Edellä mainitut immunologiset tapahtumat niveltulehduksen patogeneesissä tarjoavat myös monia lupaavia kohteita terapeuttisille interventioille (kuvat 2 ja 3). Suosittelemme, että näitä ja muita räätälöityjä immuuniparametreja harkitaan testattavaksi erilaisten biokemiallisten ja farmakologisten parametrien lisäksi arvioitaessa kasviperäisten CAM-tuotteiden vaikutusmekanismeja. Taulukossa 1 esitetyt kasviperäiset CAM-valmisteet edustavat niitä, joita testattiin sellaisten immunologisten tapahtumien moduloinnin osalta, jotka vaikuttavat niiden niveltulehdusta ehkäisevään vaikutukseen in vivo niveltulehduksen kokeellisissa malleissa. On ymmärrettävää, että on olemassa useita muita luontaistuotteita, joilla on nivelrikkoa ehkäisevää vaikutusta, mutta niiden vaikutuksia immuunijärjestelmään ei ole vielä testattu. Koska tämän artikkelin aiheena on immuunimodulaatio, olemme jättäneet useimmat näistä tuotteista pois taulukosta 1.

2. Nivelreuma

Nivelreuma on yleinen (0,8 %) kaikkialla maailmassa, ja se koskee kaikkia rotuja . Naiset sairastuvat noin kolme kertaa useammin kuin miehet. Taudin puhkeamisikä on kaksikymppisten loppupuolelta viisikymppisten alkupuolelle, mutta mikään ikä ei ole taudille immuuni. Lapsilla ja nuorilla aikuisilla tauti ilmenee juveniilina kroonisena niveltulehduksena (JCA). RA on krooninen monisysteeminen sairaus, jolle on ominaista sitkeä tulehduksellinen niveltulehdus, joka tavallisesti koskee symmetrisesti jakautuneita perifeerisiä niveliä . Jos niveltulehdus ei ole hallinnassa, se voi johtaa ruston vaurioitumiseen, luun eroosioon ja nivelten ankyloosiin . Kaksostutkimukset ja perhetutkimukset osoittavat, että RA:lle on geneettinen alttius, ja noin 70 prosentilla potilaista on HLA-DR4- tai -DR1-alleeli tai molemmat. RA:n tarkkaa kohdeautoantigeenia ei ole vielä tunnistettu. Tyypin II kollageeni (CII), aggrekaani, immunoglobuliinia sitova proteiini (BiP) ja lämpösokkiproteiini 65 (Hsp65) kuuluvat niihin antigeeneihin, joiden on arveltu vaikuttavan RA:n patogeneesiin. Kuten edellä mainittiin, tulehduskipulääkkeet ovat suurelle osalle RA-potilaista tärkein hoitokeino. Haittavaikutusten, korkeiden kustannusten ja näiden lääkkeiden vähäisen tehon vuoksi monilla potilailla RA-potilaat käyttävät kuitenkin yhä enemmän CAM-menetelmiä Yhdysvalloissa ja muissa kehittyneissä maissa.

3. Adjuvanttiartriitti: AA voidaan indusoida Lewisin (RT.1) rotalla immunisoimalla lämpötappoisella Mycobacterium tuberculosis -bakteerilla (Mtb) (H37Ra) . Tauti ilmenee tassujen tulehduksena, mukaan lukien tassunivelet. Tassutulehdus vaikuttaa pääasiassa nilkkoihin, ranteisiin ja pienempiin niveliin. Niveltulehdus alkaa 8-10 päivän kuluttua, huipentuu 15-17 päivän välillä ja toipuu spontaanisti ja vähitellen seuraavien 12-15 päivän aikana (kuva 1). Ensisijainen immuunireaktio käpälänivelissä on mononukleaaristen solujen tunkeutuminen nivelkudokseen, joka hallitsemattomana voi johtaa ruston ja luun vaurioitumiseen. Mykobakteerin hsp65 (Bhsp65) on vedottu AA:n patogeneesiin. Mtb-injektion jälkeen Bhsp65 kulkeutuu alueellisiin imusolmukkeisiin, joissa antigeenia esittelevät solut (APC) käsittelevät ja esittelevät tämän antigeenin naiiveille T-soluille (kuva 3). T-solut, joilla on Bhsp65:n sisältämille epitoopeille spesifiset reseptorit, aktivoituvat ja lisääntyvät. Nämä antigeenillä varustetut T-solut poistuvat imusolmukkeista ja pääsevät perifeeriseen verenkiertoon. Nämä T-solut vaeltavat sitten verisuonista kohde-elimeen, niveleen, jossa ne käynnistävät immuunipatologian (kuva 3). Rotan AA:lla on useita yhteisiä piirteitä ihmisen RA:n kanssa, ja siten se toimii erinomaisena mallina RA:lle.

