ole osoitettu vähentävän uusintavuodon esiintyvyyttä, verensiirtojen tarvetta ja/tai kirurgisia toimenpiteitä.3 Vaikka IV H2RA-lääkkeet voivat helposti nostaa mahansisäisen pH:n > 4-6:een, tällaiset kohotukset eivät yleensä pysy yllä 24 tuntia pidempiä aikoja. On oletettu, että toleranssi syntyy toissijaisesti siksi, että H2RA-lääkkeet estävät vain histamiinin vaikutuksia mahalaukun parietaalisoluihin, jolloin gastriinin ja asetyylikoliinin aiheuttama happotuotannon stimulaatio on mahdollista.12

Toisin kuin H2RA-lääkkeet, PPI-lääkkeet vaikuttavat kaikkiin kolmeen tunnettuun happotuotannon stimulaattoriin: gastriiniin, asetyylikoliiniin ja histamiiniin. Erityisesti nämä aineet sitoutuvat irreversiibelisti mahalaukun parietaalisolujen pinnalla sijaitsevaan H+-K+-ATPaasi-entsyymiin (protonipumppu) ja estävät siten H+-ionien eritystä mahalaukun luumeniin. Uusia protonipumppuja on syntetisoitava, jotta happotuotanto voi alkaa uudelleen, ja tämä prosessi voi kestää jopa 48 tuntia.14

Lukuiset tutkimukset ovat osoittaneet, että suonensisäiset PPI-lääkkeet kykenevät nopeasti nostamaan ja pitämään mahansisäisen pH:n tasolla > 6 ilman toleranssia.9,12,13,15-17 Suurin osa näistä tutkimuksista on keskittynyt suonensisäisen omepratsolin käyttöön. Suurin jatkuva happosuppressio on saatu aikaan antamalla 80 mg:n annos omepratsolia suonensisäisenä boluksena, jota seurasi 8 mg:n jatkuva infuusio (CI) 72 tunnin ajan.15-17 Koska omepratsolia ei ole saatavilla Yhdysvalloissa suonensisäisesti, käytetään samankaltaista suonensisäistä pantopratsolihoitoa olettaen, että sillä on samankaltainen happosuppressiivinen vaikutus. Brunner ja kollegat arvioivat neljään eri pantopratsolin annosteluohjelmaan liittyvää happojen suppressiota. Samoin kuin omepratsolilla havaittiin, 80 mg:n IV-pantopratsolibolus, jota seurasi CI 8 mg/h, johti suurimpaan happosuppressioasteeseen, jolloin pH > 4, 5 ja 6 säilyi 99 %, 94 % ja 84 % vuorokaudesta.18,19

Happosuppressio PPI:llä vs. H2RA-lääkkeillä

CI:llä annetun omepratsolin ja H2RA-lääkkeillä annetun panopratsolin happosuppressiivisia vaikutuksia on tutkittu vertailevissa tutkimuksissa.15-17. Labenzin ja kollegoiden tekemässä tutkimuksessa sen ajan mediaaniprosentti, jolloin mahansisäinen pH oli > 6, oli merkitsevästi suurempi potilailla, jotka satunnaistettiin CI-omepratsolille (80 mg infuusiobolus, jota seurasi 8 mg/h 24 tunnin ajan), verrattuna ranitidiiniin (50 mg infuusiobolus, jota seurasi 0,25 mg/kg/h 24 tunnin ajan) jo 13 tuntia hoidon aloittamisen jälkeen.15 Netzer ja kollegat arvioivat samankaltaista annosteluohjelmaa käyttäen CI-omepratsolin ja ranitidiinin happoja vähentäviä vaikutuksia 72 tunnin aikana. Kaiken kaikkiaan omepratsolille satunnaistetuilla potilailla havaittiin pysyvämpiä mahansisäisen pH:n kohoamisia > 6, erityisesti hoidon ensimmäisen 24 tunnin jälkeen.17 Näiden tutkimusten tulokset osoittavat, että CI-omepratsoli pystyy nopeammin nostamaan sekä ylläpitämään mahansisäisen pH:n > 6 verrattuna H2RA-lääkkeisiin.

