Kallonsisäiset repeytymättömät aneurysmat ovat heikkoja laajentumia tärkeimmissä haarautuvissa aivovaltimoissa, ja niiden esiintyvyys keski-ikäisessä väestössä on ≈3 %, mikä tarkoittaa, että maailmanlaajuisesti ≈168 000 000 henkilöllä on kallonsisäinen repeytymätön aneurysma.1 UIA on ei-synnynnäinen, siis rappeuttava sairaus ja tyypillinen esimerkki niin sanotuista kompleksisista sairauksista, joissa idiopaattisilla, geneettisillä ja ympäristöön liittyvillä riskitekijöillä, kuten tupakoinnilla ja verenpainetaudilla, on oma roolinsa, ja ne voivat jopa vahvistaa toisiaan patogeneesin aikana.2 Aneurysmat voivat pysyä kliinisesti piilevinä pitkiäkin aikoja tai ne voivat puhjeta, mitä usein edeltää aneurysman kasvu. Aneurysman repeämä johtaa subaraknoidaaliseen verenvuotoon (SAH), joka on aivohalvaustyyppi, jonka ennuste on huono: 35 prosenttia kuolee, ja useimmilla eloonjääneillä on pitkäaikainen invaliditeetti tai kognitiivinen heikkeneminen.3 SAH:n huono ennuste ei vaikuta ainoastaan yksittäiseen potilaaseen, vaan myös sosioekonomisella tasolla, koska SAH:hon sairastuu pääasiassa nuoria ihmisiä (ikähuippu 50-60 vuotta), mikä johtaa tuottavien elinvuosien varhaiseen menetykseen.3 Koska SAH:n ilmaantuvuus maailmanlaajuisesti on ≈700 000 henkilötyövuotta ja UIA:n esiintyvyys 3 %, on kuitenkin oletettava, että vain ≈0,3 % kaikista UIA:ista puhkeaa vuosittain. Näin ollen useimmat UIA:t havaitaan satunnaisesti ja yhä useammin, koska neurokuvantamisen laatu on parantunut ja neurokuvantaminen on yleistynyt epäspesifisten oireiden, kuten päänsäryn ja huimauksen, vuoksi.4 Näille potilaille on olemassa kaksi hoitovaihtoehtoa: ennaltaehkäisevä aneurysman korjaus tai tarkkailu seurantakuvantamisineen.

Ennaltaehkäisevä aneurysman korjaus on tehokas vaihtoehto aneurysman repeämisriskin eliminoimiseksi, mutta siihen liittyy ≈6-10 %:n riski huonoon neurologiseen lopputulokseen, joka on suurimmalla osalla UIA:ista selvästi korkeampi kuin repeämisriski (keskimääräinen 5-vuotisriski, 3.4 %; 95 % CI, 2,9-4,0).5-7 UIA-potilaita neuvovaa moniammatillista lääkäreiden ryhmää tarvitaan arvioimaan yksittäisen aneurysman lyhytaikaista tai pitkäaikaista repeämisriskiä ja suhteuttamaan se ennaltaehkäisevän aneurysman korjauksen oletettuun riskiin. Tällaisen arvion tekeminen on kuitenkin usein haastavaa, koska on olemassa lukuisia ehdotettuja potilas- tai aneurysmakohtaisia riskitekijöitä repeämälle, mutta vain vähän luotettavaa tietoa potilas- tai aneurysmakohtaisista riskitekijöistä komplikaatioille ennaltaehkäisevän korjauksen jälkeen8 . Asiaa vaikeuttaa lisäksi näiden tietojen näyttöasteen vaihtelu tai niiden rajoitettu pätevyys maantieteellisen potilasvalinnan vuoksi.

Tässä katsauksessa käsitellään tämänhetkisiä kliinisiä tietoja aneurysman repeämän ja hoitokomplikaatioiden riskitekijöistä suhteessa hoitomuotoihin sekä nykyisiä mekanismeja, joiden avulla UIA:ta sairastaville potilaille voidaan antaa systemaattista neuvontaa kliinisessä käytännössä. Lisäksi tuomme esiin uusia hoitovaihtoehtoja ja jäljellä olevia epävarmuustekijöitä. Tätä varten teimme systemaattisen kirjallisuushaun maaliskuuhun 2018 asti hakusanoilla Unruptured intracranial aneurysms (repeytyneet kallonsisäiset aneurysmat) ja vertasimme tätä hakua vanhemman kirjoittajan (N.E.) henkilökohtaiseen tietokantaan.

