Plasman kolesterolipitoisuuden alentamisen merkitys sydän- ja verisuonitautien (CV) riskin vähentämisessä on osoitettu selvästi suurissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa on käytetty statiineja. Huolimatta hyperlipidemian selvistä riskeistä ja lipidejä alentavien hoitojen todistetuista hyödyistä vain vähemmistö potilaista saavuttaa tällä hetkellä kliinisessä käytännössä suositellut matalan tiheyden lipoproteiinien (LDL) kolesterolin hoitotavoitteet.1,2 Yhä useampia potilaita hoidetaan lipidejä alentavalla hoidolla, mutta alihoitoa on edelleen huomattavan paljon. Tämä johtuu useista tekijöistä, kuten siitä, että potilaat eivät noudata hoitoa, siedettävyysongelmista, lääkärin vaihtelevasta seurannasta, siitä, että potilaat eivät saa riittäviä annoksia käytettävissä olevista lipidejä alentavista lääkkeistä, ja siitä, etteivät lääkkeet itsessään ole optimaalisia.

Statiineja määrätään laajalti, ja ne on vakiinnutettu ensilinjan hoidoksi sepelvaltimotaudin primaari- ja sekundaaripreventiossa. Hoidon hyöty vaihtelee kuitenkin potilaiden välillä. Geneettinen vaihtelu voi vaikuttaa yksilöiden väliseen vaihteluun lääkehoidon kliinisessä tehossa, ja statiinihoitoon reagointiin vaikuttavien yleisten geneettisten polymorfismien tunnistamisessa on edistytty merkittävästi. Tähän mennessä on tutkittu yli 30 statiinien farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan liittyvää geenikandidaattia, jotka ovat mahdollisia lääkeherkkyyden määrittäjiä LDL-kolesterolin alenemisen kannalta.3

Tärkeä yhteys on myös ravinnon kautta tapahtuvan kolesterolin imeytymisen ja kolesterolituotannon välillä. Kolesterolisynteesin estäminen statiineilla lisää kolesterolin imeytymistä, ja kolesterolin imeytymisen vähentäminen lisää kolesterolisynteesiä. Tämä selittää osittain sen, miksi LDL-tavoitteita on vaikea saavuttaa monilla potilailla. Suoliston kolesterolivarasto on myös tärkeä veren kolesterolin lähde, ja se on peräisin sappinesteen erityksestä ja ravinnosta. Noin puolet suoliston kolesterolista imeytyy verenkiertoon. Ylimääräisen kolesterolin imeytyminen voi lisätä maksaan varastoituneen kolesterolin määrää, mikä johtaa erittäin matalan tiheyden lipoproteiinien (VLDL) lisääntyneeseen erittymiseen ja LDL-kolesterolin muodostumiseen sekä LDL-reseptorin aktiivisuuden alenevaan säätelyyn, mikä johtaa plasman LDL-kolesterolipitoisuuksien nousuun. Suoliston kolesterolin imeytymiseen vaikuttavien geenilokusten geneettinen vaihtelu käsittää apolipoproteiini (apo) E4:n, adenosiinitrifosfaattia sitovat kasettikuljettajat G5 ja G8, kolesterolin tuotannon, kuten 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n (HMGCoa) reduktaasin, ja lipoproteiinien katabolian, kuten apoB:n ja LDL-reseptorin. Kaikilla voi olla merkitystä herkkyyden moduloinnissa, samoin kuin statiinien metaboliaan osallistuvilla geeneillä, kuten sytokromi P450:llä.3

