Yksinkertaiset tasapainottomat translokaatiot ja inversiot (luokat A ja C): syntymekanismit
Tutkimuksen suoraviivainen tulos on se, että 20:ssä 37:stä de novo -tasapainottomasta translokaatiosta kaksoismuunnos on syntynyt äidissä (kuva 1, verkkolähde 1: taulukko S2). Koska vanhempien alkuperän tutkiminen ei ollut informatiivista tai se ei ollut mahdollista kuudessa tapauksessa (tapaukset 7, 14, 23, 24, 33 ja 35), de novo -epätasapainoiset translokaatiot, joissa duplikoitunut alue on äidillistä alkuperää, edustavat 64,5 prosenttia (20/31) täysin informatiivisista tapauksista. Kun nämä tiedot yhdistetään havaintoon, että kahdeksassa näistä tapauksista (tapaukset 1, 2, 9, 11, 15, 19, 28 ja 32) oli kolme alleelia (kuva 1, 2, 9, 11, 15, 19, 28 ja 32). 1, verkkolähde 1: taulukko S2), kaksi äidillistä ja yksi isällinen, olivat läsnä ainakin osassa duplikaatioaluetta, syntyy skenaario, jonka mukaan vähintään 25 prosentissa tapauksista (8 tapausta 31:stä) de novo -tasapainottomien translokaatioiden ensisijainen aiheuttaja on äidillinen meioottinen ei-disjunktio, jota seuraa äidillisen kromosomin osittainen trisomia, joka pelastaa ylimääräisen äidillisen kromosomin osittainen trisomiapäästö (kuva 1a). Todennäköisin selitys sille, että duplikoituneella alueella on kolme alleelia, kaksi äidillistä ja yksi isällinen, on äidillisen meioosin I (mat-MI) disjunktion puuttuminen (kuva 1A.I). Vaihtoehtoisesti meioottisen rekombinaation translokaatiokatkoskohdan läheisyydessä tai kohdalla on täytynyt edeltää ei-disjunktiota äidin meioosissa II (mat-MII). Sitä vastoin niissä 12 tapauksessa (4-6, 10, 12, 13, 17, 22, 26, 30, 34 ja 37), joissa oli sama äidin duplikoitunut haplotyyppi, ei voida sulkea pois muita mekanismeja (kuva 1b), vaikka ne voisivat myös olla seurausta joko mat-MI-ei-disjunktiosta (kuva 1A.I) tai telomeerisen ristiinkytkennän jälkeen telomeeristen ristiinkytkentöjen etuoikeutetusta esiintymisestä, joka on osoitettu joillakin ei-disjungoituneilla kromosomeilla (Oliver ym., ). 2014) tai äidin MII (mat-MII) non-disjunktion (kuva 1A.II), kuten on raportoitu useissa trisomian pelastustapauksissa (katsaus Chantot-Bastaraud ym. 2017).
On hyvin tiedossa, että monien kromosomitapahtumien perustana on monien kromosomitapahtumien perusta, anafaasi-viivytys, jota seuraa kromosomin jääminen loukkuun mikronukleuksen sisään (Zhang ym. 2015; Ly ym. 2017; Zhu ym. 2018). Tämän seurauksena yhdessä tytärsolussa ylimääräinen kromosomi eliminoituu, kun taas toisessa tytärsolussa mikrotumakkeen genomimateriaalin pirstoutuminen, jota seuraa kaikkien tai joidenkin fragmenttien uudelleen sulautuminen pääytimen sisälle, voi johtaa alkuperäisen kromosomin massiiviseen uudelleenjärjestäytymiseen, joka joko säilyttää suurimman osan materiaalistaan, vaikkakin uudelleenjärjestäytyneenä uudessa järjestyksessä, tai menettää osan osistaan (Kuva. 1a). Se, mitkä osat alkuperäisestä ylimääräisestä kromosomista menetetään ja mitkä säilyvät, saattaa riippua stokastisista tapahtumista, katkenneiden päiden taipumuksesta integroitua toisiinsa tai muihin genomin osiin ja/tai sellaisten solujen myöhemmästä valikoitumisesta, jotka pystyvät selviytymään ja lisääntymään minimaalisen segmenttitasapainon vallitessa. Teoriassa sentriset fragmentit voivat säilyä ylimääräisinä merkkikromosomeina sirkularisoitumalla ja muodostamalla