Wright alkoi esiintyä off-Broadwaylla New Yorkissa ja Washington DC:ssä, ja vuonna 1990 hän esiintyi ensimmäisessä isossa elokuvassaan asianajajana elokuvassa Presumed Innocent, jonka pääosassa oli Harrison Ford. Vuonna 1991 Wright liittyi John Housemanin The Acting Companyn kansalliseen kiertävään repertuaariryhmään, joka esitti juhannusyön unelman ja Athol Fugardin Blood Knot -teoksen. Vuosina 1993 ja 1994 hän näytteli Norman ”Belize” Arriagaa Tony Kushnerin palkitussa näytelmässä Angels in America. Hänen roolistaan homoseksuaalisena sairaanhoitajana, joka joutuu huolehtimaan Roy Cohnista tämän kuollessa aidsiin, hän sai Tony-palkinnon parhaasta näytelmän pääosasta.
Vuonna 1996 Wright esitti maalari Jean-Michel Basquiatia elokuvassa Basquiat, joka sai kriitikoiden ylistystä. 1990-luvulla ja 2000-luvun alussa Wright esiintyi sekä pää- että sivurooleissa muun muassa elokuvissa Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000) ja Boycott (2001), jossa hän teki AFI-palkinnon voittaneen roolisuorituksen Martin Luther King Jr:n roolisuorituksena. 2003 Wright esitti uudelleen Norman ”Belize” Arriagan roolinsa HBO:n palkitussa elokuvasovituksessa Angels in America. Hänen suorituksensa toi hänelle Emmy-palkinnon sekä Golden Globe -palkinnon parhaasta miessarjan miessivuosasta. Vuonna 2004 hän esiintyi Jonathan Demmen uusintaversiossa The Manchurian Candidate. Helmikuussa 2005 Wright palasi HBO Filmsille elokuvassa Lackawanna Blues. Hän esiintyi myös vierailevana näyttelijänä sarjoissa The Young Indiana Jones Chronicles ja Homicide: Life on the Street.
Muun muassa Washingtonin asianajaja Bennett Holiday oli elokuvassa Syriana (2005). Samana vuonna hän näytteli Bill Murrayn eksentristä etiopialaista naapuria Winstonia elokuvassa Broken Flowers. Vuonna 2005 hän näytteli näytelmässä This Is How It Goes. Hän esiintyi myös yhtenä vuokralaisista elokuvassa Lady in the Water. Vuonna 2006 Wright oli Felix Leiterinä James Bond -elokuvassa Casino Royale. Hän toisti roolin Quantum of Solace -elokuvassa ja tekee sen uudelleen tulevassa Bond-elokuvassa No Time to Die, jonka on määrä ilmestyä lokakuussa 2021.
Vuonna 2007 Wright näytteli muukalaisinvaasio-jännitystrillerissä The Invasion. Vuonna 2008 hän esitti Colin Powellia elokuvassa W. Hän esitti Muddy Watersia Cadillac Records -elämäkerrassa, joka perustuu löyhästi Chess Recordsin nousuun ja tuhoon. Vuonna 2010 Wright näytteli Jacques Cornet’ta A Free Man of Color -elokuvan maailman ensi-illassa Lincoln Center for Performing Artsin Vivian Beaumont Theaterissa New Yorkissa.
Wright näyttelee Beeteetä Nälkäpeli-elokuvasarjassa, joka alkaa elokuvasta Nälkäpeli: Catching Fire, joka julkaistiin marraskuussa 2013. Hän sai myös Dr. Valentin Narcissen roolin Boardwalk Empire -sarjan 4. kaudella, joka alkaa syksyllä 2013. Wright oli ehdolla kolmelle Emmylle suorituksestaan Bernard Lowen roolissa HBO:n Westworld-sarjassa.
Maaliskuussa 2017 Wright esiintyi Dell Technologiesin mainoksessa.
Vuonna 2018 Wright tuotti HBO:n dokumenttielokuvan We Are Not Done Yet (Emme ole vielä valmiita), jossa annetaan ääni sotaveteraaneille, jotka USO:n sponsoroiman taidetyöpajan kautta Walter Reedin kansallisessa sotilassairaalassa huomaavat yhteisten kokemusten voiman ja parantavuuden, jonka avulla he voivat yhdentyä toistensa rinnalla ja löytää kestokykyä posttraumaattisen stressin kohtaamisessa. Samana vuonna Wright näytteli HBO:n O.G. -elokuvassa, joka kertoo miehestä, joka kohtaa menneen rikoksensa ja valmistautuu lähtemään vankilasta vuosikymmenien jälkeen kaltereiden takana. Elokuvan ohjasi Madeleine Sackler, ja se kuvattiin ainutlaatuisella tavalla kokonaan Pendletonin vankilassa Indianapolisin lähellä Indianassa. Elokuvaa ei ainoastaan kuvattu toimivassa vankilassa, vaan monet vangit ja henkilökunta rekrytoitiin näyttelijöiksi elokuvaan, mukaan lukien Wrightin työtoveri Theotus Carter, joka näyttelee Beecheriä, nuorempaa vankia, jonka Louis (Wrightin hahmo) ottaa siipiensä suojaan, mikä uhkaa Louisin vapautumispäivää. Kuvausten aikana muut oikeat vangit ja vartijat luulivat Wrightia toisinaan vangiksi. Elokuva sai ensi-iltansa HBO:lla 25. helmikuuta 2019. The New Yorker -lehden Nick Paumgarten sanoi: ”Suoritukset ovat poikkeuksellisen vahvoja, sekä vapaaksi päässeiden ammattinäyttelijöiden (erityisesti Jeffrey Wrightin, joka näyttelee Louis’ia, otsikon ’O.G:tä’, vanhempaa vankia, joka on vapautumisen kynnyksellä) että vangittujen uusavuttomien näyttelijöiden toimesta.” New York Timesin Ben Kenigsberg sanoi: ”Jeffrey Wright antaa rikkaan, vaikuttavan suorituksen Pendletonin vankilan entisenä ’pormestarina’.”
Wright näytteli The Last of Us Part II -videopelissä Isaacia, Washingtonin vapautusrintaman johtajaa. Peli julkaistiin 19. kesäkuuta 2020.