Aneurysman repeämisriski

Yhdistetty analyysi repeämisriskistä, joka perustui kuuteen prospektiiviseen kohorttitutkimukseen UIA:sta, sisälsi 8382 potilaan ja 10 272 UIA:n tiedot Euroopasta (Suomi mukaan lukien), Pohjois-Amerikasta ja Japanista. Keskimääräinen havaittu yhden vuoden repeämisriski tässä meta-analyysissä oli 1,4 % (95 % CI, 1,1-1,6), viiden vuoden repeämisriski 3,4 % (95 % CI, 2,9-4,0), ja kuusi riippumatonta repeämistä ennustavaa tekijää voitiin määrittää: (1) väestö, (2) valtimoverenpainetauti, (3) potilaan ikä, (4) aneurysman koko, (5) aiempi SAH, joka johtui toisesta aneurysmasta, ja (6) aneurysman sijainti (PHASES).7 PHASES-tutkimus muodostaa tällä hetkellä suurimman ja kattavimman yhdistetyn aineiston aneurysman repeämisriskistä ja siten korkeimman todistusaineiston tältä osin. On kuitenkin huomattava, että muita tärkeitä aneurysman repeämän riskitekijöitä ei voitu sisällyttää PHASES-tutkimukseen, koska tietoja ei ollut saatavilla tai niiden määritelmät olivat epäyhtenäisiä tutkimusten perustana olleissa tutkimuksissa. Lisäksi potilaiden valikoituminen iän, ennaltaehkäisevän UIA-korjauksen tai maantieteellisen sijainnin perusteella kohorttitutkimuksissa, jotka koskevat repeämisriskiä, kyseenalaistavat koko käsitteen UIA:n niin sanotusta luonnollisesta taudinkulusta ja korostavat, että tämä on edelleen puutteellisesti ymmärretty.9-12

Tässä yhteydessä väestöpohjaisissa tai tapaus-verrokkitutkimuksissa tunnistettiin lisätietoja, joita voidaan käyttää edelleen arvioitaessa suhteellista repeämisriskiä (taulukko; kuva). Koska nämäkin tiedot ovat kuitenkin usein peräisin valikoiduista populaatioista (esim. suomalaisista tai japanilaisista), niitä ei voida soveltaa aneurysmapotilaiden yleiseen populaatioon.23 Nämä riskitekijät voidaan kuitenkin luokitella potilas- ja aneurysmapotilaisiin liittyviksi.

Potilaaseen liittyviä, muutettavissa olevia riskitekijöitä – PHASES-ohjelmassa todetun valtimoverenpainetaudin lisäksi – ovat nykyinen tupakointi ja runsas alkoholinkäyttö.14,15,15 Savukkeiden tupakoinnin osalta on hiljattain raportoitu annosriippuvainen haitallinen vaikutus: tapaus-verrokkitutkimus, johon osallistui 4701 potilasta, joilla oli 6411 UIA:ta, osoitti, että tupakoinnin voimakkuus ja kesto ovat yhteydessä SAH:n ilmaantuvuuteen.24 Alkoholin haitallista vaikutusta, mukaan luettuna erityinen annoskynnys tällaiselle vaikutukselle, ei ole kuitenkaan toistettu useissa tutkimuksissa. Lisäksi on edelleen epäselvää, missä ajassa aneurysman repeämisriski pienenee UIA-potilailla verenpaineen normalisoitumisen, tupakoinnin lopettamisen tai runsaan alkoholinkäytön jälkeen.

