Introduction

Neurodegeneratiiviset häiriöt edustavat valtavia maailmanlaajuisia tyydyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita ja edellyttävät uusien tautia muokkaavien hoitojen kehittämistä. Kun otetaan huomioon näiden sairauksien salakavaluus ja monien diagnostisten testien kalleus, tarvitaan laajalti saatavilla olevia, luotettavia ja edullisia biomarkkereita, joiden avulla voidaan seurata neurodegeneratiivisten prosessien etenemistä lääkekehitykseen soveltuvissa aikaväleissä. Tässä yhteydessä EEG:llä voi olla huomattavia mahdollisuuksia. Vaikka EEG on altis tunnetuille elämäntapatekijöille ja lääkkeille, sillä on monia huomattavia etuja. EEG heijastaa synaptista aktiivisuutta, joka on yhteinen nimittäjä neurodegeneratiivisten prosessien toiminnalliselle vaikutukselle. EEG on ei-invasiivinen, kannettava, turvallinen ja edullinen tekniikka, joka on laajalti hyväksytty ja joka vaatii suhteellisen lyhyen hankinta-ajan. Laadullista EEG:tä hyödynnetään rutiininomaisesti kliinisessä käytännössä epilepsian diagnosoinnissa. Viime aikoina kvantitatiivisen EEG:n biomarkkerin (qEEG) ja kliinisen lääkärin arvioinnin integrointia on ehdotettu tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriön (ADHD) arviointia varten, ja se on saanut FDA:lta (Food and Drug Administration, elintarvike- ja lääkevirasto) luokan II nimityksen ADHD:n kliinisen arvioinnin tueksi (Lenartowicz ja Loo, 2014; Snyder et al., 2015). qEEG:tä tutkitaan parhaillaan käytettäväksi päätetapahtumapisteinä hermoston rappeutumissairauksien kliinisissä testeissä. Viimeaikaiset edistysaskeleet tietojen analysoinnissa, tulkinnassa ja parantunut spatiaalinen resoluutio ovat kuitenkin lisänneet EEG:n potentiaalia luotettavana ja tarkkana biomarkkerina neurodegeneratiivisten sairauksien etenemisessä. Monet raportoidut havainnolliset lepotilan qEEG-analyysit tukevat sen potentiaalista arvoa biomarkkerina Alzheimerin taudissa tapahtuvan hermoston rappeutumisen neuraalisten merkkien havaitsemisessa (Babiloni et al., 2011; Moretti et al., 2011; Berka et al., 2014; Chen et al., 2015; Garn et al., 2015; Ruffini et al., 2016; Waninger et al., 2016), Parkinsonin taudin (Sarnthein ja Jeanmonod, 2007; Babiloni et al., 2011; Soria-Frisch et al., 2014; Shani Waninger ym., 2015; Kroupi ym., 2017) ja frontotemporaaliseen dementiaan (Pijnenburg ym., 2008; Nishida ym., 2011; Caso ym., 2012; Goossens ym., 2016).

Vuosien varrella myös EEG-laitteistotekniikka on kehittynyt, ja markkinoille on tullut useita langattomia monikanavajärjestelmiä, jotka tuottavat korkealaatuisia EEG- ja fysiologisia signaaleja yksinkertaisemmassa, kätevämmässä ja mukavammassa rakenteessa kuin perinteiset, hankalat järjestelmät. Perinteiset EEG-järjestelmät edellyttävät pitkää asennus- ja käyttöaikaa, johon yleensä liittyy potilaan päänahan hankausta. Levitysaika ja epämukavuus tekevät näistä perinteisistä järjestelmistä haastavia käyttää dementoituneissa väestöryhmissä, joissa yhteistyö pitkien kliinisten toimenpiteiden kanssa on usein vaikeaa. Useat tällä hetkellä saatavilla olevat langattomat järjestelmät voidaan kuitenkin asentaa 20 minuutissa tai lyhyemmässä ajassa, eikä niiden käyttöönotto aiheuta epämukavuutta ja ne istuvat mukavasti mittausten aikana. Yhdessä signaalin havaitsemisessa ja kvantitatiivisissa analyysitekniikoissa tapahtuneiden edistysaskeleiden kanssa langattomat järjestelmät ovat ihanteellisia ehdokkaita suhteellisen nopeaan ja siedettävään kliiniseen arviointiin mahdollisesti haastavissa dementiapopulaatioissa, kuten käyttäytymisvariantti frontotemporaalisessa dementiassa, jolle on ominaista huomattavat käyttäytymis- ja persoonallisuudenmuutokset.

