Introduction

Aivojen pienten verisuonten sairaus (SVD, Small vessel disease) on tavallisin syy vaskulaariseen kognitiiviseen häiriöön ja dementiaan. Valkoisen aineen leesiot (WML) ovat aivojen kuvantamisessa SVD:n keskeinen merkkiaine yhdessä lakunaaristen infarktien, mikroverenvuotojen ja aivojen atrofian kanssa. Kaikkien näiden löydösten on osoitettu vaikuttavan kliiniseen ja kognitiiviseen lopputulokseen (Jokinen ym., 2011, 2012; Muller ym., 2011; Poels ym., 2012). Muun muassa LADIS-tutkimus (Leukoaraiosis and Disability) on osoittanut, että WML on yhteydessä kognitiiviseen heikkenemiseen, heikentyneisiin toimintakykyihin, masennukseen sekä kävely- ja tasapainohäiriöihin (LADIS-tutkimusryhmä, 2011) (LADIS-tutkimusryhmä, 2011).

Magneettiresonanssikuvantaminen (MRI) on ollut vakiomenetelmä WML:n arvioinnissa. Huolimatta kvantitatiivisten kuva-analyysitekniikoiden viimeaikaisista merkittävistä parannuksista, yksi magneettikuvauksen suurimmista esteistä on edelleen sen rajallinen spatiaalinen resoluutio, joka johtaa osittaisiin tilavuusvaikutuksiin. Yhdessä kohinan ja epähomogeenisuuden kanssa se aiheuttaa vaikeuksia aivojen segmentointitekniikoille. Usein tarvitaan terveiden ja patologisten kudosten välisten rajojen huolellista analyysia vaurioiden laajuuden ja vakavuuden määrittämiseksi, jolloin vaurioiden segmentoinnissa sovelletaan implisiittistä ”päätöksentekokynnystä”. Lisäksi magneettikuvauksen hyperintensiteetit näyttävät edustavan vain tautiprosessin loppuvaihetta. WML:ään voi liittyä laajempia kudosvaurioita, jotka eivät näy rutiininomaisessa magneettikuvauksessa (Schmidt ym., 2011). Tällaisten kudosvaurioiden varhaisvaiheiden arvioimiseksi ei ole olemassa standardia, koska niiden intensiteettiarvot eivät eroa riittävästi normaalien kudosten intensiteettiarvoista.

Nykyaikaisimmat segmentointimenetelmät tukeutuvat ennakkotietoon, kuten keskimääräisiin aivojen atlasteihin (Smith ym., 2004; Ashburner ja Friston, 2005; Goebel ym., 2006) tai manuaaliseen merkitsemiseen (Wismüller ym., 2004; Lee ym., 2009; Cruz-Barbosa ja Vellido, 2011). Hiljattain on ehdotettu uutta dataan perustuvaa kudosten segmentointimenetelmää, joka perustuu diskriminoivaan klusterointistrategiaan (DC) itseohjautuvassa koneoppimisessa (Gonçalves et al., 2014). Tämä menetelmä vähentää ennakkotiedon käytön minimiin, ja siinä hyödynnetään monispektristä MRI-dataa. Toisin kuin muut menetelmät, jotka kohdistuvat vain terveisiin kudoksiin (Pham ja Prince, 1998; Van Leemput et al., 1999; Zhang et al., 2001; Manjón et al., 2010) tai tietyntyyppisiin vaurioihin (Van Leemput et al., 2001; Zijdenbos et al., 2002; Styner et al., 2008; Cruz-Barbosa ja Vellido, 2011), DC:llä voidaan tutkia laajalti erilaisia normaaleja ja epänormaaleja kudostyyppejä. Toinen ehdotetun menetelmän merkittävä etu on sen kyky arvioida kudostodennäköisyyksiä kullekin vokselille, mikä on välttämätöntä WML:n evoluution sopivaa luonnehdintaa varten. Vokselit voidaan luokitella siten, että ne sisältävät pieniä (vielä liian heikkoja ollakseen selvästi näkyvissä), keskisuuria tai suuria osuuksia WML:ää. Ne, jotka sisältävät pienen osuuden leesiosta, ovat yleensä tavanomaisen segmentoinnin ”päätöksentekokynnyksen” ulkopuolella ja viittaavat varhaisvaiheen WML:ään.

Tässä tutkimuksessa keskitytään havainnoimaan, miten leesioiden eri vaiheet liittyvät kognitiiviseen suorituskykyyn otoksessa iäkkäitä koehenkilöitä, joilla on lievä tai keskivaikea WML. Käytetyt tiedot koostuivat kolmen vuoden seurantajakson aikana kerätyistä magneettikuvausmittauksista ja vuosittaisista neuropsykologisista arvioinneista kyseisellä ajanjaksolla. Olimme erityisesti kiinnostuneita määrittämään, pystyvätkö jopa varhaisimman vaiheen pienet osittaiset WML-määrät normaalilta näyttävässä aivokudoksessa ennustamaan itsenäisesti tulevaa kognitiivista heikkenemistä perinteisesti arvioidun WML-kuorman lisäksi.

