Gardell tunnetaan komediallisista rooleistaan, ja hän on saanut vaikutteita Jackie Gleasonilta. Hän on listannut vaikutteikseen myös Richard Pryorin, George Carlinin, John Candyn ja John Belushin. Vaikka Bonkerz auttoi käynnistämään hänen komedian uransa, hän on hyvittänyt tukea hänen isoäitinsä sanomalla: ”Hän kertoi minulle, kun olin 8-vuotias, että minusta voisi tulla koomikko”. Ennen Mike & Mollya Gardell paljasti, että hän harkitsi uraa radiossa sen jälkeen, kun komediaesityksensä vuoksi tien päällä oleminen alkoi vaikuttaa hänen perheaikaansa. Hän on esiintynyt useissa elokuvissa, kuten Bad Santa (Billy Bob Thorntonin kanssa) You, Me, and Dupree (Owen Wilsonin kanssa) ja Avenging Angelo (Sylvester Stallonen ja Anthony Quinnin kanssa) sekä esiintynyt lukuisia kertoja toistuvissa rooleissa useissa yhdysvaltalaisissa televisiosarjoissa, muun muassa NBC:n sarjoissa Heist, The Practice, Kyllä, rakas, Epätoivoiset kotiäidit, Lucky, Bones, Nimeni on Earl, Monk ja Kuningatar. Gardell esiintyi omana itsenään Comedy Centralin sarjassa Make Me Laugh. Myöhemmin hän esiintyi Millerin televisio-ohjelmassa Dennis Miller, joka televisioitiin yhdysvaltalaisella talousuutiskanavalla CNBC:llä (hän teki ”man-on-the-street” -haastatteluja). Erityisesti hän loi ja järjesti SNL-tyylisen hyväntekeväisyysesityksen nimeltä Winter Park Live, jonka tuotto lahjoitettiin Comic Relief -järjestölle.
Gardell esiintyy edelleen viikoittain kotikaupunkinsa paikallisella radioasemalla WDVE:llä The DVE Morning Show’ssa. Gardell esiintyi myös Chelsea Lately -ohjelmassa pyöreän pöydän keskusteluun osallistujana. Gardell esiintyi Comedy Central Presentsin erikoisohjelmassa vuonna 2007, joka esitettiin 4. huhtikuuta 2008. Gardell esitti myös Round Table Pizzan mainoksissa kuvitteellisen tv-sarjan Pizza Talkin isäntää. Vuonna 2006 julkaistiin Gardellin ensimmäinen komedia-albumi Billy Gardell: Throwback.
Syyskuusta 2010 toukokuuhun 2016 Gardell näytteli Melissa McCarthyn rinnalla elokuvassa Mike & Molly. Marraskuussa 2011 hän lainasi äänensä joulupukille elokuvassa Ice Age: A Mammoth Christmas. Hänen stand-up-spesiaalinsa Halftime julkaistiin vuonna 2011 ja esitettiin Comedy Centralilla. Se kuvattiin Pittsburghissa ja siinä esitellään työväenluokan Amerikkaa. Vuodesta 2011 lähtien hän jatkaa kiertuettaan stand up -koomikkona näyttelemisen lisäksi. Orlando Sentinelin artikkelissa vuonna 2011 Gardell sanoi, ettei hänellä olisi mitään sitä vastaan, että tekisi taas elokuvia.
Vuonna 2013 Gardellin komediaspesiaali Billy Gardell Presents Road Dogs sai ensi-iltansa Showtime-kanavalla. Vuonna 2015 Gardell aloitti aloitti lottopeliohjelman Monopoly Millionaires’ Club, jossa kilpailijat ostivat lippuja Monopoly Millionaires’ Club -lottopeliin; jälkimmäinen alkoi 19. lokakuuta 2014.
Sen jälkeen 2018, Gardell on toistanut CBS:n spinoff-sarjassa Young Sheldon naapurina Herschel Sparks. Lokakuussa 2018 hänet valettiin Bobiksi CBS:n pilottisarjassa Bob Hearts Abishola, Folake Olowofoyekun rinnalla. Toukokuussa 2019 sarja tilattiin, ja se sai ensi-iltansa syyskuussa 2019.