rengaskromosomeja, jolloin telomeerisen sekvenssin puuttuminen molemmista päistä voidaan voittaa. Ylimääräisten interstitiaalisten akentristen fragmenttien säilyminen edellyttää myös neosentromeerin muodostumista tai vaihtoehtoisesti fragmentin kiinnittymistä toiseen kromosomiin de novo insertionaalisen translokaation muodostumisen myötä. Kato et al. (Kato et al. 2017) raportoivatkin hiljattain tapauksen de novo interstitiaalisesta translokaatiosta, joka on peräisin trisomisessa zygootissa esiintyvän ylimääräisen kromosomin kromotripsistä. Toisessa päässä telomeerilla varustettujen ylimääräisten fragmenttien säilyminen edellyttää joko telomeerikaappausta, esim. translokoitunutta ylimääräistä merkkikromosomia, kuten Vetro et al. (2012) raportoivat (tapaukset 2 ja 3), tai sen kaappausta toisella kromosomilla, vastaanottavalla kromosomilla, joka menettää distaalisen osansa ja muodostaa näin 46 kromosomin solun, jossa on epätasapainossa oleva de novo -translokaatio, kuten tässä on kuvattu. Tapauksessa 6, jossa sama äidin haplotyyppi on monistunut (kuva 1, verkkolähde 1: taulukko S2), esiintyy kromotripsitapahtuma (kuva 1a), kuten osoittaa kahden ei-yhtenäisen monistuneen alueen esiintyminen, jotka ovat ~ 1,3 Mb:n etäisyydellä toisistaan ja joista interstitiaalisella on käänteinen orientaatio (verkkolähde 2: kuva S15). Kromotripsitapahtumia on havaittu useissa de novo epätasapainoisten translokaatioiden tapauksissa (Weckselblatt ym. 2015), ja useimpien niistä on raportoitu olevan isäperäisiä ja käsittävän enemmän kuin kaksi kromosomia (Marcozzi ym. 2018). Sen sijaan tapauksessamme 6 epätasapainoinen translokaatio oli äidillistä alkuperää ja todellakin de novo, mikä vastaa vanhempien metafaaseista tehtyjä FISH-tutkimuksia. Lisäksi ainakin korkean resoluution (1M) aCGH- ja FISH-tutkimusten perusteella se koski vain kahta kromosomia, kun taas monimutkaisempi uudelleenjärjestely oli poissuljettu. Siksi on houkuttelevaa spekuloida, että zygootti tai varhainen alkio oli kromosomi 8:n osalta trisominen joko meioottisen tai postzygoottisen äidin ei-disjunktion vuoksi. Ylimääräisen kromosomi 8:n pirstoutumista seurasi vain kahden ei-yhteensopivan osan palautuminen, mukaan lukien telomeerinen osa, jotka, kun ne oli jo ommeltu takaisin yhteen, saatiin vastaanottavan 18q:n haltuun (kuva 1a).
Malli de novo epätasapainoisten translokaatioiden muodostumisesta trisomisesta zygootista alkaen sopii myös tapaukseen 24, vaikka emme voineetkaan tehdä mitään sitä tukevaa molekyylitutkimusta. Jäännössolulinjan esiintyminen kromosomi 9:n suhteen trisomisena yhdessä normaalin karyotyypin omaavan pääsolulinjan ja epätasapainoisen t(14;9)-translokaation omaavan kolmannen solulinjan kanssa viittaa kuitenkin siihen, miten trisomisesta zygootista voi muodostua erilaisia solulinjoja, joista toisissa ylimääräinen kromosomi häviää kokonaan ja toisissa osa siitä (9p) häviää, ja sen jäljelle jäävä osa (koko 9q) jää toisen kromosomin haltuun. Tämäntyyppisiä kolmen solulinjan mosaiikkeja on dokumentoitu harvoin (Phillips ym. 1997), mutta prenataalidiagnostiikassa mosaiikit, joissa on yksi normaali solulinja ja toinen solulinja, jossa on de novo epätasapainoinen translokaatio, ovat suhteellisen yleisiä, ja suurimmassa osassa niistä voidaan havaita äidin kohonnut ikä (Kovaleva ja Cotter 2017; Van Opstal ym. 2018).