On esitetty, että nautintoaineet, esimerkiksi kokaiini, ovat repeämisriskitekijöitä, mutta ei myöskään ole täysin selvää, ovatko nämä riskitekijät todella riippumattomia toisistaan, koska nautintoaineet aiheuttavat verenpaineen kohoamisjaksoja tai koska niitä käytetään usein samanaikaisesti tupakoitsijoilla.25 FIA-tutkimuksessa (Familial Intracranial Aneurysm) seulottiin ja seurattiin kallonsisäisen aneurysman saaneiden potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisia, joilla oli joko tupakointihistoria tai valtimoverenpainetauti. Halkaisijaltaan <6 mm:n suuruisen UIA:n repeämisriski oli FIA-potilailla 17-kertainen verrattuna vastaavien aneurysmien repeämisriskiin International Study on Unruptured Intracranial Aneurysms -tutkimuksessa.17 Huolimatta FIA-potilaiden lisääntyneestä repeämisriskistä ei tähän lisääntyneeseen riskiin ole vielä yhdistetty mitään erityisiä geenejä: Geeniassosiaatiota tai genominlaajuista assosiointia koskevien tutkimusten meta-analyysissä, johon sisältyi tietoja 32 887:stä sporadisesta aneurysmasta ja 83 683:sta kontrolliryhmästä, tunnistettiin kolme yksinukleotidipolymorfismia, jotka liittyivät kallonsisäisten aneurysmien esiintymiseen. Yksinukleotidipolymorfismit sijaitsivat CDKN2B-AS1-geenissä kromosomissa 9, kromosomissa 8 lähellä SOX17-transkriptiosäätäjägeeniä ja kromosomissa 4 lähellä endoteliinireseptorigeeniä31. Nämä variantit sijaitsivat kaikki lokuksissa, jotka koodaavat polymorfismeja, jotka liittyvät kardiovaskulaaristen rakenteellisten puutosten ja sairauksien lisääntyneeseen esiintyvyyteen, mutta on epävarmaa, liittyvätkö nämä polymorfismit myös lisääntyneeseen repeämisriskiin.26 Naissukupuoli ja aneurysman monilukuisuus ovat oletettuja, mutta niitä ei ole todettu repeämisriskitekijöiksi, ja niiden vaikutuksen tarkemmaksi arvioimiseksi tarvitaan lisää tietoja muusta kuin japanilaisesta populaatiosta.10,13,16 Potilaiden iän vaikutuksesta on ristiriitaisia tietoja. Kaksi prospektiivista kohorttitutkimusta (Suomesta ja Japanista) toivat esiin käänteisen ikäregression repeämisriskin suhteen, erityisesti lisääntyneen pitkäaikaisen repeämisriskin potilailla, jotka olivat <50-vuotiaita, kun taas PHASES-tutkimus osoitti lisääntyneen repeämisriskin potilailla, jotka olivat >70-vuotiaita.10,15 Näin ollen potilaan iällä on vaikutusta viiden vuoden riskiin, mutta myös pitkäaikaiseen repeämisriskiin, toisin sanoen aneurysman esiintyessä kuluneiden elinvuosien lukumäärään verrattuna suureen kumulatiiviseen pitkäaikaisriskiin, joka johtuu pitkästä elinajanodotteesta. Lisäksi maantieteellisen sijainnin Japanissa tai Suomessa on katsottu lisäävän repeämän riskiä, ja on edelleen epäselvää, johtuuko lisääntynyt riski todella etnisestä alkuperästä vai pikemminkin altistumisesta ympäristöriskitekijöille maantieteellisen sijainnin vuoksi. Jälkimmäistä hypoteesia tukevat viimeaikaiset tiedot SAH:n ilmaantuvuuden eli repeämisriskin epäsuoran mittarin dramaattisesta laskusta, joka on samansuuntainen kuin tupakoinnin vähentyminen Suomessa.27

Tärkeimmät aneurysmaan liittyvät riskitekijät repeämiselle (PHASESissa tunnistettujen UIA:n koon ja sijainnin lisäksi) ovat UIA:n epäsäännöllisyys/morfologia, UIA:n kasvu ja aneurysman seinämän tulehdus (kuva). Yhä useammat tutkimukset, mukaan lukien kaksi korkealaatuisten prospektiivisten kohorttitutkimusten meta-analyysiä, ovat korostaneet aneurysman epäsäännöllisyyden merkitystä aneurysman repeämän riippumattomana riskitekijänä.13,18. Aneurysman morfologia, jota mitataan esimerkiksi kokosuhteella (suurimman aneurysman halkaisija jaettuna kantavaltimon halkaisijalla) tai sivusuhteella (aneurysman korkeus jaettuna kaulan leveydellä kohtisuoraan korkeuteen nähden), on aiemmissa tapaus-verrokkitutkimuksissa yhdistetty suurentuneeseen repeämisriskiin, mutta nämä indikaattorit on vielä validoitava suuremmissa prospektiivisissa UIA-ohorttitutkimuksissa21,22 . UIA:n kasvua esiintyy ≈12-18 %:lla potilaista, joilla on UIA, 2,2-2,7 vuoden seurannan aikana tai ≈45 %:lla UIA:ista 19 vuoden aikana, ja se on vakiintunut UIA:n repeämän korvike.19,28,29 Kymmenen prospektiivisen kohortin ja 1507 potilaan ja 1909 UIA:n tietojen yhdistetyssä analyysissä, jota seurattiin yhteensä 5782 potilasvuoden ajan (mediaani 2,5 vuotta; vaihteluväli 0,5-14,3 vuotta), todettiin, että aikaisempi SAH, aneurysman sijainti, ikä >60 vuotta, väestö, aneurysman koko ja muoto (ELAPSS) olivat riippumattomia UIA:n kasvun ennustajia. ELAPSS-pistemäärä on hyödyllinen kasvun riskin arvioinnissa, ja sillä on siten vaikutuksia UIA:n seurantakuvantamisen suunnitteluun (ks. jäljempänä).30 Toinen yhdistetty analyysi osoitti, että korkeammat PHASES-pistemäärät (ja siten korkeampi aneurysman repeämisriski) liittyvät lisääntyneeseen aneurysman kasvun riskiin sarjakuvantamisessa, ja se on vakiinnuttanut UIA:n kasvun ruptuuran korvikkeeksi.28 . Lisäksi retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 165 potilasta, joilla oli 258 aneurysmaa, kiinnitettiin huomiota aneurysman repeämistapahtumiin ja UIA:n kasvuun, ja todettiin, että kasvavissa aneurysmoissa repeämisriski oli 12-kertainen19.