Viime aikoina myös kuluttajille tarkoitettujen, puettavien tekniikoiden markkinat ovat kasvaneet, mikä on johtanut siihen, että on syntynyt rajoitettuihin kanaviin perustuvia järjestelmiä, joita on saatavana henkilökohtaiseen käyttöön, kuten meditaatio- ja rentoutusharjoitteluun. On ajateltavissa, että näitä järjestelmiä, vaikka niiden kattavuus onkin rajallinen, voidaan käyttää myös valikoiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Näiden kuluttajajärjestelmien käyttöä kliinisissä tutkimuksissa ei ole kuitenkaan tutkittu laajalti, eikä näiden järjestelmien tarkkuutta ja luotettavuutta toistuvissa mittauksissa ole selvitetty hyvin. Lisäksi on epäselvää, voidaanko rajoitetun kanavavalikoiman avulla saada riittävästi tietoa ja anatomista kattavuutta neurodegeneratiivisista sairauksista kärsivien potilaiden hermosignaalien arvioimiseksi.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli antaa alustava arvio kuluttajien EEG-järjestelmien mahdollisuuksista kliinisissä tutkimuksissa vertailemalla kahden lääketieteellisen luokan monikanavaisen langattoman EEG-järjestelmän, B-Alert X24:n ja Enobio 20:n, helppokäyttöisyyttä, tarkkuutta ja luotettavuutta kahteen kuluttajille suunnattuun, rajoitetun kanavan omaavaan järjestelmään, Museen ja Mindwaveen.

Materiaalit ja menetelmät

Osallistujat

Tutkimusjoukkoon kuului viisi tervettä osallistujaa, jotka täyttivät kelpoisuusehdot tutkimukseen (taulukko 1). Koehenkilöt suljettiin pois, jos heidän sairaushistoriansa, samanaikaisten lääkkeiden ja elintapojen (alkoholin ja kofeiinin käyttö sekä tupakointi) tarkastelun jälkeen heitä ei pidetty terveinä. Erityisesti heidät suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle, jos heillä oli aiemmin ollut epilepsia tai muita uni-, neurologisia tai psykiatrisia häiriöitä tai jos he käyttivät lääkkeitä tai jos heillä oli elämäntapa, jonka tiedetään vaikuttavan EEG-signaaliin, kuten tupakointi ja huomattava alkoholin ja kofeiinin käyttö.

Kirjallinen tietoinen suostumus saatiin kaikilta tutkimukseen osallistuneilta noudattaen Chesapeaken institutionaalisen arviointilautakunnan edellyttämiä ohjeistuksia, jotka koskevat ihmisillä tehtäviä kokeellisia tutkimuksia.

Tutkimusmenettelyt, EEG-tietojen hankinta ja analysointi

Ravinnonsaantiin ja vuorokausivaihteluihin liittyvän mahdollisen EEG-signaalin vaihtelun välttämiseksi kaikki käynnit tapahtuivat aamulla tavanomaisen vähähiilihydraattisen ja proteiinipitoisen aamiaisen jälkeen (aterianjälkeisen uneliaisuuden minimoimiseksi) kehittyneen aivojen seurannan (Advanced Brain Monitoring, ABM) tutkimuslaboratorioiden tutkimussivustolla. Lisäksi osallistujia pyydettiin välttämään alkoholijuomia tutkimuskäyntiä edeltävänä iltana sekä paastoamaan ja välttämään kofeiinia tutkimuskäynnin aamuna.

