TUTKIMUKSEN TARKOITUS JA MENETELMÄT
Potilaat ja menetelmät
Tarkoituksemme oli ottaa mukaan 400 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, joiden iät olivat välillä 30-80 vuotta ja jotka olivat saaneet diabeteksen diagnoosin 25 vuoden iän jälkeen, joilla ei ollut koskaan ollut ollut ketoasidoosikohtausta ja joiden verensokeria alentava hoito oli aiemmin koostunut suun kautta otettavista lääkkeistä mutta nyt yksinomaan insuliinista tai insuliinin ja metformiinin yhdistelmästä. Tutkimuksesta suljettiin pois raskaana olevat ja raskautta yrittävät naiset, potilaat, joiden Cockroft-Gaultin arvioitu kreatiniinipuhdistuma oli <50 ml/min (17) tai joiden plasman koliiniesteraasipitoisuus oli alhainen (viitearvo ≥3,5 yksikköä/l) (18), sekä potilaat, joilla oli sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III/IV) tai muita vakavia lääketieteellisiä tai psykiatrisia sairauksia.
Kaikki potilaat antoivat kirjallisen suostumuksen. Kolmen osallistuvan sairaalan lääketieteelliset eettiset komiteat hyväksyivät tutkimussuunnitelman. Tutkimus on toteutettu ja toteutetaan 17. heinäkuuta 1996 päivätyn hyvää kliinistä käytäntöä koskevan ohjeen (CPMP/ICH/135/95) ja Helsingin julistuksen (tarkistettu versio, Hongkong, 1989) mukaisesti.
Tutkimusasetelma
HOME-tutkimus toteutettiin kolmen ei-akateemisen sairaalan (Hoogeveen, Meppel ja Coevorden) poliklinikoilla. Tutkimusasetelma koostui kolmesta vaiheesta (kuva 1). Satunnaistamista edeltävässä 12 viikkoa kestäneessä vaiheessa pyrittiin optimoimaan glykeeminen kontrolli intensiivisellä glukoosiseurannalla ja insuliinin säätämisellä (plasman glukoosipitoisuuden tavoite oli 4-7 mmol/l paastotilassa ja 4-10 mmol/l postprandiaalisesti). Kaikki tutkittavat seurasivat plasman glukoosipitoisuuttaan kotona joka toinen viikko (eli juuri ennen aamiaista, lounasta ja päivällistä ja ∼90 minuuttia niiden jälkeen sekä nukkumaan mennessä) käyttäen samaa seurantalaitetta (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Belgia). Potilaat ilmoittivat nämä arvot puhelimitse diabeteksen hoitoon erikoistuneelle sairaanhoitajalle, joka tarvittaessa neuvoi säätämään insuliiniannosta tai kokeilemaan toista insuliiniseosta tai pistoaikataulua. Kaikkia potilaita hoidettiin insuliinilla neljä kertaa päivässä (Actrapid ennen kolmea ateriaa ja Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Alankomaat) tai kaksi kertaa päivässä (Actrapidin (10-50 %) ja Insulatardin (90-50 %) seokset ennen aamiaista ja päivällistä: Mixtard-valmisteet; Novo Nordisk). Yksilöllinen titraus tapahtui hyvän kliinisen käytännön mukaisesti glukoosin tavoitetasojen saavuttamiseksi ja hypoglykemian estämiseksi. Diabeteksen hoitoon erikoistunut sairaanhoitaja antoi tarvittaessa neuvoja insuliiniannoksen säätämiseksi tai toisen insuliiniseoksen (esim. Mixtard 50/50 Mixtard 30/70:n sijasta) tai pistoaikataulun (esim. neljä kertaa kahdesti vuorokaudessa kahden sijaan) kokeilemiseksi. Insuliiniannoksen säätäminen tapahtui ”pienin askelin”, jolloin annosta muutettiin ≤4 yksikköä pistosta kohti. Jos glykeemisen kontrollin tavoitearvoja oli vaikea saavuttaa, tutkimushoitaja kysyi neuvoa päätutkijalta insuliinihoidon optimoimiseksi. Tätä intensiivistä glukoosiseurantaa ja insuliinin säätöä jatkettiin koko tutkimuksen ajan. Toinen satunnaistamista edeltävän vaiheen piirre oli samanaikaisen verenpainelääkityksen ja dyslipidemian lääkityksen lopettaminen, jos potilaslääkäri antoi siihen suostumuksensa.