IV PPI:t akuuttien GI-verenvuotojen hoidossa

Ottaen huomioon niiden teoreettisen potentiaalin on tehty lukuisia tutkimuksia, joissa on arvioitu PPI:iden kykyä vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuutta potilailla, joilla on diagnosoitu akuutti mahahaavaan liittyvä verenvuoto. Tapa, jolla näitä aineita nykyään käytetään käytännössä, johtuu sekä Linin että Laun tutkimustuloksista.16,20 Näiden kahden tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli tutkia uudelleenvuodon esiintyvyyttä, joka liittyy CI PPI:n käyttöön endoskooppisen hemostaasin jälkeen potilailla, joilla oli diagnosoitu joko tyypin I tai II haavauma. Taulukossa 2 on yleiskatsaus kustakin tutkimuksesta.

Lin ja kollegat ottivat mukaan potilaita, joilla oli aktiivisesti vuotava haavauma (spurting tai oozing) tai NBVV, joka oli diagnosoitu endoskooppisella arvioinnilla 12 tunnin kuluessa sairaalaan tulosta. Onnistuneen hemostaasin edellytyksenä oli joko lämpöanturin termokoagulaatio, jota käytettiin päivystyspoliklinikalla, tai monianturin sähkökoagulaatio, jota käytettiin sairaalahoitoon pääsyn jälkeen. Analyysin ensisijaisina päätetapahtumina olivat uusintavuodon ilmaantuvuus tutkimuspäivinä 3 ja 14 mennessä. Kahden hoitoryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja lähtötilanteen ominaisuuksissa; simetidiiniin satunnaistettiin kuitenkin enemmän potilaita, joilla oli taustalla aktiivinen verenvuoto. Suurin osa osallistuneista potilaista oli iäkkäitä miehiä, joilla oli taustalla maha- tai pohjukaissuolihaava (mediaani-ikä omepratsoli- ja simetidiinihoitoryhmissä oli 65 ja 66,5 vuotta). Kuten taulukossa 2 esitetään, omepratsolilla hoidetuilla potilailla verenvuodon uusiutuminen oli tilastollisesti merkitsevästi vähäisempää sekä tutkimuspäivinä 3 että 14 (0 % verrattuna 16 %:iin; p = 0,003 ja 4 % verrattuna 24 %:iin; p = 0,004). Omepratsolilla ja simetidiinillä hoidettujen potilaiden välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja verensiirtojen määrässä 14 hoitopäivän jälkeen (vaihteluväli 0-2500 ml vs. 0-5000 ml; p=0,05), sairaalassaoloaikojen pituudessa (mediaani 7 vrk vs. 6 vrk; p>0,5) tai kokonaiskuolleisuuden esiintyvyydessä (0 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 2 vrt. 3 vrt.) Kummassakaan hoitoryhmässä ei tarvittu kirurgista toimenpidettä verenvuodon uusiutumisen vuoksi. Omepratsolihoitoa saaneilla potilailla havaitun uudelleenvuodon vähentyneen ilmaantuvuuden perusteella kirjoittajat päättelivät, että 40 mg:n suonensisäistä omepratsolibolusta, jota seuraa 6,7 mg:n tuntiannos, olisi annettava rutiininomaisesti endoskooppisen hoidon jälkeen potilailla, joilla on aktiivisesti vuotava mahahaava tai NBVV.16