Menetelmät

Koehenkilöt ja tutkimusasetelma

Koehenkilöt olivat osallistujien alaryhmä (n = 78) kolmesta keskuksesta (Amsterdam n = 21, Graz n = 18, Helsinki n = 39), jotka kuuluivat eurooppalaiseen LADIS-tutkimukseen, joka on monikeskustutkimus, jossa selvitetään iän myötä syntyvän WML:n vaikutusta siirtymisessä toiminnallisesta itsenäisyydestä työkyvyttömäksi. LADIS-protokollasta ja otoksen ominaisuuksista on raportoitu yksityiskohtaisesti muualla (Pantoni ym., 2005). Lyhyesti sanottuna 639 koehenkilöä otettiin mukaan 11 keskuksessa seuraavien sisäänottokriteerien mukaisesti: (a) ikä 65-84 vuotta, (b) lievä tai vaikea WML tarkistetun Fazekasin asteikon mukaan (Pantoni ym., 2005), (c) ei lainkaan tai minimaalinen heikentyminen Instrumental Activities of Daily Living -asteikolla (≤ 1 kohta 8:sta heikentynyt) (Lawton ja Brody, 1969) ja (d) säännöllisesti tavoitettavissa olevan tiedonantajan läsnäolo. Poissulkukriteerit olivat seuraavat: (a) vakava sairaus, joka todennäköisesti johtaa seurannan keskeytymiseen (sydämen, maksan tai munuaisten vajaatoiminta, kasvaimet tai muu merkityksellinen systeeminen sairaus), (b) vakava neurologinen sairaus tai psykiatrinen häiriö, joka ei liity tähän sairauteen, (c) ei-vaskulaarista alkuperää olevat leukoenkefalopatiat (immunologiset demyelinoivat taudit, metaboliset taudit, myrkylliset taudit, infektiotaudit), ja (d) kyvyttömyys tai kieltäytyminen magneettikuvauksesta.

Alkuarviointiin sisältyi aivojen magneettikuvaus ja perusteelliset lääketieteelliset, toiminnalliset ja neuropsykologiset arvioinnit. Kliiniset arvioinnit toistettiin 12 kuukauden välein kolmessa myöhemmässä seuranta-arvioinnissa.

Voidakseen tehdä pätevän vertailun koehenkilöiden/keskusten välillä, jokaisessa keskuksessa saatujen magneettikuvaussekvenssien oli oltava samoja, ja jokaisella potilaalla oli oltava kolme käytettävissä olevaa sekvenssiä, joissa ei ollut merkittäviä artefakteja. Tähän tutkimukseen sisällytetyt 78 koehenkilöä eivät eronneet koko LADIS-kohortista iän, sukupuolen, lähtötilanteen Mini-Mental State Examination (MMSE) -pisteiden tai WML-tilavuuden suhteen, mutta heillä oli huomattavasti korkeampi koulutus (9,3 vs. 11,7 vuotta; t = -4,6, p < 0,001).

Tutkimus hyväksyttiin jokaisen LADIS-tutkimukseen osallistuvan keskuksen eettisissä toimikunnissa (LADIS Study Group, 2011). Kaikki koehenkilöt saivat ja allekirjoittivat tietoon perustuvan kirjallisen suostumuksen. LADIS-tutkimuksen yhteistyökumppanit on lueteltu liitteessä II.

MRI:n hankinta ja vakiomääräinen tilavuuden arviointi

Kaikki käytetyt aksiaaliset MRI-kuvaukset hankittiin 1.5T-laitteistolla noudattaen samaa protokollaa jokaisessa keskuksessa, mukaan lukien magnetoinnin siirtokuvat (TE = 10-14 ms, TR = 740-780 ms), T2-painotteiset nopeat spin-echokuvat (TE = 100-120 ms, TR = 4000-6000 ms) ja FLAIR-kuvat (FLAIR) (TE = 100-140 ms, TR = 6000-10000 ms, TI = 2000-2400 ms). Kaikkien sekvenssien vokselikoko oli 1 × 1 × 5-7,5 mm3, FOV = 250 ja leikkausten välinen väli 0,5 mm.