AA-mallia on käytetty laajasti autoimmuuniniveltulehduksen patogeneesiä koskevissa tutkimuksissa sekä uusien luonnollisten tai synteettisten niveltulehdusta ehkäisevien terapeuttisten tuotteiden testauksessa. Erilaisten kasviperäisten CAM-tuotteiden on osoitettu lieventävän taudin vaikeusastetta rotan AA-mallissa (taulukko 1). Nämä yrtit muokkaavat erilaisia immunologisia efektori- ja säätelyreittejä (joita käsitellään jäljempänä yksityiskohtaisesti), jotka osallistuvat tautiprosessiin (kuvat 2 ja 3). Toista kroonisen tulehduksen mallia, joka johtaa luukatoon, on myös käytetty tutkimaan luonnontuotteiden (esim. vihreän teen) roolia luuvaurioiden ja luukadon rajoittamisessa, joka liittyy krooniseen niveltulehdukseen .

4. Lämpösokkiproteiinit (Heat-Shock Proteins, Hsps) toimivat kohdeantigeeneina autoimmuuniniveltulehduksessa

Hsp:t on yhdistetty moniin autoimmuunitauteihin, kuten RA:han, Crohnin tautiin, MS-tautiin ja systeemiseen lupus erythematosukseen (SLE) . Hsp:t voivat myös indusoida suojaa niveltulehdusta vastaan . Useimmat hsp:t ovat akuutteja stressireaktioita, jotka varmistavat solujen selviytymisen vihamielisissä olosuhteissa. Ne ovat myös molekulaarisia chaperoneja, jotka osallistuvat proteiinien taittumiseen ja muihin tehtäviin, joilla ylläpidetään muiden proteiinien rakenteellista eheyttä . Lewisin rotalle niveltulehdusta aiheuttavan T-solukloonin havaittiin olevan spesifinen Bhsp65:n epitoopille 180-188 (p180-188) . Nuorten kroonista niveltulehdusta (JCA) sairastavilla potilailla oli T-solureaktiivisuutta Bhsp65:n p180-188:lle sekä nivelruston linkkiproteiinissa olevalle osittain homologiselle determinantille . Näiden potilaiden T-solut osoittivat myös merkittävää vastetta ihmisen hsp60:lle ja Bhsp65:lle , mikä korostaa Hsp65:n merkitystä yhtenä tärkeimmistä antigeeneistä niveltulehduksen patogeneesissä. Myös muihin hsp:iin, kuten hsp70:een ja hsp47:ään, on vedottu AA:n patogeneesissä. Samankaltaisuudet immuunivasteessa tautiin liittyville antigeeneille jyrsijämalleissa ja ihmisillä ovat antaneet hyödyllistä tietoa taudin patogeneesistä.

On osoitettu, että luonnolliset kasviperäiset tuotteet, kuten flavonoidit ja kelastroli, voivat muuttaa hsp:n soluvälitteistä ilmentymistä . Näillä havainnoilla on mahdollisesti merkitystä, kun otetaan huomioon vihreän teen flavonoidien ja Celastruksen etanoliuutteen havaitut tautia suojaavat vaikutukset . Tarkka mekanistinen yhteys näiden kahden havaintokokonaisuuden välillä on kuitenkin vielä täysin määrittelemättä. Mitä tulee antigeenispesifisen T-soluvasteen modulaatioon hsps:lle CAM-menetelmillä, olemme osoittaneet, että kiinalaisen yrttikaavan Huo Luo Xiao Ling (HLXL) dan syöttäminen Lewisin rotille vähensi merkittävästi T-solujen proliferatiivista vastetta Bhsp65:lle, ja tähän vaikutukseen liittyi niveltulehduksen tukahduttaminen. Sitä vastoin rottien ruokkiminen vihreän teen uutteella tai Celastrusilla ei vaikuttanut T-solujen proliferatiiviseen vasteeseen Bhsp65:lle huolimatta AA:n vakavuuden merkittävästä vähenemisestä. Kuten jäljempänä kuvataan, nämä rotat osoittivat kuitenkin merkittäviä muutoksia sytokiinivasteessa Bhsp65:lle, mutta ilman muutoksia T-solujen proliferaatiossa, mikä paljastaa näiden kahden immuuniparametrin kaksijakoisuuden. Tulostemme tueksi useiden muiden luonnontuotteiden (esim. kversetiini, resveratroli, kaempferoli, vineatroli) on myös raportoitu vaikuttavan lymfosyyttien proliferatiivisiin vasteisiin, ja useimmat niistä johtavat proliferatiivisen vasteen estämiseen . On myös raportoitu, että Kaemferolin kaltaisille luontaistuotteille altistuneiden lymfosyyttien proliferaatio ja toiminta eroavat toisistaan .