16 viikkoa kestäneen lyhytaikaisen aktiivisen hoitovaiheen alussa kaikki tutkittavat satunnaistettiin kaksoissokkona saamaan plaseboa tai metformiinia insuliinihoidon lisäksi. Kaikki potilaat numeroitiin tutkimukseen tulon mukaisessa järjestyksessä, ja he saivat koelääkityksen samalla numerolla. Metformiinin ja lumelääkkeen rasiat ja tabletit olivat samannäköisiä. Kukin tutkittava lisäsi annosta asteittain yhdestä lopulta kolmeen tablettiin päivässä, jos se oli siedetty. Ensimmäinen tabletti otettiin nukkumaan mennessä, toinen aamiaisella ja kolmas päivällisellä. Metformiinitablettien annos oli 850 mg, ja todellinen keskimääräinen annos metformiinilla hoidetussa ryhmässä oli tutkimuksen aikana 2163 mg. Lyhytaikaisen aktiivisen hoitovaiheen alussa ja lopussa otettiin paastoverinäytteet, suoritettiin fyysinen tutkimus ja otettiin täydellinen sairauskertomus. Verenpaineen, virtsan albumiini-kreatiniinisuhteen ja plasman LDL-kolesterolipitoisuuden tavoitearvot olivat ennen satunnaistamista ja lyhytaikaisen aktiivisen hoitovaiheen aikana vastaavasti <180/110 mmHg, <100 mg/mmol ja <7,0 mmol/l, koska halusimme tutkia metformiinin vaikutuksia näihin muuttujiin (lähes) ilman verenpaine- ja kolesterolipitoisuutta alentavaa hoitoa. Vähemmän tiukkoja verenpaine- ja kolesterolitavoitteita, joita hollantilaisten ohjeiden mukaan pidettiin hyväksyttävinä tutkimussuunnitelmaa laadittaessa ja tutkimuksen ensimmäisenä vuonna (1996-1997), ei pidettäisi hyväksyttävinä enää nykyään (19,20).
48 kuukauden pituinen pitkäaikainen aktiivinen hoitovaihe on lyhyen aikavälin aktiivisen hoitovaiheen jatkoa. Tässä vaiheessa pyrittiin kuitenkin tiukkaan verenpaineen, virtsan albumiini-kreatiniinisuhteen ja plasman LDL-kolesterolipitoisuuksien hallintaan (tavoitearvot <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol naisilla ja <2,5 mg/mmol miehillä sekä vastaavasti <2,6 mmol/l).
Hyperlipidemian hoitoon käytetyt täsmennetyt lääkevalmisteet olivat simvastatiini ja asipimoksit. Hypertension hoitoon käytetyt lääkkeet olivat enalapriili, kaliumlosartaani, hydroklooritiatsidi ja lerkanidipiini. Molempia ryhmiä hoidettiin vertailevasti näillä lääkkeillä määritellyn ”lisäysprotokollan” mukaisesti tavoitearvojen saavuttamiseksi. Hoitoryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja näiden samanaikaisten lääkkeiden käytössä. Tässä esitetyt tulokset koskevat yksinomaan satunnaistamista edeltävää ja lyhytaikaista aktiivisen hoidon vaihetta.
Kuntotutkimus
Sama tutkija suoritti kaikki tutkimukset. Mittasimme verenpaineen, painon, pituuden sekä vyötärön ja lonkan ympärysmitan ja laskimme BMI:n (kg/m2) ja vyötärön ja lonkan suhteen (dimensiottomana). Potilaat punnittiin alusvaatteissa. Verenpaine mitattiin aluksi molemmista käsivarsista sen jälkeen, kun potilas oli istunut vähintään 10 minuuttia. Seurantamittaukset tehtiin siltä puolelta, jossa havaittiin korkein systolinen paine. Käytimme elohopeasfygmomanometriä (Speidel-Keller, miniatur 300), jossa oli useita mansetteja tutkittavan käsivarren koon mukaan.
