Neuroendokriiniset kasvaimet (NET) ovat laaja kasvainperhe, joka luokitellaan alkuperäpaikan ja histologisten ominaisuuksien mukaan. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) -tietokanta-analyysin mukaan NET:ien esiintyvyydeksi Yhdysvalloissa arvioitiin 5,25/100 000 vuonna 2004; tämä oli todennäköisesti aliarvio, koska näitä kasvaimia ei usein ilmoiteta tai niitä ei diagnosoida. Keuhkoputkien karsinoidien osuus kaikista NET:istä on 25-30 prosenttia, kun taas gastroenteropankreettisten (GEP) NET:ien osuus on 65-70 prosenttia. Ruoansulatuskanavan sisällä yleisimmät syntypaikat ovat ohutsuoli (mukaan lukien umpilisäke), mahalaukku ja peräsuoli. harvoin myös kateenkorva ja muut paikat voivat sairastua.

Kerääntyvä todistusaineisto osoittaa, että haiman NET:t eroavat biologisesti ja kliinisesti muista NET:istä, eikä niitä sen vuoksi tulisi ryhmitellä yhteen viimeksi mainittujen kanssa. Myöskään termiä ”karsinoidi” ei tulisi käyttää kuvaamaan haiman NET:iä, vaikka sitä käytetään muista NET:istä. Maailman terveysjärjestön vuoden 2010 luokittelussa NET:t ryhmitellään kasvaimen erilaistumisen perusteella hyvin erilaistuneisiin (matala- tai keskitasoisiin) tai huonosti erilaistuneisiin (korkea-asteisiin) kasvaimiin. Vaikka tämän luokituksen kliinisesti merkityksellisimmistä raja-arvoista käydään edelleen huomattavaa keskustelua, GEP NET:ejä, joiden mitoosi-indeksi on < 2 mitoosia 10:tä suuritehokenttää (HPF) kohti ja Ki-67-indeksi < 3 %, pidetään matalan asteen kasvaimina ja NET:ejä, joiden mitoosi-indeksi on 2-20 mitoosia 10:tä HPF:ää kohti ja Ki-67-indeksi 3-20 %, pidetään väliasteen kasvaimina. Keuhkojen ja kateenkorvan karsinoideja pidetään joko tyypillisinä, joiden mitoosi-indeksi on < 2 mitoosia HPF:ää kohti ja joissa ei ole nekroosia, tai epätyypillisinä, joiden mitoosi-indeksi on 2-10 mitoosia HPF:ää kohti ja joissa on todettu nekroosipesäkkeitä. NET:t, joiden mitoosi-indeksi ja/tai Ki-67-indeksi on korkeampi, luokitellaan korkea-asteisiksi tai huonosti erilaistuneiksi. NET:t voivat olla toiminnallisia ja tuottaa hormoneja, jotka aiheuttavat klassisen karsinoidi-oireyhtymän kaltaisia oireita (ajoittainen kasvojen punoitus, ripuli), tai haiman NET:ien tapauksessa oireita, jotka johtuvat insuliinin, glukagonin, gastriinin tai muiden peptidien liiallisesta määrästä. NET:t voivat olla myös oireettomia tai toimimattomia. Näin ollen NET:ien hoito on kaksitahoista, ja siinä keskitytään oireiden lievittämiseen toiminnallisissa kasvaimissa ja onkologisen etenemisen hallintaan kaikilla potilailla.

Kirurginen (tai endoskooppinen, jos se on mahdollista) resektio on ensisijainen hoitomuoto useimpien paikallisesti levinneiden NET:ien hoidossa. Suoliston karsinoidien tapauksessa suositellaan suolen kirurgista resektiota, alueellista lymfadenektomiaa ja koko suolen huolellista tutkimista lisämuutosten etsimiseksi. Kun kyseessä ovat umpilisäkkeen ja peräsuolen karsinoidit, jotka on poistettu pelkällä umpilisäkkeen poistolla tai endoskopialla, lisäkirurgiaa suositellaan, jos niillä on huonoja ennustearvoja, mukaan lukien imusuonten tunkeutuminen ja epätyypilliset histologiset piirteet, ja/tai jos kasvaimet ovat yli 2 cm:n kokoisia. Oligometastaattista tautia sairastavilla potilailla koko näkyvän taudin resektio pidentää elossaoloaikaa, mutta tauti uusiutuu suurimmalla osalla potilaista tyypillisesti viiden vuoden kuluessa. Ilman prospektiivisia, kontrolloituja tutkimuksia ei voida varmistaa, johtuuko parantunut lopputulos siitä, että leikkaukseen valitaan hyvän ennusteen omaavia potilaita, vai siitä, että resektio poistaa kasvaimia. Hoitavien lääkäreiden on oltava tietoisia myös muista ohutsuolen NET:ien mahdollisista paikallisista komplikaatioista, kuten suuren primaarisen leesion aiheuttamasta suolen tukkeutumisesta, suoliliepeen vetovoimasta tai alueellisesta lymfadenopatiasta johtuvasta verisuonikompromissista johtuvasta iskemiasta, mikä voi edellyttää leikkausta. Myös karsinoidien sydänsairaus on aliarvostettu komplikaatio, ja se on otettava huomioon karsinoidi-oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilla on sydänoireita, ja niillä, joille tehdään kirurgisia toimenpiteitä.