Ylimääräinen tuki hypoteesille, jonka mukaan äidin ei-disjunktio on de novo epätasapainoisten translokaatioiden pääasiallinen laukaiseva tekijä, on äidin kohonnut ikä. Kahdeksassa tapauksessamme (tapaukset 1, 2, 9, 11, 15, 19, 28 ja 32), joissa duplikaatio liittyi epäilemättä äidin meioottiseen non-disjunktioon (kaksi erilaista äidin alleelia duplikaatioalueella), todettiinkin äidin keskimääräisen iän nousu (34,75 vuotta, Verkkolähde 1: Taulukko S1), kun otetaan huomioon, että äidin keski-ikä Italiassa vuonna 2016 oli 31,8 vuotta (ISTAT, https://www.istat.it/). Lisäys (33,5 vuotta) havaittiin myös 12 tapauksessa (tapaukset 4, 5, 6, 10, 12, 13, 17, 22, 26, 30, 34 ja 37), joissa oli saman äidin alleelin duplikaatio, mikä on yhteensopiva äidin ei-disjunktion kanssa aloitustapahtumana. Jopa niissä tapauksissa, joissa duplikaatio oli isänpuoleinen, äidin keski-ikä (32,6 vuotta) nousi, vaikkakin paljon vähäisemmässä määrin, mikä mahdollisesti osoittaa, että muillakin mekanismeilla kuin äidin ei-disjunktiolla voi olla merkitystä näiden epätasapainoisten translokaatioiden muodostumisessa. Niissä neljässä tapauksessa (3, 8, 29 ja 36), jotka analysoitiin SNP-analyysillä, äidin hetero-isodisomiaa ei esiintynyt homologisten kromosomien ei-duplikoituneessa osassa (verkkoaineisto 1: taulukko S2), kuten olisi odotettu trisomisen zygootin kohdalla, jossa isän kromosomin ylimääräinen kromosomi oli läpikäynyt kromotripsiksen, jonka seurauksena vain telomeerinen osa oli pelastettu. Näin ollen, kun otetaan huomioon myös se, että isän meioosissa tapahtuvasta virheellisestä segregaatiosta johtuvien trisomioiden esiintymistiheys on häviävän pieni (Nagaoka ym. 2012), epätasapainoisten translokaatioiden esiintyminen isän alkuperältään trisomisen zygootin osittaisen trisomisen pelastusoperaation seurauksena vaikuttaa erittäin epätodennäköiseltä. Sen sijaan muut mekanismit, kuten perinnöllinen tai postzygoottinen kaksoissäikeinen isänpuoleinen katkos, joka on korjattava telomeerikaappauksella, vaikuttavat uskottavammilta (kuva 1b). Tapaus 25, joka on mosaiikkimainen kahdelle solulinjalle, jotka esiintyvät veressä ja fibroblasteissa, ja jossa on terminaalinen 2q-deleetio ja johdannaiskromosomi der(2)t(2q;14q), joka on peräisin isän puolelta (Online Resource 2:Figure S9), sopii tähän hypoteesiin. Näin ollen terminaalisen deletion läsnä ollessa erilaiset korjausmekanismit voivat tapahtua eri aikoina varhaisen alkion eri soluissa, mikä johtaa lopulta mosaiikkitilaan. Tässä mallissa deletoitu kromosomi käynnistää translokaatiotapahtuman ja toimii vastaanottajana, kun taas duplikoitunut on luovuttaja ja toimii vamman korjaajana (kuva 1b). Ei kuitenkaan ole mahdollista erottaa, onko deleetio itse asiassa ensimmäinen translokaatioon johtava tapahtuma vai onko se sen sijaan toissijainen diksentrisen kromosomin muodostumiseen nähden (kuvat 1BIII ja IV), joka sen epäsymmetrisen repeytymisen seurauksena synnyttää inv-duplikoidun del-kromosomin ja pelkän deleetoidun kromosomin, joista jälkimmäinen korjataan telomeerikaappauksella (kuva 1b). On mahdollista, että diksentrisen kromosomin säilyminen ensimmäisten alkionjakautumien jälkeen johtaa erikokoisiin murtumiin eri soluissa, jotka jälleen korjataan joko telomeraasilla tai telomeerikaappauksella.