5. CD4+CD25+ T-säätelysolut (Treg) ovat elintärkeitä itsesietokyvylle ja autoimmuniteetin säätelylle

On kuvattu monia erilaisia säätelytyyppisiä T-soluja, kuten Th2-, Th3-, Treg-, NKT- ja Tr1-solut . Viimeisin lisäys regulatoristen T-solujen ryhmään on CD4+CD25+ T-säätelysolu (Treg) . Treg-solut ovat osoittautuneet keskeisiksi autoimmuniteetin säätelijöiksi useissa ihmisen autoimmuunisairauksien kokeellisissa malleissa . On tärkeää, että eläinmalleissa CD4+CD25+ T-soluhoito adoptiivisen solusiirron avulla voi tehokkaasti viivästyttää ja tukahduttaa erilaisia immunologisia sairauksia, kuten diabetesta, paksusuolen tulehdusta ja gastriittia . Sitä vastoin Treg-solujen vähentäminen in vivo johtaa autoimmuuniniveltulehduksen ja muiden autoimmuunisairauksien varhaiseen käynnistymiseen ja/tai pahenemiseen.

Treg:iä on kahta eri tyyppiä: kateenkorvassa kehittyneitä ”luonnollisia Treg:iä” ja periferiassa vastauksena antigeenialtistukseen kehittyneitä ”adaptiivisia (indusoituja) Treg:iä” . Treg:n vaikutusmekanismiin kuuluu Treg:n ja vastinsolujen välinen solusolukontakti, ja se edellyttää Treg:n aktivoitumista T-solureseptorin (TCR) kautta . Erittyvän TGF-β:n ja IL-10:n on ehdotettu välittävän Treg-suppressiota in vivo.

On näyttöä T helper 17:n (Th17) ja Treg:n erilaistumisen vastavuoroisesta ohjauksesta. Proinflammatoristen ja patogeenisten Th17-solujen erilaistuminen indusoituu TGF-β:n ja IL-6:n samanaikaisesta läsnäolosta, kun taas pelkkä TGF-β:n läsnäolo indusoi transkriptiotekijä Foxp3:a ilmentävien Treg-solujen syntymisen.

Viimeisten 5-10 vuoden aikana on yhä enemmän ymmärretty, että Treg-solujen frekvenssin ja suppressiivisen toiminnan määrittäminen on tärkeää autoimmuunisairausprosessin arvioinnissa sekä eri autoimmuunisairauksiin tarkoitettujen terapeuttisten valmisteiden tehokkuuden arvioinnissa . RA:n yhteydessä on raportoitu Treg-virheitä, ja tämä Treg-aktiivisuuden väheneminen voi palautua menestyksekkään hoidon jälkeen, esimerkiksi anti-TNF-α:n avulla RA:n tapauksessa. Tuore tutkimus elinsiirtotutkimuksen alalla on osoittanut, että triptolidilla (joka on peräisin kiinalaisesta Tripterygium wilfordii -yrtistä) käsitellyt dendriittiset solut edistävät Treg:n laajenemista in vitro . On toivottavaa, että Treg:ien lukumäärän ja toiminnan arviointi sisällytettäisiin säännöllisesti tutkimuksiin, joilla pyritään määrittelemään erilaisten CAM-menetelmien, myös luonnonkasvituotteiden, vaikutusmekanismeja. Kuten edellä on kuvattu, Treg-solujen lisäksi on olemassa useita muita säätelytyyppisiä T-soluja. On todennäköistä, että eri CAM-menetelmillä voi olla erilainen vaikutus säätelytoimintaa harjoittavien T-solujen eri osajoukkoihin siten, että yhdellä tuotteella voi olla voimakkaampi vaikutus Treg-soluihin, kun taas toisella tuotteella voi sen sijaan olla suurempi vaikutus Th2- tai Tr1-tyyppisiin säätelysoluihin.