Kaikkien potilaiden, joilla on hormonituotannosta johtuvia sekundaarisia oireita, on diagnoosin toteamisen yhteydessä aloitettava somatostatiinianalogin käyttö. Tuore analyysi, jossa hyödynnettiin SEER-Medicare-tietokannan tietoja, viittaa siihen, että karsinoidi-oireyhtymää sairastavia potilaita saatetaan hoitaa liian vähän, erityisesti sairauden alkuvaiheessa iäkkäillä potilailla. Lisäksi alihoito näyttää liittyvän huonompaan eloonjäämiseen. Käytettävissä olevista somatostatiinianalogeista (lanreotidi, oktreotidi ja pasireotidi) Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirasto (Food and Drug Administration, FDA) on tällä hetkellä hyväksynyt NET:iin liittyvien hormonaalisten oireiden hallintaan ainoastaan oktreotidin (joka on saatavana pitkäkestoisena valmisteena, joka annetaan lihaksensisäisesti kerran kuukaudessa, tai lyhytvaikutteisena valmisteena läpimurto-oireita varten). Potilaat saattavat tarvita lyhytvaikutteista oktreotidia oktreotidi-LAR:n lisäksi, tyypillisesti 100-250 μg enintään 3 kertaa päivässä läpimurto-oireiden hoitoon, erityisesti ensimmäisten 10-14 päivän aikana LAR-injektion jälkeen terapeuttisia tasoja odotettaessa. Potilailla, joilla oireet etenevät tai ovat huonosti hallinnassa, somatostatiinianalogiannoksia voidaan suurentaa tarpeen mukaan; tarpeen mukaan voidaan harkita myös maksaan kohdistuvaa hoitoa, kuten radiotaajuusablaatiota, radioembolisaatiota, kemoembolisaatiota ja harvoin kirurgista poistoa.

Varovaisuutta on noudatettava potilailla, jotka saavat IM-valmisteena annosteltavia somatostatiinianalogeja, kuten oktreotidi LAR:aa, oikean tekniikan varmistamiseksi. Ryhmämme tekemässä tutkimuksessa jopa 50 % injektioista annettiin mahdollisesti epäasianmukaisesti, jolloin muodostui ihonalaisia kerrostumia, jotka havaittiin tietokonetomografiassa. On myös muistettava, että tämä voi johtua muista tekijöistä kuin karsinoidi-oireyhtymästä, kuten aiemmista suolen resektioista, aiempien leikkausten aiheuttamista autonomisista toimintahäiriöistä ja oktreotidin aiheuttamasta eksokriinisen haiman vajaatoiminnasta (jota voidaan hoitaa haimaentsyymivalmisteilla, kuten pankrelipaasikapseleilla). Leikkauskelvottomien metastaattisten keuhko-, GI- ja haimakarsinoidikasvainten systeeminen hoito vaihtelee huomattavasti. Näin ollen potilailla, joilla on primaarisesti tuntematon NET (jopa 13 % kaikista NET-potilaista SEER-tietokantatutkimuksen mukaan), olisi pyrittävä tunnistamaan kasvaimen alkuperä kasvaimen histologian, kuvantamisen ja/tai endoskopian avulla (erityisesti sen selvittämiseksi, onko potilaalla primaarinen haiman NET), jotta hoitopäätösten tekeminen helpottuisi. Onkologisen kontrollin kannalta optimaalisen hoidon aloittamisajankohdan (diagnoosin yhteydessä vai etenemishetkellä) valinnasta käydään kiistaa. Tällaiset päätökset perustuvat mahdollisten riskien ja hyötyjen analyysiin. Omassa käytännössämme seuraamme yleensä potilaita, joilla on vähäoireinen, indolentti tauti, tiiviisti ja säännöllisin väliajoin tehtävin tähystyksin ja aloitamme hoidon, kun tauti etenee. Niille potilaille, joilla on suuritilavuuksinen kasvain ja/tai aggressiivisempi kliininen taudinkuva ja joilla saattaa olla riski saada oireita tai elinten toimintahäiriöitä taudin edetessä, tarjotaan hoitoa välittömästi.