EEG-data kerättiin kahden erillisen käynnin aikana ~1 viikon välein kahdella monikanavaisella (20 kanavaa) lääketieteellisellä EEG-järjestelmällä, B-Alert (Advanced Brain Monitoring, ABM) ja Enobio (Neuroelectrics) (kuva 1, taulukko 2) ja kahdella rajoitetun kanavan kuluttajajärjestelmällä, Muse (Interaxon, 2 kanavaa) ja Mindwave (Neurosky, yksi kanava) (kuva 1, taulukko 2) seuraavassa järjestyksessä: Muse, Mindwave, B-Alert, Enobio. B-Alert X24 EEG-järjestelmä ja Enobio ovat molemmat CE-sertifioituja lääketieteellisesti 20-kanavaisia langattomia järjestelmiä, joita käytetään kansainvälisessä 10-20-monistuksessa ja jotka keräävät EEG-signaalia 256 Hz:n näytteenottotaajuudella. Lisäksi FDA on hyväksynyt B-Alertin käytettäväksi lääkinnällisenä laitteena.

B-Alert käyttää mastoidia referenssikanavana. Enobiota voidaan käyttää mastoidireferenssillä, korvaklipsillä tai käyttämällä muita päänahan paikkoja. Mindwavella on myös referenssi korvalenkissä ja Musella on kolme referenssikanavaa otsassa. Kaikki järjestelmät sisälsivät signaalin laadun tarkistuksen, mutta toisin kuin lääketieteellisissä EEG-järjestelmissä, molemmissa kuluttajajärjestelmissä on kuivat elektrodit, eikä niissä ole impedanssin tarkistusta.

Nämä teknologiat valittiin sen perusteella, että ne pystyvät tarjoamaan loppukäyttäjille EEG:n raakatulosteet käytännöllisen ja kustannuksiltaan kohtuullisen edullisen käyttömahdollisuuden kautta.

Kymmenen minuutin mittainen lepotilan EEG:n mittaus otettiin silmät avoinna olevilla silmillä, kun tietokoneen kuvaruudulla esitettiin risti-symboli visuaalisen fiksaation yhteydessä (5 minuutin ajan) ja silmät suljettuina (5 min) viiden minuutin ajan (5 minuutin ajan).

Koska kaikki neljä järjestelmää jakavat vain FP1-kanavan (kuva 1), tutkimuksessa arvioitujen neljän EEG-järjestelmän väliset EEG-kuviot (raa’at ja puhdistetut), tehospektritiheydet (PSD) ja testi- ja uusintaluotettavuusvertailut suoritettiin keskittymällä Fp1-elektrodiin sekä EO- että EC-olosuhteissa.

Kustakin järjestelmästä saadut EEG-tiedot ladattiin MATLAB-ohjelmaan (Mathworks) käyttäen mukautettuja toimintoja. Taukojen ja ohjeiden aikana tallennetut EEG-tiedot hylättiin ennen analysointia. EEG:n tehospektritiheys jokaiselle 1 s:n epookille laskettiin Welchin modifioidulla periodogrammimenetelmällä, jossa Hamming-ikkunan kapeneminen oli 1 s:n pituinen. PSD:t laskettiin lepo-EEG:lle sekä silmät auki että silmät kiinni -jaksojen aikana. Yhtäläisten yksiköiden (μV) sallimiseksi käytettiin korjauskerrointa 1,25 (Muse), 0,25 (MindWave) tai 1 000 (Enobio 20). Kaikki Fp1-kanavan PSD-tiedot keskiarvoistettiin viiden koehenkilön osalta kunkin käynnin osalta. Test-retest suoritettiin laskemalla ja piirtämällä Vist1/Visit2.

Tulokset

Osallistujat

Osallistujat olivat kaikki terveitä vapaaehtoisia, joiden keski-ikä oli 27 vuotta, he olivat kaikki oikeakätisiä ja tupakoimattomia, ja he olivat pääasiassa miehiä (60 %). Heidän demografiset ja perusominaisuutensa on esitetty taulukossa 1.

