Esitämme yksinkertaisen lähestymistavan tarkkojen pKa-arvojen laskemiseen vedessä ja asetonitriilissä, joka perustuu hapon ja konjugoituneen emäksen absoluuttisten vapaiden energioiden suoraviivaiseen laskentaan kaasufaasissa, ja jossa vastaavien liuosfaasivapaiden energioiden saamiseksi käytetään vain kontinuumiliuotusmallia. Suurin osa tällaisen lähestymistavan virheistä johtuu hapon ja konjugaattiemäksen epätarkoista differentiaalisista solvaation vapaista energioista, jotka poistetaan meidän lähestymistavassamme käyttämällä korjausta, joka perustuu siihen, että kaasufaasin happamuudet sisältävät vain pienen systemaattisen virheen suhteessa dominoivaan systemaattiseen virheeseen differentiaalisessa solvaatiossa. Menetelmää hahmotellaan neutraalien happojen joukon laskennan yhteydessä, kun liuottimena on vesi kohtuullisen tarkalla elektronisen rakenteen teoriatasolla (DFT), perusta-aineistolla ja implisiittisellä solvaatiomallilla. Sen jälkeen sitä sovelletaan kolmen eri hybriditiheysfunktionaalin tulosten vertailuun, jotta voidaan havainnollistaa funktionaalin epäherkkyys. Lopuksi lähestymistapaa sovelletaan neutraalien happojen ja protonoitujen amiinikationihappojen sarjojen tulosten vertailuun sekä vesipitoisissa (vesi) että ei-vesipitoisissa (asetonitriili) liuottimissa. Menetelmän osoitetaan yleensä ennustavan pKa-arvot kaikissa tutkituissa tapauksissa yhden pH-yksikön tarkkuudella, kunhan differentiaalinen solvaatiovirhe on suurempi kuin kaasufaasin happamuuslaskelmien systemaattinen virhe. Tällainen lähestymistapa on melko yleinen eikä siihen liity ylimääräisiä komplikaatioita, joita syntyisi klusteri-kontinuumimenetelmässä, mikä antaa sille voimaa yksinkertaisena korkean läpimenon keinona absoluuttisten pKa-arvojen laskemiseen. Tämä artikkeli on osa erikoisnumeroa ”Metals in Bioenergetics and Biomimetics Systems”.