Lau ja kollegat ottivat mukaan potilaat, jotka olivat > 16-vuotiaita ja jotka olivat saaneet menestyksekkäästi endoskooppista hoitoa 24 tunnin kuluessa sairaalahoitoon pääsystä joko aktiivisesti vuotavan peptisen haavauman (roiskuva tai tihkuvan verenvuodon) tai NBVV:n vuoksi, jossa oli tai ei ollut tarttunutta hyytymää. Endoskooppisessa hoidossa käytettiin adrenaliinia (1:10 000) yhdistettynä lämpökoagulaatioon. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli verenvuodon uusiutuminen 30 päivän kuluessa endoskooppisesta hoidosta. Samoin kuin Linin ja kollegoiden tutkimuksessa, suurin osa tutkimukseen osallistuneista potilaista oli iäkkäitä miehiä (omepratsoli- ja lumehoitoryhmien keski-ikä oli 64 ja 67 vuotta), joilla oli taustalla maha- tai pohjukaissuolihaava. Lähtötason ominaisuudet olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä. Omepratsolihoitoryhmässä havaittiin tilastollisesti merkitsevästi vähemmän uusintaverenvuotoja tutkimuspäivänä 3 (4,2 % verrattuna 20 %:iin; p<0,001), tutkimuspäivänä 7 (5,8 % verrattuna 21,7 %:iin; p<0,001) ja tutkimuspäivänä 30 (6,7 % verrattuna 22,5 %:iin; p<0,001). Tilastollinen merkitsevyys säilyi 30 päivän seurannassa, kun kunkin tutkimusryhmän potilaat ositettiin aktiivisesti vuotavan haavauman (4,7 % vs. 17,2 %; p=0,04) tai NBVV:n (8,9 % vs. 27 %; p=0,02) perusteella. Endoskooppisen hoidon jälkeen omepratsolilla hoidetut potilaat tarvitsivat myös vähemmän veriyksiköitä kuin lumelääkettä saaneet potilaat (keskimäärin 1,7 vs. 2,4 yksikköä; p=0,03). Sairaalassaoloaikojen pituudesta voidaan todeta, että suurempi osa omepratsolilla hoidetuista potilaista kotiutui < 5 päivässä (46,7 % verrattuna 31,7 %:iin; p=0,02). Omepratsolilla hoidetuilla potilailla, jotka otettiin sairaalaan mahahaavan verenvuodon vuoksi, havaittiin lyhyempi sairaalassaoloaika (mediaani 4 vs. 5 päivää; p=0,006); eroa ei kuitenkaan havaittu niiden potilaiden osalta, joille kehittyi verenvuotoja sairaalassaoloaikana. Myöskään kirurgisen toimenpiteen tai kokonaiskuolleisuuden esiintyvyydessä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja. Kirurgiseen toimenpiteeseen turvauduttiin kolmella potilaalla omepratsoliryhmässä ja yhdeksällä potilaalla lumelääkeryhmässä (p=0,14) runsaan uudelleenvuodon (2 ja 4 potilasta) tai toisen uudelleenvuodon (1 ja 4 potilasta) vuoksi. Yksi plaseboryhmän potilas joutui leikkaukseen lämmittimen aiheuttaman vatsakalvotulehduksen vuoksi. Kaikkiin syihin liittyvän kuolleisuuden esiintyvyys tutkimuspäivään 30 mennessä omepratsoli- ja lumelääkehoitoa saaneiden potilaiden välillä oli 4,2 % ja 10 % (p=0,13). Uusiutunut verenvuoto oli kuolinsyy kahdella lumelääkettä saaneella potilaalla. Seurantaendoskopia osoitti, että haavaumat paranivat samassa määrin hoito- ja lumelääkeryhmässä (84,7 % ja 92,8 %; p=0,14). Näiden tulosten perusteella kirjoittajat päättelivät, että suuriannoksinen CI-omepratsoli kykenee vähentämään uusintavuodon ilmaantuvuutta ja samalla minimoimaan sairaalassaoloajan pituuden, verensiirtoyksiköt ja endoskooppisen uusintakäsittelyn tarpeen potilailla, joilla on aktiivisesti vuotava haavauma tai NBVV, kun sitä edeltää menestyksekäs endoskooppinen hoito.20

Kummassakin tutkimuksessa CI-omepratsoli vähensi uusintaverenvuodon ilmaantuvuutta tilastollisesti merkitsevästi H2RA-hoitoon tai lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi tämä havainto ei näkynyt ainoastaan kriittisten 72 tunnin aikana diagnoosin jälkeen, vaan se säilyi jopa yhden kuukauden ajan, kun potilaille annettiin infuusion jälkeen suun kautta annettava PPI-ylläpitohoito. On kuitenkin kyseenalaista, voidaanko näiden tutkimusten tuloksia soveltaa Yhdysvalloissa akuutin GI-vuodon saaneiden potilaiden hoitoon. Suonensisäistä omepratsolia ei ole saatavilla Yhdysvalloissa, joten on oletettava, että tulokset ovat samankaltaisia, kun käytetään suonensisäistä pantopratsolia. Lisäksi nämä tutkimukset tehtiin pääasiassa aasialaisessa väestössä. On esitetty, että aasialaisilla henkilöillä on pienempi parietaalisolujen massa verrattuna amerikkalaisiin, mikä saattaa sekoittaa samankaltaisen annosteluohjelman käytön näiden kahden väestön välillä.4,20 Siitä huolimatta Linin ja Laun tutkimukset ovat ainoat nykyistä hoitoa ohjaavat lähteet siihen asti, kunnes saadaan tuloksia tutkimuksista, joissa arvioitiin IV-pantopratsolia akuuttien mahahaavan verenvuotojen hoidossa.