Resting State EEG

EEG-tiedot kerättiin onnistuneesti kaikista neljästä testatusta järjestelmästä. Kuten odotettua, kuivien elektrodien ja kanavien rajallisen määrän vuoksi kuluttajien EEG-järjestelmissä asennusaika oli huomattavasti lyhyempi. Koehenkilöiden sietokyvyssä ja hyväksynnässä ei kuitenkaan havaittu eroa neljän järjestelmän välillä.

Kustakin järjestelmästä kerättiin ja arvioitiin raa’an EEG-datan kuviot EO- (kuva 2) ja EC-olosuhteissa (kuva 3). Muse ja Mindwave olivat alttiimpia artefaktille, joka johtui silmien räpyttelystä ja lihasten liikkeistä otsa-alueella silmien avautuessa (kuva 2).

Fp1-kanavan tehospektritiheyksien (PSD) vertailu

Keskimääräiset PSD:t Fp1-kanavalla, jotka ovat yhteisiä kaikille neljälle EEG-järjestelmälle käynneillä 1 ja 2, laskettiin, ja ne piirrettiin piirroskuvaajina EO- (kuviot 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 2. ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 4A ja 2. EO-olosuhteissa B-alert- ja Enobio-spektrit olivat suunnilleen samansuuruisia, kun taas Mindwave-spektri oli hieman lisääntynyt, mutta noudatti samanlaista käyrää. Laajakaistainen tehon lisäys havaittiin Muse-järjestelmällä hankituissa PSD:issä. Vastaavasti EC-olosuhteissa (kuvat 4C, D) B-Alert-, Enobio- ja Mindwave PSD:t olivat samankaltaisia, mutta laajakaistaisen tehon lisääntyminen havaittiin Muse-spektreissä, joissa myös vaihtelu näytti olevan suurempaa kuin muissa järjestelmissä. B-Alert-, Enobio- ja Mindwave-järjestelmillä kerätyissä spektreissä näkyi piikkejä 8-12 Hz:n taajuudella (alfakaista) jokaisella käynnillä. Vaikka Muse-järjestelmän tehospektrissä oli selvä alfapiikki käyntikerralla 2, käyntikerran 1 spektreissä ei havaittu piikkiä.

Fp1-kanavan lepo-EEG:n testin ja testin vertailu

EO-olosuhteissa tehospektrisuhde vaihteli väliltä 0,975 ja 1,025 välillä, kun kyse oli B-Alert-, Enobio- ja Mindwave-järjestelmistä (kuva 5A). Muse-järjestelmän PSD-suhteissa oli enemmän vaihtelua kuin muissa kolmessa muussa järjestelmässä, joiden PSD-suhteet olivat välillä 1,125-1,225. EO-olosuhteissa näytti olevan hieman enemmän vaihtelua Enobion osalta hitaiden aaltojen Delta (1-3 Hz), Theta (3-7 Hz) ja hidas alfa (8-10) välillä ja B-Alertin ja Mindwaven osalta nopeampien aaltojen Beta (13-30 Hz) ja Gamma (25-40 Hz) välillä. Suhteet olivat kuitenkin edelleen välillä 0,975-1,05. Samoin kuin EC-olosuhteissa, Muse-testin/retestin osalta vaihtelu oli suurempaa, ja suhdeluvut olivat jopa 1,2 (kuva 5B).