Valkoainesalueiden, mukaan lukien infratentoriaalinen alue, hyperintensiteettien laajuus arvioitiin aksiaalisista FLAIR-kuvista puoliautomaattisella volumetrisella analyysillä (VFLAIR) käyttäen Sparc 5 -työasemaa (SUN) (van Straaten ym., 2006). Vauriot merkittiin ja rajat asetettiin kullekin viipaleelle käyttämällä paikallista kynnysarvoa (itse kehitetty ohjelmisto Show_Images, versio 3.6.1). Subkortikaalisia ja periventrikulaarisia hyperintensiteettejä ei erotettu toisistaan. T2-painotteisissa kuvissa infarktien ja lakuunien ympärillä olevia hyperintensiteettialueita ei otettu huomioon. Lakkunoiden määrä kirjattiin valkoisessa aineessa ja syvässä harmaassa aineessa käyttämällä FLAIR-, magnetointivalmiiden nopean hankinnan gradienttikaiku- ja T2-kuvien yhdistelmää, jotta lakunat voitiin erottaa perivaskulaarisista tiloista ja mikroverenvuodoista (Gouw ym., 2008). Lisäksi aivojen surkastumista arvioitiin mallipohjaisen luokitteluasteikon mukaisesti FLAIR-kuvissa erikseen kortikaalisilla ja subkortikaalisilla alueilla (Jokinen et al., 2012).

Kuvien esikäsittely

Takatakseen, että kunkin vokselin sisältämä multispektraalinen informaatio oli peräisin täsmälleen samasta paikasta kussakin koehenkilössä, potilaan sisäistä rekisteröintiä sovellettiin kaikkiin käytettävissä oleviin sekvensseihin SPM5-työkaluryhmää (Friston, 2003) käyttäen ja soveltaen affiinista transformaatiota siten, että matalimman resoluution kuvaa, tyypillisesti FLAIR-kuvaa, käytettiin mallina. Lisäksi ekstra-meningeaaliset kudosvokselit maskeerattiin pois käyttämällä automaattista standardimenetelmää (BET2) (Smith ym., 2004).

Discriminative Clustering Tissue Segmentation

Koneellisen oppimisen tekniikoiden viimeaikaiset edistysaskeleet ovat osoittaneet kilpailukykyisiä tuloksia kudosten segmentoinnissa, ja ne ovat usein ohittaneet klassisilla aluekasvatus- tai kynnysarvoihin perustuvilla menetelmillä saavutetut tarkkuudet (Styner ym., 2008). Erityisesti manuaaliseen rajaukseen verrattuna ne ovat kestävämpiä ja vähemmän subjektiivisia. Tässä tutkimuksessa käytetty kudossegmentointimenetelmä oli tällainen koneoppimismenetelmä, joka perustui datalähtöiseen itseohjautuvaan, DC-strategiaan juurtuneeseen menetelmään (Gonçalves et al., 2014). Samoin kuin valvomattomat klusterointialgoritmit, kuten k-nearest neighbors, DC ryhmittelee syöttötiedot niiden moniulotteisen harmaasävyjen jakaumatiedon mukaan. Tässä tutkimuksessa nämä jakaumat olivat kolmiulotteisia, mikä vastaa käytettyjen sekvenssien kokonaismäärää. DC:n suurimpana etuna on sen kyky käyttää pientä joukkoa leimattua tietoa klusterointitehtävän tukena. Tämä ominaisuus johtaa segmentointitulosten selvään parantumiseen perinteisiä klusterointitekniikoita paremmin (Gonçalves et al., 2014).

DC:n yleistavoite voidaan tällöin tiivistää siten, että data-avaruus osioidaan klusteroituihin alueisiin, joilla on kauttaaltaan melko yhtenäiset jakaumat ja johdonmukainen merkintäinformaatio kaikille kuhunkin klusteriin kuuluville vokseleille. Yksityiskohtaisempi selitys on liitteessä I, ja täydellinen matemaattinen kuvaus on esitetty artikkelissa Gonçalves et al. (2014).

Partial Volume Estimation

DC antaa todennäköisyyden kunkin vokselin kuulumisesta kaikkiin kudosluokkiin, mikä mahdollistaa osittaisen tilavuustiedon arvioinnin. Koska tarkoituksenamme oli keskittyä tutkimuksessamme leesioituneisiin vokseleihin, analysoimme vain ne, joissa läsnä olevan leesiokudoksen osuudella on merkitystä.

Tässä tutkimuksessa tunnistettiin kolme erilaista leesioluokkaa, mikä johti vastaavaan tilavuuden estimoinnin määrään: niiden vokseleiden tilavuuteen, joilla on KORKEA (VDC100), VÄLIAIKAINEN (VDC66) tai PIENI (VDC33) todennäköisyys kuulua leesioon. VDC100 ja VDC66 ovat tilavuudet, joissa niiden sisältämien vokseleiden pääkudoksen todennäköisyys olla leesio on >66 % ja < 66 %. Koska molemmat tilavuudet VDC100 ja VDC66 sisältävät suurimman osan leesiokudoksesta, VFLAIR1 voidaan approksimoida summalla: VFLAIR≈VDCHARD2 ≥ VDC100 + VDC66. Näin ollen DC:tä käytettäessä paras mahdollinen arvio näkyvän leesion tilavuudesta saadaan VDCHARDilla. Viimeinen luokka, VDC33, vastaa niiden vokselien tilavuutta, joissa leesio on toiseksi todennäköisin kudostyyppi, todennäköisyydellä ≥ 33 %. Huomattakoon, että tätä tilavuutta ei pidetä leesioksi tavanomaisissa segmentointimenetelmissä, kuten VFLAIR:n estimointimenetelmässä, koska siinä leesio ei ole koskaan tärkein kudostyyppi.