Mekanismista riippumatta havaittiin suuri määrä tapauksia, joissa molemmilla epätasapainotyypeillä oli sama vanhempien alkuperä (kuva 1, verkkoaineisto 1: taulukko S2), vaikka deletio- ja duplikaatiokromosomin kaksoiskromosomaalista alkuperää odotettaisiin puolessa tapauksista postzygoottisen lopputapahtuman mukaan. Selityksen voi antaa osoitus kahden vanhemman kromosomisarjan erillisestä lokeroitumisesta hiirten alkioissa 8-soluiseen vaiheeseen asti (Du ym. 2017). Koska tämä ajanjakso osuu yhteen erittäin suuren kromosomisen epävakauden kanssa, (McCoy ym. 2017), on houkuttelevaa spekuloida, että telomeerien kaappauksen kaltainen mekanismi, joka on välttämätön aikaisemman rakenteellisen poikkeavuuden vakauttamiseksi, tapahtuu samassa alkuperäisen poikkeavuuden vanhempien kromosomisarjassa. Sitä vastoin myöhempien myöhempien uudelleensovitusten odotettaisiin tapahtuvan satunnaisesti, jolloin niihin osallistuisivat molempien vanhempien kromosomit, mikä johtaisi epätasapainoiseen translokoituneeseen kromosomiin, joka on biparentaalista alkuperää, kuten todellakin havaitsimme viidessä tapauksessa (tapaukset 10, 12, 27, 30 ja 31; kuva 1, verkkoaineisto 1: taulukko S2).
C-luokan uudelleenjärjestelyjen osalta emme havainneet liitoskohdan katkeamispisteissä mitään sellaista erityispiirrettä, joka voisi selventää, johtuuko niiden stabiloituminen poistetun kromosomin vastakkaisen kromosomiosuuden telomeerikaappauksella erilaisesta mekanismista verrattuna tapauksiin, joissa telomeerin kaappaus on riippuvainen toisesta kromosomista. Tämä analyysi voitiin kuitenkin tehdä vain kahdessa tapauksessa. Havainto, että neljässä tapauksessa viidestä sekä deleetio että duplikaatio olivat isäperäisiä, viittaa siihen, että ne johtuvat joko alkuperäisestä deleetiosta tai diksentrisen kromosomin katkeamisesta.
Kompleksiset epätasapainoiset translokaatiot ja inversiot (luokat B ja D)
Yleisesti ollaan yhtä mieltä siitä, että nämä uudelleenjärjestelyt ovat seurausta välillisestä diksentrisestä kromosomista sen epäsymmetrisen rikkoutumisen jälkeen, joka johtaa inv-dup-deliin ja pelkkään deletoituneeseen kromosomiin (kuva 1B.III). Stabiloivan telomeerisekvenssin hankkiminen voi tapahtua monin eri tavoin: telomeerin välityksellä tapahtuva de novo TTAGGG-sekvenssien lisääminen, telomeerin kaappaus toisen kromosomin distaalisesta osasta (Yu ja Graf 2010) tai saman kromosomin vastakkaisesta osasta (Buysse ym. 2009; Fan ja Siu ym. 2001) tai jopa rengaskromosomin muodostuminen (Rossi ym. 2008). Kaksi translokoitunutta inv-dup del(8p)-tapausta, jotka pystyimme genotyypittämään (tapaukset 42 ja 44), saivat odotetusti (Giglio ym. 2001) alkunsa NAHR:stä mat-MI:ssä, kuten osoitti kahden äidinpuoleisen ja yhden isänpuoleisen alleelin esiintyminen 8p-duplikaatioalueella (verkkoaineisto 1: taulukko S2). Tätä toistuvaa epänormaalia rekombinaatiota välittävät hyvin identtiset segmentaaliset duplikaatiot, jotka sijaitsevat 8p23:ssa normaalin ja käänteisen kromosomin 8 sisällä (Giglio ym. 2001). Zygootissa tuloksena syntyvä diksentrinen kromosomi käy todennäköisesti läpi erilaisia rikkoutumistapahtumia eri soluissa, mikä johtaa joskus mosaiikkitilaan, jossa on del(8p)-solulinja ja toinen solulinja, jossa on inv-dup del(8p) (Hand ym. 2010), tai poikkeustapauksissa jopa kolmas solulinja, jossa inv-dup del(8p) päättyy toisen kromosomin distaaliseen alueeseen (Pramparo 2004). Nämä mosaiikit havaitaan useammin prenataalidiagnostiikassa, kun taas