Viimeiseksi yhä useammat tapaus-verrokkitutkimukset osoittavat aneurysman seinämän tulehduksen tai – sen oletetun radiologisen vastineen – aneurysman seinämän tehostumisen merkityksen kontrastia vahvistavassa magneettikuvauksessa aneurysman epävakauteen, joka määritellään kasvuksi tai repeämäksi20,31 (kuva). Tärkeää on, että aneurysman seinämän tulehdus näyttää esiintyvän aneurysman koosta tai sijainnista riippumatta, ja sillä voi olla merkitystä uusien hoitostrategioiden kannalta32,33 (ks. jäljempänä). On korostettava, että aneurysman seinämän vahvistumisen oletetaan vastaavan aneurysman seinämän tulehdusta, mutta ei tiedetä, onko näin aina, vai voisiko aneurysman seinämän vahvistuminen vastata myös muita rakenteita, esimerkiksi aneurysmaa ympäröivän pia-alueen vahvistumista.

Ennaltaehkäisevän aneurysman korjauksen riski

On korostettava, että tietoja satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, jotka koskevat repeytyneiden aneurysmien korjauksen jälkeisiä tuloksia, kuten ISAT- (International Subarachnoid Aneurysm Trial) tai BRAT- (Barrow Ruptured Intracranial Aneurysm Trial) tutkimuksista, ei voida soveltaa UIA:n populaatioon. Tämä johtuu pääasiassa SAH-potilaiden yleisesti epäsuotuisammista neurologisista tuloksista, mutta myös siitä, että repeytyneiden kallonsisäisten aneurysmien mikrokirurginen hoito on haastavampaa SAH:n yhteydessä esimerkiksi siksi, että aivoverisuonten anatomia on rajoitetusti nähtävissä subaraknoidaalisen verihyytymän, aivojen turvotuksen, aneurysman suuremman haurausasteen ja näin ollen aneurysman intraoperatiivisen repeytymisen vuoksi. Huolimatta lukuisista yksittäisiä endovaskulaarisia laitteita koskevista yksittäisistä keskus- tai retrospektiivisistä tutkimuksista, joita usein sponsoroivat teolliset yhteistyökumppanit, tähän mennessä on olemassa vain yksi satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa on tutkittu ennaltaehkäisevän kirurgisen ja endovaskulaarisen korjauksen tuloksia UIA:n yhteydessä. CURES-tutkimus (Canadian Unruptured Endovascular Versus Surgery) suunniteltiin pragmaattiseksi tutkimukseksi, jossa tutkittiin kliinisiä ja radiologisia tuloksia potilailla, jotka satunnaistettiin kirurgiseen leikkaukseen tai mihin tahansa endovaskulaariseen hoitoon (yksinkertaiseen, ilmapallo-avusteiseen tai stenttiavusteiseen kelaushoitoon) hoitavan keskuksen paikallisen käytännön perusteella.34 Tämän meneillään olevan tutkimuksen väliaikaistulokset julkaistiin äskettäin. Ensisijainen tulos oli aneurysman hoidon epäonnistumisen, kallonsisäisen verenvuodon tai jäljellä olevan aneurysman yhdistelmä yhden vuoden seurannassa, jonka arvioi riippumaton mutta ei sokkoutettu neuroradiologi. Tärkeimpiä toissijaisia tuloksia olivat yleinen sairastuvuus (modifioidun Rankinin asteikon pistemäärä >2) ja kuolleisuus 1 vuoden kuluttua, uudet perioperatiiviset neurologiset puutokset 30 päivän kuluttua aneurysman korjauksesta ja hoidon jälkeinen sairaalahoito, joka kesti >5 päivää. Ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin 5 potilaalla 48 potilaasta, joille tehtiin leikkaus, ja 10 potilaalla 56 potilaasta, joille tehtiin endovaskulaarinen kelaaminen (odds ratio, 0,54; 95 % CI, 0,13-1,9). Leikkaukseen osallistuneilla potilailla esiintyi useammin uusia neurologisia puutteita (odds ratio, 3,12; 95 % CI, 1,05-10,57) ja sairaalahoitoja >5 päivää (odds ratio, 8,85; 95 % CI, 3,22-28,59), mutta sairastuvuudessa ja kuolleisuudessa ei ollut eroa missään vaiheessa ryhmien välillä. Ennen kuin tutkimus on saatu päätökseen ja lopulliset tulokset ovat saatavilla, on epävarmaa, mikä on turvallisin ja tehokkain hoitomuoto UIA:n ennaltaehkäisevään korjaukseen.