Joissakin aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin IV-PPI:tä akuuttien ruoansulatuskanavaan liittyvien verenvuotojen hoidossa, ei pystytty osoittamaan, että verenvuodon uusiutumisen ilmaantuvuus olisi pienentynyt merkittävästi lumelääkkeeseen tai H2RA-lääkkeisiin verrattaessa. Monissa näistä tutkimuksista käytettiin kuitenkin ajoittaista bolusannostelua toisin kuin CI:ssä.4 Ajoittainen bolusannostelu saattaa aiheuttaa parietaalisolujen pumppureservien epätäydellisen estämisen, mikä johtaa suboptimaaliseen happosuppressioon.17 Lisäksi olisi arvioitava myös tapa, jolla endoskooppista hoitoa käytettiin aiemmissa tutkimuksissa, mahdollisena rajoituksena. Esimerkiksi Hasselganin ja kollegoiden tutkimuksessa endoskooppista hoitoa saivat vain potilaat, joilla oli aktiivinen spurting-vuoto. Näin ollen varhaista hemostaasia ei saavutettu muilla suuren riskin potilailla, kuten potilailla, joilla oli aktiivinen tihkuvuoto tai NBVV. 21

Annostus ja kustannukset

IV-pantopratsolin vakiopitoisuus on 80 mg/100 ml (0,8 mg/ml), ja sen vaikutusaika on 12 tuntia. 80 mg:n laskimobolus on annettava vähintään 15 minuutin aikana. Valmisteen mukana toimitetun in-line-suodattimen käyttö on välttämätöntä, eikä pantopratsolia saa antaa IV-pantopratsolia samanaikaisesti saman linjan kautta muiden IV-liuosten kanssa. IV-pantopratsolin hinta on taulukossa 3.

Taulukko 3: IV-pantopratsolin keskimääräinen tukkuhinta (AWP)22

Lääke	Kustannus	Kustannus CI x 72 tuntia
IV-pantopratsoli (Protonix®) Bolus: 80 mg CI: 8 mg/h	$55.00 $132.00/vrk	N/A $396.00

Johtopäätös

Akuutit ruoansulatuskanavan verenvuodot sekundaarisesti PUD:n jälkeen ovat edelleen merkittävä ongelma. Nykyinen näyttö tukee 80 mg:n suonensisäisen pantopratsolin bolusannoksen käyttöä, jota seuraa 8 mg/h CI yhteensä 72 tunnin ajan, jotta voidaan minimoida uusintavuodon esiintyvyys onnistuneen endoskooppisen hoidon jälkeen korkean riskin potilailla, joilla on tyypin I tai II haavauma. Kirurgisen toimenpiteen tarve ja kokonaiskuolleisuus eivät kuitenkaan yleensä muutu. Kun potilas sietää muita suun kautta otettavia lääkkeitä, potilas on siirrettävä suun kautta otettavaan PPI-hoitoon. Tällä hetkellä FDA:n hyväksyntää varten tutkitaan parhaillaan lansopratsolin (Prevacid®) infuusiovalmistetta.

CCF:n reseptilista

Infuusiopantopratsolin käyttö CCF:ssä on rajoitettu gastroenterologian osaston henkilökuntaan kuuluviin lääkäreihin akuutin ruoansulatuskanavavaan kohdistuvan verenvuodon hoitamiseksi PUD:n tai hypersekretorisen tilan, kuten ZES:n, seurauksena. CCF:n aikuisten suonensisäistä infuusiohoitoa koskevien ohjeiden mukaan CI-pantopratsolin anto tulisi aloittaa vain nimetyssä teho-osastossa ja sitä tulisi jatkaa enintään 72 tuntia.23 Jos potilas kuitenkin siirretään muulle kuin teho-osastolle ennen 72 tunnin infuusion päättymistä, infuusiohoitoa voidaan jatkaa kaikissa hoitoyksiköissä. Lopuksi, parhaillaan tehdään lääkekäytön arviointia, jonka tarkoituksena on kerätä tietoa siitä, miten infuusiona annettavaa pantopratsolia käytetään CCF:ssä ja noudatetaanko nykyisiä reseptuurin rajoituksia.