Kolesterolin aineenvaihdunta painottuen synteesiin ja imeytymiseen

Ihmisen kolesterolipitoisuudet ovat riippuvaisia useista toisiinsa liittyvistä prosesseista: kolesterolin synteesistä (pääasiassa maksassa, hormonitoimintaa harjoittavissa elimissä, lihaksissa ja ihossa), imeytymisestä ravinnosta ja erittymisestä sappeen (ks. kuva 1). Näiden prosessien välinen tasapaino vaihtelee yksilöiden välillä siten, että joidenkin kohdalla maksasynteesin osuus voi olla suhteellisen suuri, kun taas toisten kohdalla kolesterolin imeytyminen ravinnosta voi olla suurta. Suolistossa imeytyvästä kolesterolista noin 75 % on peräisin sappilähteistä, jotka kulkevat enterohepaattisessa kierrossa, kun taas ravinnon osuus on noin 25 % (ks. kuvat 2 ja 3).4 Vaikka sappihappojen imeytyminen suolistosta on normaalioloissa periaatteessa täydellistä, terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla henkilöillä kolesterolin imeytyminen vaihtelee, ja 29-81 % (keskimäärin 56 %) imeytyy ohutsuolesta. Tämä vaihteluväli on havaittu monissa tutkimuksissa, joissa kolesterolin imeytyminen vaihteli 25-75 %:n välillä.4

Konsistenttia ruokavaliota noudattavilla koehenkilöillä sekä kolesterolin fraktionaalinen että absoluuttinen imeytyminen on negatiivisessa yhteydessä kolesterolisynteesiin.5 Tämä dynaaminen prosessi reagoi ruokavalioon. Tyypillinen pohjoisamerikkalainen ruokavalio sisältää noin 450 mg kolesterolia päivässä (josta 55 % imeytyy), kun taas kolesterolisynteesi tällaisella vaatimattomalla kolesteroliruokavaliolla on 11-13 mg/kg/vrk.6 Vähentynyt imeytymistehokkuus ja vähentynyt kolesterolisynteesi, joka on mekanistisesti sidottu alentuneeseen HMGCoa-reduktaasiaktiivisuuteen, ovat tärkeimpiä kompensoivia mekanismeja lisääntyneelle ravinnon saannille. Muilla mekanismeilla, kuten kolesterolin lisääntyneellä sappiteitse tapahtuvalla takaisinerittymisellä tai ulosteen sappihappojen lisääntymisellä, on vähäisempi merkitys kompensaatioprosessissa6 , ja sappihapposynteesin lisääntyminen on vaihtelevaa. McNamara ja kollegat tutkivat vaikutuksia, joita ruokavalion kolesterolin ja rasvan laadun muuttamisella monityydyttymättömästä tyydyttyneeseen ruokavalioon on sen selvittämiseksi, kumpi on tärkein seerumin kolesterolin määräävä tekijä. Kun ruokavalion kolesterolia lisätään 250 mg:sta päivässä 800 mg:aan päivässä, havaittiin, että kolesterolin imeytymisen tehokkuus vähenee ja maksasynteesi vähenee. Tärkein plasman kolesterolipitoisuuksien määräävä tekijä oli kuitenkin aterioiden rasvan laatu7. Plasman kolesterolivaste ruokavalion kolesterolin lisäämisestä 100 mg:lla päivässä on keskimäärin vain 2,2 mg/dl (ks. kuva 4).

McNamara ja kollegat osoittivat, että vaikka noin kaksi kolmasosaa koehenkilöistä pystyy kompensoimaan lisääntynyttä kolesterolin saantia, tärkeämpi ja johdonmukaisempi plasman kokonaiskolesteroli- (TC) ja LDL-kolesterolipitoisuuksien määräävä tekijä oli ruokavalion rasvan laatu (tyydyttynyttä vs. tyydyttymätöntä rasvaa) kuin kolesterolipitoisuus sinänsä.7 Äärimmäinen esimerkki näiden prosessien tiukasta säätelystä on tapausselostus miehestä, joka syö 25 kananmunaa (5 g kolesterolia) päivässä mutta jonka plasman kolesterolipitoisuus on normaali. Tämä mies imeytyi vain 18 % ravinnon kolesterolista verrattuna 55 %:iin kontrolleissa, jotka käyttivät keskimäärin 220 mg kolesterolia päivässä.8 Endogeeninen kolesterolisynteesi todellakin vähenee ravinnon kulutuksen lisääntyessä; tämä on asteittainen reaktio päivittäisen kolesterolin kulutuksen normaalissa vaihteluvälissä, joka on 26-650 mg.9 . Endogeenisen kolesterolisynteesin suppressio on havaittu erittäin herkästi Itä-Afrikan masai-heimossa, jonka seerumin kolesterolipitoisuus on alhainen ja ateroskleroosin esiintyvyys on alhainen, vaikka he käyttävät runsasrasvaista ja runsaasti kolesterolia sisältävää ruokavaliota (joka koostuu pääasiassa sebulan maidosta, lehmän verestä ja satunnaisesta lihasta, joka sisältää 66 prosenttia kaloreista rasvasta ja 600-2 000 mg kolesterolia päivässä) ja vaikka kolesterolin imeytyminen ravinnosta on suurta.10 . On arvioitu, että 15-25 prosenttia väestöstä reagoi liikaa ravintokolesteroliin. Ruokavaliokolesteroliin hyperreagoivilla potilailla on lähes kolminkertainen vaste ruokavaliokolesteroliin verrattuna muuhun väestöön (ks. taulukko 1).