Tämän segmentointimenetelmän kyky havaita varhaisvaiheen leesiot varmistettiin potilaiden alaryhmässä (n = 19), jolla oli seurantamagneettikuvausdataa, vrt. lisämateriaalit: Liite I). Siinä osoitamme, että pienet osittaiset WML-tilavuudet osoittavat täysin kehittyneiden leesioiden mahdollisia tulevia sijainteja.

Neuropsykologinen arviointi

LADIS-tutkimuksen kognitiivinen testipatteristo sisälsi MMSE-testin (Folstein ym., 1975), Vascular Dementia Assessment Scale – kognitiivinen osa-asteikko (VADAS) (Ferris, 2003), Stroopin testin (MacLeod, 1991) ja polun tekemisen testin (Reitan, 1958). Tässä yhteydessä käytimme MMSE- ja VADAS-kokonaispistemääriä kognitiivisten toimintojen kokonaismittareina. Lisäksi muodostettiin kolme psykometrisesti vankkaa yhdistelmämittaria tiettyjen kognitiivisten osa-alueiden arvioimiseksi käyttämällä yksittäisten osatestien keskimääräisiä standardipisteitä aiemmin kuvatulla tavalla (Moleiro ym., 2013): (1) nopeus ja motorinen kontrolli = z-pisteet (A-polkujen tekeminen + sokkelo + numeroiden peruuttaminen)/3; (2) toimeenpanotoiminnot = z-pisteet /4; ja (3) muisti = z-pisteet (välitön sanojen palauttaminen mieleen + viivästetty palauttaminen mieleen + sanojen tunnistaminen + numeroiden vaihteluväli)/4.

Puuttuvien arvojen osuus neuropsykologisten testien muuttujista vaihteli 0-6,4 %:n välillä lähtötilanteessa ja 24,4-32,1 %:n välillä viimeisessä jälkiarvioinnissa. Tämä tietojen katoaminen johtui koehenkilöiden kuolemasta (n = 2), neuropsykologisten seuranta-arviointien keskeyttämisestä (viimeisen vuoden käynti, n = 17) tai kyvyttömyydestä suorittaa koko testipatteristo (n = 6).

Statistinen analyysi

Kognitiivisen suorituskyvyn pitkittäissuuntaisia ennusteita analysoitiin lineaarisilla sekamalleilla (rajoitettu maksimaalisen likelihoodin estimoinnilla), jotka kykenevät käsittelemään puuttuvia arvoja ja kompleksisia kovarianssirakenteita. Arviointivuotta (lähtötilanne, 1., 2. ja 3. vuosi) käytettiin koehenkilön sisäisenä muuttujana, ja otettiin käyttöön jäsentymätön kovarianssirakenne. Kognitiivisten testien tulokset asetettiin riippuvaisiksi muuttujiksi. Osittaisten vaurioiden tilavuudet (VDC33, VDC66 ja VDC100) testattiin ennustetekijöinä yksi kerrallaan. Kaikissa malleissa ikää, sukupuolta ja koulutusvuosia käytettiin kovariaattoreina. Mallit toistettiin lisäämällä toisena kovariaattina VFLAIR, jotta saataisiin selville osittaisten tilavuusmittausten ennustearvo perinteisesti arvioidun WML-tilavuuden lisäksi. Samoin tutkimuskeskus lisättiin mahdolliseksi sekoittajaksi, mutta koska sillä ei ollut olennaista vaikutusta tuloksiin, se jätettiin pois lopullisista analyyseistä. Koska vinot jakaumat saattoivat vaarantaa seosmallien lineaarisuusoletuksen, kaikkiin kolmeen osittaiseen tilavuusmittaukseen ja VFLAIRiin sovellettiin logaritmimuunnosta. Tulokset analysoitiin IBM SPSS Statistics 22 -ohjelman sekamallimoduulilla. Tilastollinen merkitsevyys asetettiin p < 0,05:een kaikissa analyyseissä.

Tulokset

Henkilöiden ominaisuudet

Henkilöiden ominaisuudet lähtötilanteessa on esitetty taulukossa 1. Tarkistetun Fazekasin asteikon mukaan 28:lla (35,9 %) koehenkilöllä oli lievä, 26:lla (33,3 %) keskivaikea ja 24:llä (30,8 %) vaikea WML.