Artikkelin kirjoittaja ja CCF:n farmasian osaston lääkeinformaatiokeskus haluavat kiittää Jeffrey P. Gonzalesia, Pharm.D., BCPS, hänen panoksestaan ja artikkelin tarkistamisesta.

Palaa farmakoterapian päivityshakemistoon

1. Tuotteen merkinnät. Protonix® Wyeth Pharmaceuticals. Kesäkuu 2003. Viitattu 10.8.2003. Saatavissa: URL: www.wyeth.com.
2. British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee. Non-variceal upper gastrointestinal hemorrhage: guidelines. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1-iv6.
3. Conrad SA. Akuutti ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto kriittisesti sairailla potilailla: syyt ja hoitomuodot. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S365-8.
4. Erstad BL. Protonipumpun estäjät akuutin mahahaavan verenvuodon hoidossa. Ann Pharmacother 2001;35:730-40.
5. Fallah MA, Prakash C, Edmundowicz S. Akuutti ruoansulatuskanavan verenvuoto. Med Clin North Am 2000;84(5):1183-1208.
6. Berardi RR. Peptic Ulcer Disease. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Farmakoterapia: patofysiologinen lähestymistapa. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. s. 603-24.
7. Rollhauser C, Fleischer DE. Nonvariceaalinen ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto. Endoscopy 2002;34(2):111-8.
8. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Lease D, Hall R, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. New Engl J Med 1994;330(6):377-81.
9. Huggins RM, Scates AC, Latour JK. Suonensisäiset protonipumpun estäjät versus H2-antagonistit verenvuodon hoidossa. Ann Pharmacother 2003;37:433-7.
10. Kupfer Y, Cappell MS, Tessler S. Akuutti ruoansulatuskanavan verenvuoto tehohoitoyksikössä: tehohoitajan näkökulma. Gastroenterol Clin North Am 2000;29(2):275-307.
11. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Konsensussuositukset potilaiden hoitoon, joilla on ei-varikulaarinen ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto. Ann Intern Med 2003;139(10):843-57.
12. Fennerty MB. Kriittisesti sairaan potilaan ylemmän ruoansulatuskanavan patofysiologia: happosuppression terapeuttisten hyötyjen perustelut. Crit Care Med 2002;30(6), Suppl S351-5.
13. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS ja Marra CA. Meta-analyysi protonipumpun estäjistä vuotavien mahahaavojen hoidossa. Ann Pharmacother 2001;35:1528-34.
14. Pisegna JR. Happamuuden eston farmakologia sairaalaympäristössä: painopiste protonipumpun estoon. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S356-61.
15. Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Efficacy of primed infusions with high dose ranitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomized controlled study. Gut 1997;40:36-41.
16. Lin H, Lo W, Lee F, Perng C, Tseng G. A prospektiivinen satunnaistettu vertailututkimus, joka osoittaa, että omepratsoli estää verenvuodon uusiutumisen potilailla, joilla on verenvuotava mahahaava onnistuneen endoskooppisen hoidon jälkeen. Arch Intern Med 1998;158:54-8.
17. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, ym. omepratsolin ja ranitidiinin toistuvan injektion ja jatkuvan infuusion vaikutus mahansisäiseen pH:han 72 tunnin aikana. Am J Gastroenterol 1999;94:351-7.
18. Morgan D. Intravenous proton pump inhibitors in the critical care setting. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S369-72.
19. Brunner G, Luna P, Hartmann M, Wurst W. Mahansisäisen pH:n optimointi tukihoitona ylemmän GI:n verenvuodossa. Yale J Biol Med 1996;69:225-31.
20. Lau J, Sung J, Lee K, Yung M, Wong S, Wu J, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. New Engl J Med 2000;343:310-6.
21. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, ym. omepratsolin jatkuva laskimonsisäinen infuusio iäkkäillä potilailla, joilla on mahahaavan verenvuoto. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-33.
22. Cardinal tukkuliike. CCF:n varastonhallintajärjestelmä.
23. CCF Pharmacy and Therapeutics Committee. IV Pantopratsolin monografia. Formulary and Drug Therapy Guide. Kesäkuu 2003.