Lisäksi meta-analyysi, johon sisältyi tietoja (yhteensä 71 tutkimusta, joista vain 4:n katsottiin raportoivan laadukasta tietoa) 5044 potilaasta ja 5771:stä endovaskulaarisen hoidon avulla korjatusta UIA:sta, raportoi epäsuotuisan lopputuloksen, mukaan lukien kuolemantapaukset 4,8 %:lla (99 %:n CI, 3,9-6,0) ja 2,0 %:n (99 %:n CI, 1,5-2,6) kuolleisuus.6 38 tutkimuksessa, joissa raportoitiin aneurysman obliteroitumisasteet (22 tutkimuksessa oli seurantatuloksia), täydellinen obliteroituminen saavutettiin aluksi 86,1 %:lla, ja rekanalisaatioluvut vaihtelivat 24,4 %:n ja 34,6 %:n välillä, ja uusintakanalisaatioluvut olivat 9,1 % (99 % CI, 6,2-13,1).6 Alaryhmäanalyysit osoittivat, että neurologisessa lopputuloksessa ei ollut merkittävää eroa potilailla, joita hoidettiin pallo- tai stenttiavusteisella kelausmenetelmällä verrattuna yksinkertaiseen kelausmenetelmään, mutta epäsuotuisan lopputuloksen esiintymistiheys oli 11,5 % (99 % CI, 4,9-24,6) potilailla, joita hoidettiin virtausta ohjaavilla stenteillä.35 Toinen meta-analyysi osoitti, että kuolleisuuden ja tromboosin riski oli huomattavasti suurempi stenttiavusteisen kelauksen vuoksi verrattuna yksinkertaiseen kelaukseen.36

Suurimmassa kirurgista (leikkaus, ohitus ja käärintä) UIA:n korjausta koskevassa meta-analyysissä, johon sisältyi tietoja 60 tutkimuksesta (joista 9 oli korkealaatuisia tutkimuksia), joissa oli 9845 potilasta ja 10 845 UIA:ta, todettiin kokonaiskuolleisuuden olevan 1,7 % (99 %:n CI, 0,9-3,0) ja epäedullisen lopputuloksen, mukaan lukien kuoleman, olevan 6,7 % (99 %:n CI, 4,9-9,0). Tietoja tukkeutumisasteesta oli saatavilla 32 %:sta tutkimuksista, joissa täydellinen UIA:n tukkeutuminen raportoitiin 91,8 %:ssa (99 % CI, 90,0-93,2) tapauksista.5

Tässä kahdessa meta-analyysissä saatujen tietojen perusteella oletettuja, mutta ei vakiintuneita riskitekijöitä ennaltaehkäisevälle UIA:n korjaamiselle – riippumatta siitä, millä menetelmällä se tehdään – ovat aneurysman koko, takakiertoisen verenkierron UIA ja potilaan ikä. Näiden tekijöiden ja niiden suhteellisen komplikaatioriskin määrittämiseksi tarvitaan kuitenkin lisää tietoa. Tarvitaan kuitenkin vankkoja tietoja useammista yksittäisistä aneurysmaan liittyvistä tekijöistä, jotta voidaan arvioida aneurysman hoitoriskiä sen monimutkaisuuden perusteella.