GEP NETs

Vaiheen III PROMID-tutkimuksen perusteella, jossa osoitettiin oktreotidi LAR:n hyöty lumelääkkeeseen verrattuna ohutsuolen karsinoideja sairastavilla potilailla primaarisen päätetapahtuman eli etenemiseen kuluneen ajan osalta (14,3 kuukautta vs. 6 kuukautta; P = .000072), somatostatiinianalogien rooli taudin hallinnassa oli vakiintunut. Äskettäin päättyneessä CLARINET-tutkimuksessa laajennettiin somatostatiinianalogien käyttöä laajempaan GEP- NET:ien ryhmään, sillä siinä osoitettiin etua etenemisvapaassa elossaoloajassa (PFS) lanreotidilla lumelääkkeeseen verrattuna tässä potilasryhmässä (ei saavutettu vs. 18 kuukautta; P = 0,002), vaikka suurimmalla osalla potilaista oli haiman NET:iä tai ohutsuolen karsinoideja. Lanreotidi (annetaan syvänä ihonalaisena injektiona kerran kuukaudessa) odottaa tällä hetkellä FDA:n hyväksyntää tätä käyttöaihetta varten näiden tulosten perusteella; koska se annetaan syvänä ihonalaisena injektiona, se on potentiaalinen vaihtoehto potilaille, joilla voi olla vaikeuksia octreotide LAR IM -injektioiden kanssa. Vaikka interferoni on mahdollinen pelastushoitovaihtoehto karsinoidipotilaiden somatostatiinianalogien epäonnistumisen jälkeen, sen käyttö on rajoitettua sen sivuvaikutusprofiilin vuoksi. Vaiheen III RADIANT-2-tutkimuksessa, jossa satunnaistettiin eteneviä, toiminnallisia karsinoidikasvaimia sairastavat potilaat octreotide LAR -hoitoon rapamysiinin (mTOR) estäjän everolimuusin (mammalian target of rapamycin, nisäkkäiden rapamysiinin kohteen estäjä) kanssa tai ilman sitä, todettiin, että everolimuusin lisääminen paransi elossaoloaikaa (PFS:n mediaaniaikaa) 5,1 kuukaudella. Tämä parannus ei kuitenkaan täyttänyt ennalta määriteltyä tilastollisen merkitsevyyden kynnysarvoa, joten everolimuusilla ei ole tällä hetkellä FDA:n hyväksyntää toiminnallisten karsinoidikasvainten hoitoon. Samasta tutkimuksesta saadut tiedot osoittivat myös, että everolimuusin lisääminen oktreotidiin vähensi hormonieritystä merkittävästi. RADIANT-4-tutkimuksen (NCT01524783) tulokset, joka on saatu päätökseen, auttavat selvittämään everolimuusin roolia suolistosta ja keuhkoista peräisin olevissa muissa kuin haiman NET-taudeissa. Suosimme, että kliinisiin tutkimuksiin otetaan mahdollisuuksien mukaan mukaan potilaita, joilla on muita kuin haiman ja ruoansulatuskanavan NET:iä ja joiden tauti on edennyt somatostatiinianalogeilla.

Vaikka haiman NET:ien kliininen taudinkulku on aggressiivisempi, viimeaikaiset edistysaskeleet ovat tarjonneet uusia tärkeitä hoitovaihtoehtoja, jotka muuttavat tämän taudin luonnollista kulkua. Suuret plasebokontrolloidut vaiheen III tutkimukset haiman NET:iä sairastavilla potilailla ovat osoittaneet PFS:n paranemista kohdennetuilla aineilla, kuten everolimuusilla (11 kuukautta vs. 4,6 kuukautta; P < 0,001) ja monityrosiinikinaasi-vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän (VEGF) estäjällä sunitinibillä (11,4 kuukautta vs. 5,5 kuukautta; P < 0,001). Retrospektiiviset ja pienet, prospektiiviset satunnaistetut tutkimukset viittaavat siihen, että haiman NET:t reagoivat myös sytotoksiseen solunsalpaajahoitoon: MD Andersonin syöpäkeskuksessa tehdyssä tutkimussarjassa todettiin jopa 39 %:n vaste fluorourasiililla, doksorubisiinilla ja streptotsosiinilla. Pienemmissä sarjoissa on saatu viitteitä temotsolomidin aktiivisuudesta useiden aineiden yhdistelmänä; temotsolomidia ei kuitenkaan ole koskaan arvioitu prospektiivisesti yksittäisenä aineena. Sen roolia tutkitaan parhaillaan satunnaistetussa vaiheen II Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) 2211-tutkimuksessa (temotsolomidi vs. temotsolomidi ja kapesitabiini; NCT01824875).