Se, imeytyykö potilas pääasiassa kolesterolia (”imeytyjä”), syntetisoi kolesterolia (”syntetisoija”) vai esiintyykö hänellä fenotyyppiä, joka on välimuoto (”sekamuotoinen”), voi olla tärkeää lipidejä alentavan hoidon kannalta. Kolesterolia liikaa imevien henkilöiden lipidi- ja lipoproteiinipitoisuudet voivat poiketa huomattavasti niiden henkilöiden lipidi- ja lipoproteiinipitoisuuksista, joiden fenotyyppi on syntetisoiva, minkä lisäksi heidän vasteensa statiinihoitoon voi olla epäoptimaalinen. Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) -tutkimusprotokollassa määriteltiin etukäteen simvastatiiniannoksen nostaminen 20 mg:sta 40 mg:aan vuorokaudessa potilailla, jotka eivät saavuttaneet alle 5,2 mmol/l:n lämpötilaa kuuden viikon kuluttua hoidosta11 .

Samanlaista titrausta käytettiin myös IDEAL-tutkimuksessa (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy).12 Kun verrataan potilaita, jotka tarvitsivat annoksen nostoa (huonosti vastanneet potilaat), niiden potilaiden alaryhmään, jotka eivät tarvinneet sitä (hyvin vastanneet potilaat), kolesterolimetaboliassa ilmenee eroja. Hyvin vastanneilla oli lähtötilanteessa korkeammat kolesterolisynteesin merkkiaineiden pitoisuudet ja matalammat imeytymisen merkkiaineiden pitoisuudet kuin huonosti vastanneilla.

Toisessa 4S-tutkimuksen osatutkimuksessa kolestanoli määritettiin 867 potilaalta lähtötilanteessa ennen satunnaistamista lumelääkkeeseen tai simvastatiiniin, ja populaatio stratifioitiin kvartiileihin kolestanoli-kolesteroli-suhteen suhteen mukaan.13 Alimpaan kvartiiliin kuuluvilla potilailla, jotka edustivat potilaita, joilla oli enemmän kolesterolin synteesiä ja vähemmän kolesterolin imeytymistä, seerumin kolesterolivaste oli suurin simvastatiinille ja sterolien esiasteiden väheneminen oli suurinta; tämä on johdonmukaista sen kanssa, että kolesterolin synteesin esto on suurempi potilailla, jotka ensisijaisesti syntetisoivat kolesterolia, huolimatta siitä, että useammilla potilailla, jotka syntetisoivat huonosti kolesterolia, oli suurennettu simvastatiinin annosta.

Samankaltaisia tietoja on raportoitu atorvastatiinista, jossa 20 tai 40 mg/vrk (keskimäärin 29 mg/vrk) vuoden ajan lisäsi kampesterolia noin 80 % ja vähensi latosterolia 50 %. Tämä kolesterolin esiasteiden väheneminen korreloi TC:n vähenemisen kanssa. Mielenkiintoista on, että kuten simvastatiinin kohdalla, potilailla, joilla oli korkeammat lähtötilanteen kolesterolin imeytymisen merkkiainemerkkiainemäärät, oli heikompi LDL-kolesterolivaste atorvastatiinille.14 Nämä tulokset, jotka osoittavat muutoksia kolesterolin synteesin ja imeytymisen merkkiaineissa, on vahvistettu statiini-interventiotutkimuksissa, joissa käytettiin sterolitasapainoa ja fraktionaalista imeytymistä.15 Tämä kolesterolin imeytymisen rebound-lisäys statiinien käytön myötä saattaa selittää sen, miksi pienellä osalla hoidetuista potilaista vaste statiineille heikkenee pitkäaikaisseurannassa.16