postnataalisessa elämässä yksittäinen solulinja, jossa inv-dup del(8p) on joko translokoitunut tai ei, on yleisin löydös ainakin verestä. Kolmessa translokoituneessa tapauksessamme (tapaukset 42, 43 ja 44) telomeerit olivat vastaavasti 6q:n, 17p:n ja Xq:n luovuttamia, kaikki äidin alkuperää, ja niillä oli sama äidin kromosomien 6, 17 ja X:n duplikaatiohaplotyyppi, kuten on odotettavissa postzygotaalisesti tapahtuneelle stabiloitumistapahtumalle. Jäljelle jääneissä kolmessa tapauksessa (tapaukset 39, 40 ja 45), jotka, kuten kaikki inv-dup del -uudelleenjärjestelyt, joihin ei liity 8p:tä, eivät ole toistuvia, translokoitunut inv-dup oli isäperäistä, ja duplikaatioalueella oli identtiset isän alleelit, kun taas kahdessa tapauksessa (tapaukset 39 ja 49, Verkkolähde 2.) telomeerikaappaus tapahtui isän kromosomilla: Sikiö, jossa translokoitunut kromosomi t(inv-dup5p;3q) oli mosaiikkina solulinjan kanssa, joka sisälsi ei-translokoituneen inv-dup del(5p):n (Online-resurssi 2: kuva S12). Huomattavaa on, että 5p-duplikaatio on erikokoinen näissä kahdessa solulinjassa (Online Resource 1: Table S1), mikä osoittaa, että alkuperäinen diksentrinen kromosomi oli oletettavasti olemassa zygootissa tai hyvin varhaisessa alkionvaiheessa (Kuva 1). 1b), koki erilaisia murtumia eri soluissa, hajautumisvaiheen alkion ulkopuolella.
Identtiset duplikoituneet alleelit on raportoitu bona fide kaikissa inv-dup del -järjestelyissä, joihin ei liity 8p:tä, mikä viittaa näiden järjestelyjen intrakromosomaaliseen alkuperään (Hermetz ym. 2014). Näin ollen nämä inv-dup-translokoituneet uudelleenjärjestelyt näyttävät olevan lopputulos alkuvaiheen mitoottisesta tapahtumasta, mahdollisesti varhaisessa alkiossa (Voet 2011), kuten kaksoissäikeen katkeamisesta, jota seurasi säikeen sisäinen pariutuminen suhteellisen lähellä toisiaan olevissa invertoituneiden homologisten sekvenssien kohdissa, mikä johti disentrisen kromosomin syntymiseen, jossa on väliin jäävä normaalikopioalue (Hermetz ym. 2014; Rowe ym. 2009). Kuten jo mainittiin, inv-dup-del:n vastavuoroinen tuote, nimittäin poistettu kromosomi, voidaan korjata ja vakauttaa tarttumalla ei-homologisen kromosomin distaaliseen osaan tai saman kromosomin vastakkaiseen haaraan, mikä johtaa yksinkertaiseen epätasapainoiseen translokaatioon tai inversioon, kuten ehdotamme joidenkin luokkiin A ja C luokiteltujen uudelleenjärjestelyjen kohdalla (kuva. 1b.
Murtopistekytkennät
Murtopistekytkentä translokaatiokytkennän sekvensointi voitiin tehdä 26 tapauksessa (verkkolähde 1: taulukko S1, verkkolähde 2: kuva S1), vaikkakin neljässä tapauksessa kryptinen monimutkaisuus (tapaukset 4, 10, 28 ja 51) haittasi hienosekvensointia. Vaihtoehtoisen ei-homologisen loppuliitoksen (alt-NHEJ) tai mikrohomologiavälitteisen katkoksen aiheuttaman replikaation (MMBIR) piirteitä, kuten mikrohomologioita ja templatoituja tai ei-templatoituja pieniä insertioita, havaittiin 16 tapauksessa (tapaukset 3, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 18, 22, 27, 30, 39, 40, 44, 50 ja 52) (Verkkolähde 2: Kuva S1). Huomionarvoista oli, että vaikka tapauksissa 18 ja 40 uudelleenjärjestely tapahtui Alu-sekvenssien sisällä, 5 bp:n lyhyt templatoitu insertio ja 4 bp:n mikrohomologia osoittivat, että uudelleenjärjestely ei tapahtunut NAHR-välitteisellä mekanismilla vaan pikemminkin alt-NHEJ:n tai MMBIR:n avulla. Kanonista NHEJ:tä (c-NHEJ, blunt ends junctions) esiintyi neljässä tapauksessa (tapaukset 26, 29, 31 ja 