Tyypillisesti valitsemme hoidon kliinisen tilanteen perusteella. Esimerkiksi potilaille, joilla on suuritilavuuksinen tauti tai rajallisesti resektiokelpoiset haiman NET:t, tarjotaan etukäteen kemoterapiaa debulkkaukseen, kun taas muille potilaille tarjotaan joko somatostatiinianalogia tai kohdennettua ainetta, riippuen heidän liitännäissairauksistaan ja lääkkeen sivuvaikutusprofiilista. Sunitinibiin liittyy verenpainetauti, mikä johtuu sen anti-VEGF-aktiivisuudesta, kun taas everolimusi voi aiheuttaa hyperglykemiaa; näin ollen potilaille, joilla on hallitsematon diabetes mellitus, voidaan aloittaa sunitinibihoito, kun taas potilaille, joilla on verenpainetauti, everolimuusihoito saattaa soveltua paremmin. Toisin kuin haiman NET:t, muut GI-karsinoidit eivät reagoi kemoterapeuttisiin aineisiin, joita ei tyypillisesti käytetä näissä tilanteissa.

Rinta- ja kateenkorvan karsinoidit

Toisin kuin GEP- NET:ien kohdalla, pitkälle edenneiden keuhkoputkien ja kateenkorvan karsinoidien hoidon ohjaamiseksi ei ole olemassa ohjeita. Kemosädehoitoa on ehdotettu mahdollisuudeksi paikallisesti pitkälle edenneissä, leikkauskelvottomissa tapauksissa. Kateenkorvan karsinoideja koskevassa retrospektiivisessä SEER-tietokanta-analyysissä säteilytyksestä ei kuitenkaan ollut hyötyä eloonjäämiselle. Itse asiassa kokonaiselossaoloaika oli huomattavasti huonompi potilailla, jotka saivat säteilyä. Tämä saattoi johtua valintavirheestä, sillä potilaat, joiden tauti oli edennyt pidemmälle tai joiden resektio oli epätäydellinen, saivat todennäköisemmin sädehoitoa. Potilaita, joilla on etenevä metastaattinen tauti, on hoidettu somatostatiinianalogeilla, kemoterapeuttisilla aineilla, kuten platinapohjaisella hoidolla tai temotsolomidilla, tai kohdennetuilla aineilla, kuten everolimuusilla tai bevasitsumabilla, pienissä tapaus- ja tutkimussarjoissa; mitään näistä aineista ei kuitenkaan ole testattu satunnaistetuissa tutkimuksissa. Käynnissä olevassa LUNA-tutkimuksessa (NCT01563354) verrataan pasireotidi LAR:ää, everolimuusia tai niiden yhdistelmää keuhko- ja kateenkorvan NET:issä.

Muut hoitovaihtoehdot

Transarteriaaliset lähestymistavat, kuten transarteriaalinen embolisaatio, transarteriaalinen kemoembolisaatio ja transarteriaalinen radioembolisaatio, ovat vaihtoehtoja, joista voi olla hyötyä oireiden ja taudin hallitsemisessa potilailla, joilla on diffuusi, leikattava, maksassa vallitseva tauti. Satunnaistettuja tutkimuksia, joissa näitä menetelmiä olisi arvioitu, ei kuitenkaan ole. Peptidireseptoriradionuklidihoito (PRRT) on kokeellinen hoito, joka perustuu somatostatiinireseptorien suureen esiintyvyyteen NET-soluissa, ja se on osoittanut hyötyjä yhden käden tutkimuksissa. Satunnaistetut tutkimukset, mukaan lukien NETTER-1 (lutetium-177-pohjainen PRRT vs. suuri annos oktreotidia potilailla, joilla on eteneviä keskimmäisen suolikanavan NET-tapauksia; NCT01578239) ja CASTOR (PRRT vs. interferoni ei-pankreoottisissa GI:n NET-tapauksissa, joilla on resistenssi somatostatiinianalogeille; NCT01860742), antavat lisätietoa tämän lähestymistavan tehosta ja turvallisuudesta.