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa verrattiin lääketieteellisten ja kuluttajille tarkoitettujen EEG-järjestelmien kvantitatiivista EEG-signaalia ja test-retest-luotettavuutta, jotta voitiin arvioida niiden potentiaalisia sovellusmahdollisuuksia kliinisessä tutkimuksessa ja kliinisissä kokeissa. Vastikään suosituksi tulleita kuluttajien EEG-järjestelmiä arvioitiin niiden alhaisen hinnan, laajan saatavuuden ja kotitutkimusmahdollisuuksien vuoksi haastavissa väestöryhmissä. Kuluttajien EEG-järjestelmien suosittuja sovelluksia ovat muun muassa meditaatio- ja rentoutumisharjoittelu sekä selviytyminen ahdistuksesta tai kivusta. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on tutkittu niiden käyttökelpoisuutta pelien ulkopuolella: NeuroSkyn osoitettiin kykenevän havaitsemaan vaiheen 1 unen alkamisen (Van Hal et al., 2014), ja kiinnostusta on herättänyt myös kuluttajien EEG:n arviointi aivotietokonerajapinnoissa (Bialas ja Milanowski, 2014; Kim et al., 2015; Taherian et al., 2017). Yksinkertaisempien EEG-järjestelmien (esimerkiksi 6-kanavaisten) soveltamista tutkitaan myös hätätilanteissa (Jakab et al., 2014). Aikaisempi arviointi, jossa tosin käytettiin monimutkaisempaa kuuloketta, osoitti, että kaupallisesti saatavilla olevilla kuluttajien monijohtimisilla EEG-järjestelmillä, kuten Emotiv EPOC 16 elektrodin korkilla, voi olla myös arvoa kliinisten olosuhteiden arvioinnissa (Schiff et al., 2016).

Tämä tutkimus antoi näyttöä siitä, että kuluttajien EEG-laitteilla voidaan onnistuneesti kerätä melko laadukasta EEG-dataa. Kuitenkin 8-13 Hz:n kohdalla havaitun alfapiikin tehonlisäyksessä, testin uusinnassa ja muodossa oli eroja. Mindwave osoitti kaiken kaikkiaan samanlaisia Fp1-tehospektrejä kuin lääketieteelliset järjestelmät, ja B-Alert- ja Enobio-järjestelmiin verrattuna laajakaistaisuus lisääntyi hieman. Muse osoitti laajakaistaista kasvua tehospektrissä, mikä saattaa heijastaa artefaktia kuivalla elektrodilla hankituissa tiedoissa.

Kuluttajien EEG-järjestelmät osoittivat huomattavasti helpompaa ja nopeampaa käyttöönottoa, mikä on optimaalista niiden aiotulle käytölle viihde- ja itsehoitosovelluksissa. Kuivaan elektrodiin liittyvä artefaktiherkkyys vaikutti kuitenkin yleisesti ottaen kielteisesti niiden tietojen laatuun. Odotetusti tietojen laatu heikkeni erityisesti EO:n aikana. Impedanssitestausvalmiuden puute ja soveltaminen otsa-alueelle, joka on erityisen altis silmien räpäyttämiselle ja lihasten liikkeille silmien avaamisen yhteydessä, vaikuttivat todennäköisesti myös tähän suhteelliseen artefaktiin. Lisäksi kuluttajien EEG-järjestelmillä suoritettu arviointi on luonteeltaan rajallista ja rajoittuu vain muutamien kanavien kattamaan anatomiseen aivoalueeseen, mikä estää moniverkkoarvioinnit.

Kuivat elektrodit saattavat myös aiheuttaa enemmän epämukavuutta ajan mittaan ja aiheuttaa suuremman riskin, että ne sijoitetaan väärin otsaan, mikä johtaa epätarkkaan signaalin keräämiseen ja testaukseen/uusintatestaukseen. Lääketieteellisiin laitteisiin verrattuna testin ja uusintatestin luotettavuus oli alhaisempi kuluttajille tarkoitetuissa EEG-järjestelmissä. Luotettavuus mitattiin kaikkien järjestelmien osalta testin ja uusintatestin avulla (kuva 5). B-Alert, Enobio ja Mindwave toimivat kohtuullisen hyvin, mutta Muse-järjestelmän luotettavuus oli suhteellisen alhainen. Lisäksi, vaikka Muse-järjestelmässä näkyi selvä alfapiikki käyntikerralla 2 (kuva 4), alfapiikin puuttuminen käyntikerralla 1 viittaa johdonmukaisuuden puutteeseen, joka voi johtua artefaktista. Johdonmukaiset ja luotettavat aivotoiminnan mittaukset ovat ratkaisevan tärkeitä kliinisissä tutkimuksissa, kun seurataan taudin etenemistä ja arvioidaan kokeellisen hoidon tehoa. Vaikka kuluttajien EEG-järjestelmät voivat olla hyödyllisiä nopeassa arvioinnissa, kun aikaa on vähän, nämä kuluttajien EEG:n rajoitukset voivat estää niiden käytön tutkimus- ja kliinisissä tutkimuksissa, ja kliinisissä arvioinneissa farmakodynaamisena päätepisteenä käytettäväksi suositellaan lääketieteellisen luokan järjestelmää, jolla on korkea testin ja uusintatestin välinen luotettavuus.