Tärkeää on, että endovaskulaariseen virtauksen katkaisuun käytettävien intrasakulaaristen laitteiden käyttö on kehittymässä oleva ja lupaava vaihtoehto stenttiavusteiselle kelaamiselle tai virtauksen ohjaamiselle leveän kaulan aneurysman korjauksessa pääasiassa siksi, että nämä laitteet eivät vaadi verihiutaleiden estäjäkäsittelyä vastakohdassaan intraluminaalisesti asetettaviin stentteihin verrattuna. Tällä hetkellä suurimmassa monikeskuksisessa rekisterissä, johon sisältyi tietoja 168 potilaasta ja 169 UIA:sta ja joka käsitteli virtauksen katkaisun turvallisuutta ja tehoa intrasakulaarisella laitteella (Woven EndoBridge ), raportoitiin aneurysman täydellisestä tukkeutumisesta vain 52,9 %:lla yhden vuoden seurannassa ja 6,9 %:n uusintakäsittelyn osuudesta, kun lisänä käytettiin käämejä, stenttejä tai virtauksen ohjaajia37 . Seuraavan sukupolven WEB-laitteista saadut alustavat tiedot viittaavat kuitenkin selvästi korkeampiin okkluusioprosentteihin.

UIA:n hoito

Päätös siitä, harkitaanko UIA:n ennaltaehkäisevää (endovaskulaarista tai kirurgista) korjausta, olisi tehtävä monialaisessa ja erityisessä aivoverisuonitiimissä, ja siinä olisi otettava huomioon kaikki merkitykselliset aneurysman ja potilaan riskitekijät aneurysman repeytymiselle ja ennaltaehkäisevälle korjaamiselle.8 Tällaiset päätökset voivat usein olla haastavia, koska asiasta on saatu runsaasti eritasoiseen näyttöön perustuvaa tietoa. Tässä asiassa erilaiset tutkimukset sekä American Heart Associationin/American Stroke Associationin nykyiset UIA:n hoitoa koskevat ohjeet voivat antaa ohjeita.38

Edellä mainittu PHASES-pisteytys mahdollistaa aneurysman repeämän absoluuttisen 5-vuotisriskin arvioinnin kuuden riippumattoman ennustetekijän perusteella.7 Äskettäinen prospektiivinen väestöpohjainen tutkimus osoitti, että 3-4 absoluuttisen PHASES-pistemäärän kynnysarvo pystyi erottamaan alhaisen ja korkean repeämisriskin UIA:n toisistaan kohortissa, johon kuului 841 potilasta, joilla oli puhkeamaton ja puhjennut aneurysma. Tässä tutkimuksessa potilaita, joiden PHASES-pisteet olivat <3, seurattiin useimmiten sarjakuvantamisella, kun taas potilaita, joiden PHASES-pisteet olivat >4, hoidettiin todennäköisemmin.39 UIA:n hoitopistemäärä, joka on johdettu UIA-asiantuntijoista koostuvan laajan monialaisen ryhmän yksimielisyydestä, voi toimia kattavana mekanismina, jonka avulla voidaan tasapainottaa potilaaseen, aneurysmaan ja hoitoon liittyviä riskitekijöitä päätettäessä ennaltaehkäisevän korjauksen puolesta tai sitä vastaan. Yksinkertaistettuna UIATS-järjestelmä koostuu kahdesta sarakkeesta, jotka sisältävät kaikki merkitykselliset tekijät UIA:n korjauksen puolesta tai sitä vastaan. Kummankin sarakkeen yksittäisten pistemäärien summa johtaa kummankin puolen pistemäärien suhteelliseen osuuteen: jos tämä ero on ≥ 3 pistettä kummallakin puolella, korkeamman pistemäärän omaava sarake antaa suosituksen potilaan yksilöllisestä hoidosta. Jos piste-ero olisi ≤2 pistettä, suositus ei olisi lopullinen, ja muut yksilölliset tekijät on otettava huomioon.40

Jos UIA:ta päätetään tarkkailla joko pienen repeämisriskin tai suuren hoitoriskin vuoksi, on tärkeää seurata aneurysmaa sarjakuvantamisen avulla erityisesti UIA:n kasvun tai de novo -muodostumisen havaitsemiseksi. Edellä mainittu ELAPSS-pisteytys on hyödyllinen tunnistettaessa UIA:ta, jolla on suurentunut kasvuriski, ja siten seurantavälien suunnittelussa, koska sen avulla voidaan arvioida aneurysman kasvun 3- ja 5-vuotisriski.30 Läpimitaltaan <3 mm:n kokoisten UIA:iden hoitoa koskevasta vertailevasta tehokkuustutkimuksesta saadut tiedot osoittivat, että näillä potilailla hoidon antamatta jättämisellä ja seurantakuvantamisella ei ole suurinta terveyshyötyä yhteiskunnallisesta näkökulmasta.41 Seurantastrategioiden joukossa magneettitutkimus viiden vuoden välein oli tehokkain hoitostrategia.41 Yksilöllisiä seurantavälejä olisi kuitenkin todennäköisesti mukautettava ELAPSS-pisteytyksen mukaan, erityisesti halkaisijaltaan >3 mm:n UIA:ssa.