43). Tapauksissa 2 ja 38 katkeamiskohdan liitokset olivat homologisen retrotransposonin reunalla (verkkoaineisto 2: kuva S13). Tämä havainto viittaa siihen, että vähemmistössä tapauksista nämä sekvenssit helpottavat korjausmekanismeja, kuten telomeerin kaappausta. Vaikka Robberecht ym. havaitsivat, että suurin osa heidän de novo -tasapainottomista translokaatioistaan oli LINE:ien, HERV:ien tai segmentaalisten duplikaatioiden välisten NAHR:ien välittämiä (Robberecht ym. 2013, voimme sulkea pois NAHR-tapahtuman ainakin tapauksessa 2, jossa kahden duplisoituneen äidin haplotyypin läsnäolo, joista toinen on translokoitunut vastaanottavalle kromosomille, viittaa selvästi mat-MI-ei-disjunktioon (kuva 1, online-resurssi 1: taulukko S2), mikä tekee mahdottomaksi katsoa translokaation johtuvan meioottisesta tapahtumasta. LINE-1-välitteisten retrotranspositiotapahtumien on nimittäin osoitettu esiintyvän ihmisen varhaisen alkion somaattisissa soluissa, ihmisen alkion kantasoluissa ja ainakin hiirillä pääasiassa alkion syntyvaiheessa (katsaus Kazazian ja Moran 2017), mikä tukee sitä, että myös meidän tapauksissamme translokaation muodostuminen oli postzygoottinen tapahtuma.
Yhteenlaskettuna nämä piirteet viittaavat siihen, että korjaukseen perustuvat mekanismit (c-NHEJ ja alt-NHEJ) ja replikatiiviset korjausmekanismit (MMBIR) ovat vastuussa luovuttajakromosomin ja vastaanottajakromosomin tai saman kromosomin vastakkaisen osan liittymisestä (kuva 1).
Genotyyppi-fenotyyppi-suhde
Vaikka genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatiot suurissa epätasapainoisissa uudelleenjärjestelyissä, kuten tutkimuksessamme raportoiduissa, ovat yleensä melko karkeat, raportoimamme tiedot lisäävät joitakin yksityiskohtia myös tässä yhteydessä.
Vahvat todisteet siitä, että jotkin epätasapainoiset translokaatiot ovat peräisin zygootista, jossa on ylimääräinen kromosomi, joka käy läpi kromotriptiotapahtuman, viittaavat siihen, että duplikaatioalue, vaikka se näennäisesti koostuukin vain kromotriptiotapahtuman distaalisesta alueesta, voi sisältää fragmentteja muista osista, kuten tapauksessamme 6 ja kuten Weckselblatt et al. (2015) osoittavat. Näissä tapauksissa, jos sirpaleiden koko on pienempi kuin array CGH:lla havaittavissa oleva koko, vaarana on, että epänormaali fenotyyppi liitetään vain niihin geeneihin, jotka näyttävät duplikoituneilta tai deletoituneilta, kun taas muu sairastavuus voi johtua TAD:n hajoamisen synnyttämästä epänormaalista geeniekspressiosta (Fukami ym. 2017).
Lisäksi osittaisesta trisomian pelastamisesta peräisin olevissa epätasapainoisissa translokaatioissa, jos kromotripsis tapahtuisi isän alkuperää olevalla ylimääräisellä kromosomilla, sitä seuraava äidin hetero/isodisomia kahden jäljellä olevan kromosomin osalta saattaisi synnyttää lisää patogeenisuutta (Niida ym. 2018) joko pelkistämällä homotsygoottiseen tilaan tautia aiheuttavia variantteja, jotka ovat äidissä heterotsygoottisessa tilassa, tai johtuen vain isän alleelin ilmentämien imprintoituneiden geenien läsnäolosta.
Viimeisenä pohdintana on houkuttelevaa spekuloida, että valinta siitä, mikä telomeeri kaapataan rikkoutuneen kromosomin vakauttamiseksi, ei ehkä ole sattumanvarainen, vaan siihen vaikuttaa alkuperäisten TAD:ien (Topologically Associated Domains) deregulaatio, mikä puolestaan luo suotuisan alustan spesifisille kromosomien välisille kontakteille ja spatiaaliselle 3D-kromatiinikompartmentalisaatiolle (Dekker ja Mirny ym. 2016).