Partial WML Volumes and other MRI Findings

Taulukossa 1 on esitetty perinteisellä segmentointimenetelmällä saadut tilavuudet, DC:llä arvioidut osittaisten leesioiden tilavuudet ja Dice-yhdennäköisyyskerroin, jolla verrataan molempia segmentointimenetelmiä. Kuvassa 1 esitetään vertailu alkuperäisen FLAIR-kuvan (1A), perinteisesti estimoidun hyperintensiteettitilavuuden, VFLAIR (1B), ja osittaisille WML-tilavuuksille VDC100 (1C), VDC66 (1D) ja VDC33 (1E) saatujen tulosten välillä. Kuvissa 1F-1J esitetään vastaavat kuvat kuvan 1A valkoisella suorakulmiolla merkityllä suurennetulla alueella. Kuvissa 1H-J näkyy vaurion ympärillä tapahtuva kehitys keskellä olevasta täydellisestä puhkeamisesta välivaiheeseen ja reunoilla olevaan pieneen vaurion osuuteen. Huomaa, että VDC33:ksi luokitellut vokselit eivät sisälly VFLAIR-kuvaukseen, mutta ne ovat osoitus tulevien leesioiden mahdollisista sijainneista. Kuvassa 2 esitetään samanlaiset havainnot korkeammalla, centrum semiovale -tasolla. DC-segmentointimenettelyssä käytettiin kolmea eri sekvenssiä (FLAIR, T2, T1). Tässä esitetään havainnollistamistarkoituksessa vain FLAIR-jakso.

Koko käytetyn aineiston osalta kolme osittaista WML-tilavuusmittaa korreloivat merkittävästi keskenään: VDC33*VDC66 r = 0,87; VDC33*VDC100 r = 0,47; VDC66*VDC100 r = 0,47 (p < 0,001). Ne korreloivat myös merkittävästi VFLAIRin kanssa: VDC33 r = 0,26 (p = 0,024), VDC66 r = 0,26 (p = 0,023) ja VDC100 r = 0,87 (p < 0,001). Toimenpiteet eivät kuitenkaan liittyneet merkitsevästi lakunaaristen infarktien läsnäoloon (ei/vähän/monia) tai globaaliin aivojen surkastumispisteytykseen (kortikaalinen ja subkortikaalinen) (p > 0.05).

Kuvassa 3 yksilöidään tavanomaisen segmentoinnin (VFLAIR) ja DC:n (VDCHARD) väliset yhteiset ja erilaiset segmentoinnit kuvassa 1 esitetylle kohteelle. Näiden kahden segmentoinnin välillä on selvää päällekkäisyyttä, kuten vihreiden pikseleiden suuri määrä osoittaa. Kuvassa esitetyn kohteen osalta VFLAIR- ja VDCHARD-segmentoinnin välillä on pieni ero.

Yhden koehenkilön täydellisen kudosluokittelun arvioiminen DC:n avulla PC:llä, jossa on Intel® Core™ i5-4590 CPU@ 3,30 GHz ja 16 Gt RAM-muistia, kesti noin 25 minuuttia. Merkintöjen estimointi kyseisellä tietokoneella kesti noin 70 minuuttia. Jälkimmäisen arvioinnin parantamisen pitäisi virtaviivaistaa menettelyä merkittävästi.

Partial WML Volumes as Predictors of Cognitive Performance

Taulukossa 2 on yhteenveto osittaisten WML-tilavuuksien ja pitkittäisen kognitiivisen suorituskyvyn välisistä suhteista. Iän, sukupuolen ja koulutuksen suhteen mukautetut lineaariset sekamallit osoittivat merkittäviä negatiivisia yhteyksiä VDC33:n ja toimeenpanotoimintojen yhdistelmäpisteiden välillä. Ensinnäkin VDC33 liittyi merkittävään päävaikutukseen toimeenpanokyvyn kokonaistasoon (pistemäärät keskimäärin kaikissa neljässä ajallisessa arvioinnissa). Toiseksi VDC33:n ja ajan (arviointivuosi) välinen vuorovaikutus osoitti VDC33:n merkittävää ennustearvoa toimeenpanokyvyn muutokselle kolmen vuoden seurannan aikana. Tarkemmin sanottuna VDC33:n korkeampi kuormitus liittyi huonompaan suorituskykyyn lähtötilanteessa ja toimeenpanotoimintojen jyrkempään heikkenemiseen jokaisena seuraavana arviointivuonna. VFLAIRin lisäsopeuttamisen jälkeen nämä tulokset pysyivät ennallaan. Lisäksi VDC33:n ja VADAS-kokonaispistemäärän välillä oli heikko yhteys lähtötilanteessa, mutta tämä tulos ei ollut enää merkitsevä VFLAIRin kontrolloinnin jälkeen.VDC33:lla ei ollut merkitseviä päävaikutuksia tai interaktioita ajan kanssa MMSE:ssä, VADAS:ssa, prosessointinopeudessa tai muistitoiminnoissa.