Laboratoriotutkimukset
Kolmen sairaalan laboratoriot käyttivät vakioanalyysimenetelmiä, joissa oli samat viitearvot kaikille laboratoriomuuttujille. Plasman glukoosipitoisuus määritettiin automaattisella glukoosioksidaasimenetelmällä (Hitachi 917; Roche, Basel) Hoogeveenissa ja Meppelissä. GHb (normaaliarvo 4,0-6,0 %) mitattiin korkean suorituskyvyn nestekromatografialla Hoogeveenissä ja immunoturbidimetrisellä menetelmällä (Unimate; Roche) Meppelissä. Passingin ja Bablokin (21,22) mukaisten menetelmien vertailu ei osoittanut merkittäviä poikkeamia näiden menetelmien välillä. Myöskään GHb-arvojen satunnaistetun blokkitestin avulla ei havaittu merkittävää eroa laboratorioiden välillä. Paastolipidien ja lipoproteiinien pitoisuudet arvioitiin standardimenetelmillä. Plasman LDL-kolesteroli laskettiin Friedewaldin kaavalla, jos triglyseridit olivat <4,5 mmol/l (23). Coevordenin sairaalassa käytettiin kuivakemiaa kaikissa edellä mainituissa laboratoriomittauksissa (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Tilastollinen analyysi
Tehoanalyysi osoitti, että 390 potilasta oli satunnaistettava, jotta pystyttäisiin osoittamaan, että mikro- ja makrovaskulaaristen tapahtumien esiintyvyydessä oli 8 %:n pisteen ero ryhmien välillä neljän vuoden seurannan jälkeen (yhden hännän testi, jossa α on 0,05 ja β 0,25; odotettu kardiovaskulaaristen tapahtumien kumulatiivinen esiintyvyys 20 vs. 12 % lumelääke- ja 12 %:lla lumelääke- ja 12 %:lla metformiiniryhmissä). Tässä välianalyysissä ensisijaiset päätetapahtumat ovat kuitenkin GHb ja päivittäinen insuliiniannos. Toissijaiset päätetapahtumat ovat BMI, paino, plasman kolesteroli, plasman triglyseridit ja verenpaine.
Esitetyt tiedot koskevat kaikkia potilaita, jotka nähtiin lyhytaikaisen aktiivisen hoitovaiheen alussa ja lopussa. Lisäksi teimme intent-to-treat-analyysin, jossa oletimme, että keskeyttäneiden potilaiden lopputulosmuuttujat eivät muuttuneet lähtötilanteen ja seurannan välillä. Koska HOME-tutkimus on käynnissä, hoitokoodeja ei paljastettu tutkijoille, ja ne olivat vain tilastotieteilijän saatavilla, joka toimitti tutkijoille vain ryhmitellyt tiedot keskiarvoineen ja SD:nä. Suunnitellun protokollan mukaan metformiinin vaikutusten merkitsevyyttä lumelääkkeeseen verrattuna kvantitatiivisiin päätetapahtumiin (plasman glukoosipitoisuudet, GHb, insuliinin tarve, paino, verenpaine ja plasman lipidit) arvioitiin analysoimalla loppuarvo ja korjaamalla se lähtötasoarvoon ANCOVA:n avulla (24). Hypoglykemiatapahtumien lukumäärän vertailuun kahden hoitoryhmän välillä käytettiin χ2-testiä. Tiedot on ilmaistu keskiarvona (SD) tai keskiarvona (95 % CI). Insuliiniannoksen osalta ilmoitetaan mediaani sekä 25. ja 75. persentiili. Kaikki testit olivat kaksipuolisia, ja eroja, joiden P < 0,05, pidettiin tilastollisesti merkitsevinä. Täydentävä moninkertainen regressioanalyysi tehtiin siten, että ikä oli kovariaattina ja sen ensimmäisen kertaluvun vuorovaikutus kaikkien tulosmuuttujien kanssa. Kaksinkertainen tietojen syöttö ja tilastolliset analyysit suoritettiin SAS-paketilla 6.08 Windows-järjestelmässä.