Jos ennaltaehkäisevää korjausta tarvitaan, moniammatillisessa työryhmässä olisi keskusteltava vähiten riskialttiista ja tehokkaimmasta hoitomuodosta, erityisesti ottaen huomioon aneurysman repeämisriski, potilaan ikä ja liitännäissairaudet sekä aneurysmaan liittyvät komplikaatioiden vaaratekijät, kuten koko, sijainti ja muoto, mukaan lukien kalkkeutumat. Nykyisen kirjallisuuden mukaan endovaskulaarisessa UIA:n korjauksessa suositellaan yksinkertaista kelausta ja kirurgisessa UIA:n korjauksessa leikkausta. Iäkkäiden potilaiden tai potilaiden, joilla on liitännäissairauksia, korkeampi perioperatiivinen sairastuvuus viittaa siihen, että endovaskulaarinen kelaaminen on ensisijainen strategia näillä potilailla, kun taas kirurgisen leikkuun korkeampi okkluusiotiheys ja kestävyys erityisesti leveäkaulaisten aneurysmien kohdalla voisivat olla peruste kirurgiselle korjaukselle nuoremmilla potilailla. Yleisesti ottaen takaverenkierron UIA:t olisi mieluiten korjattava endovaskulaarisella kelauksella tai stenttiavusteisella kelauksella, koska näiden aneurysmien kirurgiseen korjaukseen liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus ovat suhteettoman korkeat.

UIA:n lääketieteellinen hoito

Suurin osa halkaisijaltaan <5 mm:n suuruisista UIA:ista jää yleensä hoitamatta, koska näillä potilailla ennaltaehkäisevän korjauksen riski ei useinkaan ole suurempi kuin yleisesti ottaen pieni repeämisriski (keskimääräinen 5 vuoden repeämisriski, <2 %).7 Pelkkä seurantakuvantaminen näillä potilailla jättää kuitenkin pienen, mutta selvän repeämisriskin näihin potilaisiin nähden, jos näihin potilaisiin kohdistuvia, muokattavissa olevia vaaratekijöitä ei käsitellä. Verenpainetauti, aneurysman seinämän tulehdus ja tupakointi ovat tärkeitä muokattavissa olevia riskitekijöitä, ja näiden riskitekijöiden lopettaminen tai vähentäminen voisi johtaa aneurysman repeämän tai kasvun riskin pienenemiseen.

American Heart Associationin nykyisissä ohjeissa UIA:ta sairastaville potilaille suositellaan, että systolinen verenpaine on <140 mmHg. On kuitenkin edelleen epävarmaa, onko tämä verenpaineen raja-arvo riittävä: viimeaikaiset tiedot sydän- ja verisuonitautipotilaista viittaavat siihen, että intensiivinen verenpaineen alentaminen (systolinen verenpaine <120 mmHg) on yhteydessä sydän- ja verisuonitautitapahtumien, kuten sydäninfarktin, aivohalvauksen tai kuoleman, vähäisempään esiintyvyyteen.42 Koska verenpainetauti on myös merkittävä riskitekijä kallonsisäisten aneurysmien kasvulle ja repeämiselle, on tieteellisesti perusteltua tutkia, voisiko verenpaineen alentaminen UIA-potilailla vähentää aneurysman kasvun tai repeämisen ilmaantuvuutta (ks. jäljempänä).2,14 Erilaisissa tutkimuksissa on esitetty, että asetyylisalisyylihappo (ASA) vähentää aneurysman seinämän tulehdusta epäselektiivisen syklo-oksygenaasi 2:n estämisen kautta ja vaikuttaa siten suojaavasti aneurysman repeämiseen. Sisäkkäisessä tapaus-verrokkitutkimuksessa, johon osallistui 1691 potilasta, joilla oli UIA, ASA:ta muiden indikaatioiden vuoksi saaneilla potilailla oli monimuuttuja-analyysissä alhaisempi UIA:n repeämän todennäköisyys (odds ratio 0,27; 95 %:n CI 0,11-0,67).43 Pieni vaiheen IIa todentava tutkimus, jossa potilaat satunnaistettiin 81 mg:aan ASA:aa vuorokaudessa tai tavanomaista hoitoa saivat, osoitti, että potilailla, jotka oli satunnaistettu ASA:a saaneisiin potilaisiin, vähentyivät aneurysman seinämän inflammaation säteilylle alttiit merkit radiologisissa ja histologisissa oireissa, jotka ovat repeämän korvikemittareita.44 Tuore väestöpohjainen tutkimus, jossa 199 079 matala-annoksisen ASA:n käyttäjää ja ei-käyttäjää verrattiin 1:1, osoitti lisäksi, että ASA:n käyttö >1 vuotta liittyi pienempään SAH:n riskiin (suhteellinen riski 0,69; 95 %:n CI 0,50-0,94).45