VDC66 oli yhteydessä merkitseviin päävaikutuksiin, jotka osoittivat heikompaa yleistä suoritustasoa VADAS:ssa ja toimeenpanotoiminnoissa. VDC66:n ja ajan välinen vuorovaikutus oli merkitsevä vain prosessointinopeuden osalta. Yksittäisten ajankohtien tulosten tarkastelu osoitti merkittävää yhteyttä lähtötilanteessa (VADAS, toimeenpanotoiminnot) sekä pitkittäismuutosta ensimmäiseen (VADAS, toimeenpanotoiminnot), toiseen (MMSE, toimeenpanotoiminnot) ja kolmanteen (toimeenpanotoiminnot) seurantavuoteen mennessä. VFLAIRin kontrolloinnilla oli minimaalinen vaikutus näihin tuloksiin (taulukko 2).

Viimeiseksi, VDC100:lla oli merkitseviä päävaikutuksia kaikissa neuropsykologisissa pisteytyksissä. VDC100* aika-vuorovaikutukset osoittivat merkittävän yhteyden muutokseen seurannan aikana neljässä viidestä kognitiivisesta mittarista. Tässä vaiheessa leesiot liittyivät systemaattisesti kognitiiviseen suorituskykyyn jo lähtötilanteessa. Lisäksi suorituskyky heikkeni jyrkemmin ensimmäisestä seuranta-arvioinnista viimeiseen seuranta-arviointiin, ja eri kognitiivisissa mittauksissa oli jonkin verran vaihtelua. Useimmat näistä tuloksista säilyivät myös sen jälkeen, kun VFLAIRia oli lisäksi kontrolloitu, huolimatta sen korkeasta korrelaatiosta VDC100:n kanssa (taulukko 2).

VDC33:sta ja VDC66:sta huolimatta VFLAIR säilyi merkitsevänä ennakoijana kokonaissuorituskyvylle seuranta-aikana VADAS:ssa ja toimeenpanotoiminnoissa. VFLAIRilla ei kuitenkaan ollut VDC100:n lisäksi itsenäistä ennustearvoa minkään kognitiivisen toimenpiteen osalta.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin osittaisen WML:n kognitiivisia vaikutuksia pitkittäissuunnassa normaalilta näyttävän valkean aineen heikoimmista muutoksista täysin kehittyneisiin vaurioihin. Tutkimuksessa käytettiin uutta itsevalvottua monispektristä magneettikuvauksen kudossegmentointimenetelmää, joka perustuu DC:hen (Gonçalves et al., 2014), ja vuosittain toistuvia neuropsykologisia arviointeja 3 vuoden seurannassa. Eri kudostyypit tunnistettiin hyödyntämällä kaikkia käytettävissä olevia MRI-sekvenssejä samanaikaisesti. WML luokiteltiin sitten osavolyymien mukaan pieneksi, keskisuureksi ja täydelliseksi leesioksi.

Toisin kuin perinteisessä manuaalisessa kudossegmentoinnissa, jossa päätös perustuu implisiittiseen harmaasävykynnykseen, ehdotettu menetelmä antaa pääsyn ”kynnyksen alapuolella olevaan” informaatioon leesioista. Tämä mahdollistaa paremman arvioinnin vaurion etenemisestä (laadullinen tieto) sekä subvokselitilavuuden (kvantitatiivinen tieto). On olemassa muitakin menetelmiä, jotka antavat tietoa kudosten osuuksista (Van Leemput et al., 2003; Manjón et al., 2010). Niissä käytetään kuitenkin tiettyjä prioreja, jotka tekevät niistä sopimattomia WML:n havaitsemiseen, kuten oletus, että yksi vokseli ei saa sisältää kuin kaksi kudostyyppiä.

Tämän tutkimuksen tärkein havainto oli, että jopa pienin osittainen WML-tilavuus, VDC33, liittyi merkittävästi huonompaan toimeenpanosuorituskykyyn jo lähtötilanteessa ja ennusti toimeenpanotoimintojen tulevaa heikkenemistä kolmen vuoden seurannan aikana. Tämä vaikutus oli riippumaton demografisista tekijöistä ja erityisesti myös perinteisesti arvioidusta hyperintensiteettitilavuudesta FLAIR-kuvissa. Koehenkilöiden alaryhmässä osoitimme lisäksi, että VDC33 edustaa todennäköisesti varhaisimpia muutoksia normaalilta näyttävässä valkeassa aineessa, sillä niiden havaitseminen lähtötilanteessa osoitti täysin kehittyneiden vaurioiden tulevan sijainnin seurannan jälkeen (liite I).