Loppujen lopuksi lääketieteellisten ja kuluttajien EEG-järjestelmien vertailu kokeellisissa olosuhteissa toi esiin suorituskyvyn eroavaisuudet ja erityisesti erityiset rajoitukset, jotka voivat estää kuluttajien EEG-järjestelmien käytön tutkimus- ja kliinisten tutkimusten yhteydessä. Toisaalta lääketieteelliset monijohtimiset järjestelmät eivät ole yhtä ihanteellisia viihdetarkoituksiin, jotka edellyttävät nopeaa käyttöönottoa ja tietojenkäsittelyä mahdollisimman pienestä määrästä elektrodeja. Tämän tutkimuksen pääasiallinen rajoitus perustuu tutkimuspopulaation pieneen kokoon ja hankintaan käytettyjen järjestelmien järjestyksen satunnaistamisen puuttumiseen. Tiedot hankittiin järjestelmien samassa järjestyksessä, jotta vältettäisiin hankinta-ajan vaikutukset, jotka voivat vaikuttaa EEG:hen vuorokausirytmien vuoksi. EEG-tehomittarit ovat kuitenkin osoittautuneet erittäin luotettaviksi ja toistettaviksi yksilöiden osalta, kun käytetään tavanomaisia EEG-järjestelmiä. Tästä syystä valittua otoskokoa pidettiin informatiivisena.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että EEG-tietoja voidaan kerätä menestyksekkäästi kaikilla neljällä testatulla järjestelmällä, myös kuluttajien EEG-järjestelmillä, mutta niiden käytettävyyttä, tietojen laatua ja luotettavuutta koskevat rajoitukset vaihtelevat, mikä ohjaa niiden optimaalisia sovelluksia, myös kliinisissä tutkimusolosuhteissa. Nykyisiin kuluttajille tarkoitettuihin EEG-järjestelmiin liittyvä alttius artefakteille ja testin ja uusintatestin luotettavuuden vaihtelevuus viittaavat siihen, että lääketieteellisen luokan EEG-järjestelmää on käytettävä vankkaan kliiniseen poikkileikkaus- ja pitkittäiseen EEG-tiedonkeruuseen.

Tekijöiden panos

ER ja AV: osallistuivat hankkeen ideointiin ja suunnitteluun, tietojen analysointiin ja tulkintaan sekä käsikirjoituksen valmisteluun. SW, CB ja GR: osallistuivat hankkeen ideointiin ja suunnitteluun, sen toteuttamiseen, tietojen analysointiin ja tulkintaan sekä käsikirjoituksen valmisteluun. Kaikki kirjoittajat ovat osallistuneet käsikirjoituksen laatimiseen, kirjoittamiseen ja tarkistamiseen, ja he kaikki ovat lukeneet ja hyväksyneet käsikirjoituksen lopullisen version.

Rahoitus

Tämän tutkimuksen toteutusta on tukenut Biogen.

Eriintyneiden eturistiriitojen selvitys

ER ja AV: Biogenin työntekijöitä. SW ja CB: Advanced Brain Monitoring, Inc:n työntekijä. GR: Neuroelectricsin työntekijä.

Kiitokset

Haluamme kiittää tutkimukseen osallistujia heidän ajastaan ja panoksestaan tähän tutkimukseen. Biogenin tiimi osallistui tutkimuksen suunnitteluun, analyysiin ja tietojen tulkintaan, raportin kirjoittamiseen sekä päätökseen artikkelin lähettämisestä julkaistavaksi.