Hiljattain käynnistynyt PROTECT-U-tutkimus (Prospektiivinen satunnaistettu avoimen etiketin mukainen tutkimus Riskitekijöiden hallinnan arvioimiseksi potilailla, joilla on repeytymättömiä kallonsisäisiä aivojen sisäisiä aneurysmoja) (Clinicaltrials.gov ID: NCT03063541) tutkitaan, vähentääkö interventio, jossa käytetään päivittäin 100 mg ASA:ta yhdistettynä intensiiviseen verenpainehoitoon (tavoiteltu systolinen verenpaine <120 mmHg), aneurysman repeämisen tai kasvun riskiä (ensisijainen päätetapahtuma) verrattuna standardihoitoon (tavoiteltu systolinen verenpaine <140 mmHg).46 Tutkimukseen rekrytoidaan parhaillaan potilaita Saksassa ja Alankomaissa. Myös muut tutkijaryhmät eri puolilla maailmaa pyrkivät toteuttamaan samankaltaisia anti-inflammatorisia strategioita UIA:ta sairastavilla potilailla joko pelkkään ASA-hoitoon perustuen tai käyttämällä selektiivisiä syklo-oksygenaasi-2:n (COX-2) estäjiä.

Vaikka tupakoinnin lopettamisen tehokkuutta on haastavaa testata satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, UIA:ta sairastaville potilailla olisi kuitenkin painokkaasti suositeltava, että he lopettaisivat tupakoinnin kokonaan, tai jos se ei ole mahdollista, he voisivat ainakin vähentää savukkeiden absoluuttista lukumäärää päivässä huomattavasti.24 Sama pätee runsaaseen alkoholinkäyttöön.

Avoinna olevat tieteelliset kysymykset

Huolimatta runsaasta ja uudesta prekliinisestä ja kliinisestä tiedosta, joka koskee kallonsisäisten aneurysmien muodostumisen, etenemisen ja repeämisen patogeneesiä, on edelleen monia epävarmuustekijöitä.

Aneurysman repeämisen todellista riskiä ei edelleenkään ymmärretä kunnolla, erityisesti siksi, että valikoimattomia UIA:ta koskevia kohorttitutkimuksia tuskin koskaan tullaan suorittamaan. Näin ollen yksittäisen aneurysman todellista repeämisriskiä ei ehkä voida arvioida tarkasti, ja tarvitaan uusia radiologisia korvikkeita repeämiselle. Nykyisillä kuvantamismenetelmillä voidaan havainnollistaa vain aneurysman tai sen emovaltimon luumenia, mutta aneurysman tai verisuonen seinämän molekyylikomponentit eivät näy nykyisillä radiologisilla menetelmillä. Molekyylikuvantaminen voisi mahdollisesti auttaa erottamaan vakaat ja epävakaat UIA:t toisistaan rakenteellisen vaihtelun tai aneurysman seinämän tulehduksen asteen perusteella. Lisäksi laadukasta tietoa potilaaseen ja aneurysmaan liittyvistä riskitekijöistä, jotka vaikuttavat ennaltaehkäisevän aneurysman korjauksen jälkeiseen lopputulokseen hoitomuodon suhteen, ei ole saatavilla. Tarvitaan kipeästi puolueettomia ja tutkijalähtöisiä tutkimuksia, joissa tulokset arvioidaan sokkoutetusti, jotta voidaan verrata ennaltaehkäisevän korjauksen jälkeisiä pitkän aikavälin neurologisia ja radiologisia tuloksia ja arvioida myös kuntoutuksesta, seurantakuvantamisesta ja uusintakäsittelystä aiheutuvia kustannuksia sosioekonomisella tasolla. Lopuksi olisi kehitettävä edelleen matalan riskin strategioita UIA:n stabiloimiseksi, mukaan lukien farmaseuttiset strategiat, jotta voitaisiin poistaa epätasapaino useimpien aneurysmien yleisesti alhaisen repeämisriskin ja ennaltaehkäisevän aneurysman korjauksen tavallisesti suuremman riskin välillä.

Footnotes

.