Välivaiheen vauriot, VDC66, liittyivät itsenäisesti laajempaan kognitiiviseen heikkenemiseen, mukaan lukien muutokset prosessointinopeudessa ja toimeenpanotoiminnoissa sekä globaalissa kognitiivisessa toiminnassa. Lisäksi täysimittaiset vauriot, VDC100, liittyivät vielä selvempiin vaikutuksiin, jotka ulottuivat kaikkiin arvioituihin kognitiivisiin osa-alueisiin sekä lähtötilanteessa että seurannassa. Ei ole yllättävää, että VDC100 on vahva kognitiivisen heikkenemisen ennustaja. Koska VDC100 korreloi vahvasti VFLAIRin kanssa, jolla on aiemmin osoitettu olevan vahva yhteys kognitiiviseen muutokseen (Jokinen ym., 2011; Kooistra ym., 2014), sillä pitäisi olla melko samanlainen ennustusvoima.

Tämän tutkimuksen uusi ja tärkein tulos on se, että päätöksentekokynnyksen alapuolella havaittujen leesioiden volyymin perusteella voidaan jo ennustaa tietyt kognitiiviset pisteet. Varhaisimmat merkit kognitiivisesta heikkenemisestä havaittiin nimenomaan toimeenpanevissa toiminnoissa, joiden oletetaan olennaisesti tukeutuvan valkean aineen prefrontaalis-subkortikaalisten yhteyksien eheyteen (O’sullivan et al., 2001), Toimeenpaneviin toimintoihin kuuluvat kognitiiviset kontrolliprosessit, kuten henkinen joustavuus, estäminen ja suunnitteleminen, jotka liittyvät monimutkaiseen tavoitteelliseen käyttäytymiseen. Nämä toiminnot ovat ratkaisevan tärkeitä yksilön toiminnallisille kyvyille jokapäiväisessä elämässä (Tomaszewski Farias ym., 2009).

Tässä artikkelissa esitetyt tulokset tukevat hypoteesia, jonka mukaan WML:n hyperintensiivisyydet edustavat vain ”jäävuoren huippua”, kun taas itse asiassa valkean aineen vauriot SVD:ssä kehittyvät asteittaisena prosessina, joka vaikuttaa laajempiin aivojen alueisiin (Schmidt ym., 2011; Maillard ym., 2013). Diffuusiokuvantamistutkimukset ovat osoittaneet, että hienovaraiset mikrorakennemuutokset jopa normaalilta näyttävässä aivokudoksessa liittyvät kognitiiviseen heikkenemiseen ja ennustavat huonoa kognitiivista ja kliinistä tulosta seurannassa (Schmidt ym., 2010; Jokinen ym., 2013). Mikrorakenteellinen eheys vähenee erityisesti WML:n läheisyydessä, kuten fraktionaalinen anisotropia osoittaa (Maillard ym., 2011). Tämä ”WMH-penumbraksi” kutsuttu ilmiö saattaa liittyä tutkimuksessamme havaittuihin varhaisvaiheen osittaisiin WML-määriin. Kuitenkin varhaisvaiheen vaurioita voi esiintyä myös jonkin matkan päässä täysin kehittyneestä WML:stä, kuten liitteessä I on esitetty yksityiskohtaisesti. Tietojemme mukaan näiden subliminaalisten fokaalisten muutosten yhteyttä kognitiiviseen lopputulokseen ei ole aiemmin osoitettu.

Tämä otos koostuu ikääntyneiden koehenkilöiden sekaryhmästä, joka on tasaisesti ositettu kaikkiin WML:n vaikeusasteisiin lievästä vaikeaan. Osallistujat rekrytoitiin eri ympäristöistä erilaisten lähetteiden perusteella, mikä edustaa kliinisessä käytännössä kohdattujen WML-potilaiden moninaisuutta (LADIS-tutkimusryhmä, 2011). Koehenkilöiden heterogeenisuus saattaa kuitenkin peittää kuvantamislöydösten ja kognitiivisen heikkenemisen väliset hienovaraisimmat vaikutukset. Tyypillisesti ikääntymistä ja aivoverisuonitauteja koskeville pitkittäistutkimuksille on tyypillistä, että osa tiedoista menetettiin, koska koehenkilöt jättäytyivät pois seurannasta tai eivät kyenneet suorittamaan koko arviointeja loppuun.

LADIS-kuvantamisprotokollaa ei alun perin suunniteltu nykyistä kvantitatiivista segmentointimenetelmää varten, joten vain osaa alkuperäisestä kuvantamisdatasta voitiin käyttää hyväksi. Lisäksi kuvakohina, resoluutio ja liikeartefaktat ovat kaikki tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa tässä esitetyn kaltaisen monikeskustutkimuksen tuloksiin. Tämä pätee erityisesti silloin, kun käsitellään osittaisia tilavuusvaikutuksia. Näistä rajoituksista huolimatta ja korjattuamme joitakin edellä mainituista sekoittavista tekijöistä pystyimme havaitsemaan hienovaraisia viitteitä vaurion etenemisestä niiden vokseleiden perusteella, joiden todennäköisyys olla vaurio oli pieni.