Kolesterolin imeytymisen estämisen on myös osoitettu aiheuttavan rebound-lisäystä kolesterolisynteesissä. Potilailla, joilla kolesterolin imeytyminen on estynyt, esimerkiksi potilailla, joilla on suolen resektio tai keliakia, kolesterolisynteesi on lisääntynyt sterolitasapainon ja synteesimarkkereiden kohonneiden tasojen perusteella.17 Tämä vaikutus on havaittavissa myös lääkehoidon yhteydessä. Etsetimibi vähensi kolesterolin fraktionaalista imeytymistä 50 prosentista 23 prosenttiin, mikä on 54 prosentin (p<0,001) vähennys, ja tämän vaikutuksen vahvisti myös kampesteroli- ja sitosteroli-kolesteroli-suhteiden väheneminen 41 ja 34 prosentilla. Sitä vastoin ezetimibi 10 mg/vrk lisäsi synteesiä 89 % (p<0,001) sterolitasapainon avulla ja lisäsi myös kolesterolisynteesin validoitua surrogaattia, latosteroli:kolesteroli-suhdetta, 72 % (p<0,001).18

Niin ikään stanoliesterin syöttäminen kolesterolin imeytymisen vähentämiseksi vähentää imeytymisen merkkiaineita (kolestanoli ja kasvisterolit), kun taas kolesterolin esiasteisterolien lisääminen ja esiasteisteroli:kasvisteroli-suhteen lisääntyminen korreloivat negatiivisesti LDL-kolesterolin vasteen kanssa stanoliesterin syöttämiseen.19

4S-alaryhmässä statiinihoitoa saavilla potilailla, jotka oli valittu korkean lähtötilanteen kolestanoli:kolesteroli-suhteen (joka viittaa merkittävään kolesterolin imeytymiseen) perusteella, TC pieneni 7 % ja LDL-kolesteroli 12 % sen jälkeen, kun heitä oli hoidettu sitostanoliesterimargariinilla, kun taas potilailla, joilla oli matala kolestanoli:kolesteroli-suhde, ei ollut havaittavissa merkitsevää vähenemistä TC:ssä tai LDL-kolesterolissa.20 Kolesterolin imeytymisen estämisen kliinistä merkitystä ei pidä aliarvioida, sillä kolesterolin imeytymisreitin lähes täydellinen estäminen tyypin 2 diabeetikoilla neomysiinin ja stanoliesterimargariinin yhdistelmällä vähensi LDL-kolesterolia 37 %.21

4S-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden 868 alaryhmän analyysissä korkeimpaan kvartiiliin kolestanoli-kolesteroli-suhteen suhteen kuuluvilla ei ollut kliinistä hyötyä simvastatiinihoidosta, ja heillä oli 2,2-kertainen suurten sydäntapahtumien riski verrattuna alimpaan kvartiiliin kuuluviin potilaisiin.22 Näin ollen seerumin lipidivasteen puuttuminen potilailla, joilla on ”absorboiva” fenotyyppi, merkitsee lisääntynyttä riskiä saada vaikea kliininen päätetapahtuma. Sitä vastoin potilailla, jotka ovat statiinihyporesponentteja eli imeytyjiä, odotetaan olevan tehostunut vaste antiresorptiolääkkeille. Eräässä statiinihoitoa saavien hyperkolesterolemiapotilaiden ryhmässä statiinihoidon hyporesponderit olivat hyperreagoivia ezetimibille. Tämä on sopusoinnussa sen kanssa, että yksittäisiä potilaita on hoidettava erilaisilla hoitomenetelmillä.23 Yksilölliset vasteet ezetimibiin vaihtelivat LDL-kolesterolin alenemisesta 6-60 %:iin; tämä on ristiriidassa väestötutkimuksissa raportoidun keskimääräisen 20 %:n kanssa, joissa ei ole analysoitu yksilöiden välistä vaihtelua.