Johtopäätös

NET:ien hoito edellyttää riittävää patologista tutkimusta kasvaimen erilaistumisen ja asteen määrittämiseksi, minkä jälkeen arvioidaan kuratiivinen resektio. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt, leikkauskelvoton NET, on useita hoitovaihtoehtoja; se, mitä näistä voidaan harkita, riippuu kasvaimen alkuperäpaikasta. Harkitse somatostatiinianalogia kaikille potilaille, joilla on pitkälle edennyt toiminnallinen kasvain. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että somatostatiinianalogit viivästyttävät onkologista etenemistä GEP NET:issä. Everolimuusi ja sunitinibi ovat molemmat osoittaneet vankkaa hyötyä potilaille, joilla on pitkälle edennyt haiman NET. Sytotoksinen solunsalpaajahoito haiman NETeissä olisi varattava potilaille, joilla on laaja, oireinen tai etenevä tauti. Everolimuusin roolia muissa kuin haiman NET:issä arvioidaan parhaillaan RADIANT-4-tutkimuksessa.

Financial Disclosure: Tohtori Yao toimii Novartisin ja Ipsenin konsulttina ja on saanut tutkimustukea Novartisilta. Tohtori Dasarilla ei ole merkittäviä taloudellisia etuja tai muita suhteita tässä artikkelissa mainittujen tuotteiden valmistajiin tai palvelujen tarjoajiin.

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Sata vuotta ”karsinoidin” jälkeen: neuroendokriinisten kasvainten epidemiologia ja ennustetekijät 35 825 tapauksessa Yhdysvalloissa. J Clin Oncol. 2008;26:3063-72.

2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-59.

3. Clark OH, Benson AB, 3rd, Berlin JD, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7:712-47.

4. Glazer ES, Tseng JF, Al-Refaie W, et al. Long-term survival after surgical management of neuroendocrine hepatic metastases. HPB (Oxford). 2010;12:427-33.

5. Shen C, Shih YC, Xu Y, Yao JC. Pitkävaikutteisen oktreotidin toistuva käyttö iäkkäillä potilailla, joilla on karsinoidi-oireyhtymä, ja eloonjäämistulokset: väestöpohjainen analyysi. Cancer. 2014;120:2039-49.

6. Boyd AE, DeFord LL, Mares JE, et al. Improving the success rate of gluteal intramuscular injections. Pancreas. 2013;42:878-82.

7. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Plasebokontrolloitu, kaksoissokkoutettu, prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus octreotide LAR:n vaikutuksesta kasvaimen kasvun hallintaan potilailla, joilla on metastaattisia neuroendokriinisiä keskimmäisen suolen kasvaimia: PROMID-tutkimusryhmän raportti. J Clin Oncol. 2009;27:4656-63.

8. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371:224-33.

9. Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimuus plus pitkävaikutteinen toistuva oktreotidi pitkälle edenneiden neuroendokriinisten kasvainten hoidossa, joihin liittyy karsinoidi-oireyhtymä (RADIANT-2): satunnaistettu, lumekontrolloitu vaiheen 3 tutkimus. Lancet. 2011;378:2005-12.

10. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimuusi pitkälle edenneiden haiman neuroendokriinisten kasvainten hoitoon. N Engl J Med. 2011;364:514-23.

11. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinibimalaatti haiman neuroendokriinisten kasvainten hoitoon. N Engl J Med. 2011;364:501-13.

12. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorourasiili, doksorubisiini ja streptotsosiini sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on paikallisesti edennyt ja metastaattinen haiman endokriininen karsinooma. J Clin Oncol. 2004;22:4762-71.

13. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptotsosiini-doksorubisiini, streptotsosiini-fluorourasiili tai klorotsosiini pitkälle edenneen saarekesolusyövän hoidossa. N Engl J Med. 1992;326:519-23.

14. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Streptotsosiini yksinään verrattuna streptotsosiiniin ja fluorourasiiliin pitkälle edenneen saarekesolusyövän hoidossa. N Engl J Med. 1980;303:1189-94.

15. Gaur P, Leary C, Yao JC. Kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet: SEER-tietokannan analyysi 160 potilaasta. Ann Surg. 2010;251:1117-21.