Tässä käsikirjoituksessa esitettyjen tulosten luotettavuuden parantamiseksi olisi voitu harkita suurempaa kohorttia. Keskusten väliseen johdonmukaisuuteen liittyvien huolenaiheiden ja kuvantamisjärjestelyjen muutosten vuoksi eri aikoina olisi käytettävä tiukempaa käytäntöä käytettyjen MRI-sekvenssien suhteen.

Tämän tutkimuksen vahvuuksiin kuuluu uudenlainen, vankka, itseohjautuva ja tietoon perustuva kuva-analyysimenetelmä, joka mahdollistaa kudostyyppien tunnistamisen ja patologisten aivomuutosten kvantifioinnin hyvin varhaisessa vaiheessa, jolloin tavanomaisesta MRI-arviosta ei olisi hyötyä. Tutkimus hyötyy myös yksityiskohtaisista neuropsykologisista arvioinneista, jotka suoritettiin vuosittain kolmen vuoden seurannassa.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että varhaiset muutokset normaalilta näyttävässä valkeassa aineessa antavat jo viitteitä etenevästä heikkenemisestä ja huonosta kognitiivisesta tuloksesta. Tässä vaiheessa toimeenpanotoiminnot kärsivät ensisijaisesti, mutta haitallinen vaikutus kognitioon muuttuu globaalimmaksi, kun muutokset kehittyvät vähitellen täysimittaiseksi WML:ksi, joka on lopulta havaittavissa myös tavanomaisessa magneettikuvauksen kudossegmentoinnissa. Nämä tulokset vahvistavat ehdotetun monispektrisen MRI-kudossegmentointimenetelmän lupaavaksi työkaluksi, jolla on lisäarvoa SVD:n riskin ja kliinisesti merkittävän etenevän kognitiivisen heikkenemisen tunnistamisessa.

Tekijöiden panos

Kaikki kirjoittajat ovat tehneet käsikirjoitukseen kriittisiä tarkistuksia tärkeän älyllisen sisällön osalta. Lisäksi kunkin kirjoittajan keskeisin työ tutkimuksen kannalta oli seuraava: HJ; Vastaava tutkija ja vastaava kirjoittaja, tutkimuksen suunnittelu ja käsitteellistäminen, neuropsykologisten ja kliinisten tietojen hankinta, tilastollinen analyysi ja tulkinta, käsikirjoituksen laatiminen ja viimeistely. NG; Vastaava tutkija, tutkimuksen suunnittelu ja käsitteellistäminen, MRI-segmentointimenetelmän kehittäminen, MRI-tietojen analysointi, käsikirjoituksen laatiminen ja viimeistely. RV; MRI-segmentointimenetelmän kehittäminen, MRI-tietojen analysointi, tutkimuksen suunnittelu ja käsitteellistäminen. JL; Tilastollisen analyysin ja tulkinnan asiantuntemus. FF; LADIS-tutkimuksen suunnittelu, vastuussa MRI-menetelmistä. RS; LADIS-tutkimuksen suunnittelu, vastuussa MRI-menetelmistä. FB; LADIS-tutkimuksen suunnittelu, vastuussa MRI-menetelmistä. SM; neuropsykologisen testipatteriston rakentaminen, neuropsykologisten ja kliinisten tietojen hankinta. AV; neuropsykologisten ja kliinisten tietojen hankinta. DI; Tutkimuksen koordinaattori, LADIS-ohjauskomitean jäsen, LADIS-tutkimuksen suunnittelu. LP; LADIS-tutkimuksen koordinointi ja suunnittelu. TE; LADIS-ohjauskomitean jäsen, LADIS-tutkimuksen suunnittelu, tutkimuksen käsitteellistäminen ja suunnittelu. HJ ja NG osallistuivat tasapuolisesti tähän työhön.

Conflict of Interest Statement

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus suoritettiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

Leukoaraioosi- ja invaliditeettitutkimusta on tukenut Euroopan unioni (avustus QLRT-2000-00446). HJ:n työtä ovat tukeneet Helsingin yliopistollisen keskussairaalan Kliinisen tutkimuslaitoksen ja Lääketieteellisen tutkimusrahaston sekä Ella ja Georg Ehrnroothin säätiön apurahat. NG:n työtä rahoitti Fundação para a Ciência e Tecnologia -rahaston apuraha numero SFRH/BD/36178/2007.

Lisäaineisto

Tämän artikkelin liiteaineisto löytyy verkosta osoitteesta: VDC33, niiden vokseleiden tilavuus, jotka sisältävät pienen osan leesiosta; VDC66, niiden vokseleiden tilavuus, jotka sisältävät keskisuuren osan leesiosta; VDC100, niiden vokseleiden tilavuus, jotka sisältävät täydellisen osan leesiosta; VDCHARD = VDC100 + VDC66; VFLAIR, WML:n tilavuus mitattuna tavanomaisella puoliautomaattisella analyysillä FLAIR-kuvista; WML, valkean aineen leesio.

Footnotes