Kolesterolimetabolian ymmärtäminen voi olla hyödyllistä myös ohjattaessa hoitoa, jota annetaan potilaille, joilla on suvussaan esiintyvää hyperkolesteremiaa ”tavallisten” potilaiden ohella. Perinnöllisen hyperkolesterolemian heterotsygoottisilla potilailla korkeampi plasman mevalonihappopitoisuus (kolesterolisynteesin korvike)24 ennusti hyvää vastetta statiinihoitoon, ja niillä potilailla, joilla vaste oli hyvä, plasman mevalonihappopitoisuudet pienenivät enemmän hoidon aikana. Lisäksi E4-genotyyppi, joka on yhdistetty suhteellisesti suurempaan kolesterolin imeytymiseen, oli heterotsygoottisten familiaalista hyperkolesteremiaa sairastavien heterotsygoottisten potilaiden statiinihoitoon huonosti reagoivilla yleisemmin kuin hyvin reagoivilla. Taustalla olevan LDL-reseptorin mutaation vakavuudella ei ollut ennustearvoa.25

Eteläaasialaisilla, afroamerikkalaisilla ja latinalaisamerikkalaisilla havaittu metabolisen oireyhtymän ja sydän- ja verisuonitautien suurempi esiintyvyys korostaa tarvetta tutkia kolesteroliaineenvaihduntaa eri etnisissä ryhmissä. Sydän- ja verisuonitautien yleistyminen näissä väestöryhmissä liittyy osittain kaupunkielämään ja länsimaisen elämäntavan ja ruokavalion omaksumiseen. Vaikka viime aikoina on tehty vain vähän virallista arviointia kolesteroliaineenvaihdunnasta eri etnisissä ryhmissä, muista etnisistä ryhmistä saatavilla olevien tietojen ekstrapolointi viittaa siihen, että kun diabetekselle alttiit väestöryhmät lihovat ja hankkivat metabolisen oireyhtymän fenotyypin, kolesteroliaineenvaihdunta muuttuu ”absorboivasta” fenotyypistä ”syntetisoivaksi”. Useat myöhässä olevat statiinitutkimukset näissä väestöryhmissä, kuten Investigation of Rosuvastatin in South-Asian subjects (IRIS), antavat arvokasta tietoa näiden väestöryhmien kolesteroliaineenvaihdunnasta. Kolesteroliaineenvaihdunnan muutosten ymmärtäminen on tärkeää myös silloin, kun annamme ravitsemusneuvoja potilaillemme. Nyt tunnustetaan, että kolesterolin vähentäminen ruokavaliossa ei ole yhtä tärkeää kuin tyydyttyneen rasvan vähentäminen ja painonpudotus.

Implikaatiot ja johtopäätökset

Hyperlipidemian hoidon kannalta on kliinisesti tärkeää tunnustaa, että geneettiset ja ympäristötekijät johtavat eroihin kolesteroliaineenvaihdunnassa. Vaikka statiinit pysyvät hyperkolesterolemian hoidon kultaisena standardina vielä vuosia, monet suuren riskin potilaat eivät saavuta LDL-tavoitteita tai eivät siedä statiineja. Koska meillä on terapeuttisia vaihtoehtoja sekä kolesterolin imeytymisen että kolesterolisynteesin estämiseksi, voimme räätälöidä LDL-hoidon yksilöllisesti. LDL-kolesterolin aleneminen yli 65 prosentilla on mahdollista, kun yhdistetään statiini ja ezetimibi. Kun pyrimme saavuttamaan alhaisemmat LDL-kolesterolitavoitteet, meidän on käytettävä yhä useammin yhdistelmälääkkeitä. Tieto potilaan kolesteroliaineenvaihdunnasta ja siten optimaalinen tapa hoitaa tiettyä potilasta voi kuitenkin vähentää hoitokustannuksia, minimoida lääkkeiden tarpeettomasta määräämisestä johtuvat haittavaikutukset ja, mikä tärkeintä, lisätä niiden suuren riskin potilaiden määrää, jotka saavuttavat LDL-kolesterolin tavoitetason, joka on <1,8 mmol/l (70 mg/dl).