6. Vasta-aineet vaikuttavat autoimmuuniniveltulehduksen patogeneesiin

Autoimmuuniniveltulehduksen spontaanilla mallilla tehdyt tutkimukset ovat korostaneet vasta-aineiden merkitystä immuunipatologian välittämisessä tässä taudissa; patologian käynnistävät T-solut, mutta sen jälkeen vasta-aineet ylläpitävät sitä . Hiirillä CIA-mallilla tehdyt tutkimukset ovat selvästi osoittaneet tyypin II kollageenin (CII) vasta-aineiden merkityksen tautiprosessissa. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole paljon tietoa hsp65-vasta-aineiden fysiologisesta roolista AA:ssa. Bhsp65-vasta-aineiden patogeenistä vaikutusta AA:ssa ei ole virallisesti suljettu pois. Päinvastoin, muiden tutkijoiden ja meidän tekemät työt osoittavat, että anti-Bhsp65-vasta-aineilla on AA:ta vastaan suojaava vaikutus. Eräässä tutkimuksessa anti-Bhsp65-vasta-aineiden AA:ta suojaava vaikutus johtui mononukleaaristen solujen IL-10-tuotannosta.

CIA-mallissa vihreän teen granaattiomenan , ja Taxolin uutteiden on osoitettu tukahduttavan niveltulehdusta, ja tämä vaikutus liittyi anti-CII-vasta-aineiden merkittävään vähenemiseen. Samanlainen vaikutus kliiniseen tautiin, proinflammatorisiin sytokiineihin ja seerumin IgG2a:han raportoitiin toisessa CIA-tutkimuksessa hoidon jälkeen kurkumalla, joka on kurkuman pääkomponentti . Kurkumauutteen on myös osoitettu suojaavan niveltulehdukselta streptokokin soluseinän aiheuttamassa niveltulehduksen mallissa . Eräässä AA-malliin perustuvassa tutkimuksessamme havaitsimme, että vihreän teen polyfenolisen uutteen syöttäminen Lewisin rotille johti Bhsp65-vasta-ainevasteen merkittävään vähenemiseen . Samanlaisia tuloksia saatiin perinteisellä kiinalaisella lääkkeellä, HLXL:llä, joka on 11 eri yrtin seos . Molemmissa tapauksissa vasta-ainevasteen vähenemiseen liittyi vastaava niveltulehduksen vakavuuden väheneminen. Kaikki testaamamme niveltulehdusta ehkäisevät yrtit eivät kuitenkaan aiheuttaneet vasta-ainevasteen vähenemistä Bhsp65:lle. Toisessa tutkimuksessa havaitsimme päinvastaista, sillä Celastrusin syöttäminen Lewisin rotille johti lisääntyneeseen Bhsp65-vasta-ainevasteeseen huolimatta kliinisen niveltulehduksen merkittävästä vähenemisestä .

Meillä ei tällä hetkellä ole lisätietoa, jonka avulla voisimme selventää eroja niiden vasta-aineiden osajoukkojen toiminnallisissa ominaisuuksissa, jotka muuttuvat pääasiassa eri kasviperäisten tuotteiden ruokinnan seurauksena. Ehdotamme kuitenkin, että anti-Bhsp65-vasta-aineet, joita tuotetaan AA:n aikana Lewisin rotilla, kuuluvat kahteen pääluokkaan, patogeenisiin ja suojaaviin . Tässä yhteydessä ehdotamme, että eri yrtit kohdistuvat erilaisiin vasta-aineiden osajoukkoihin siten, että kliinisen niveltulehduksen väheneminen voi liittyä joko patogeenisten vasta-aineiden tukahduttamiseen tai suojaavien vasta-aineiden vahvistamiseen tai molempiin. Lisäksi vasta-ainemallien tutkimukset, joissa käytetään niveltulehduksessa ja muissa autoimmuunisairauksissa kohdentuvien antigeenien paneelia, voivat antaa hyödyllisen kuvan CAM-tuotteiden vaikutuksesta tautiprosessiin.

7. Autoimmuniteetin säätely T-selkäydin (Th1)-/Th2-tyypin sytokiinitasapainon kautta

Makrofaagien ja muiden immuunijärjestelmän solujen tuottamilla proinflammatorisilla sytokiineillä TNF-α:lla, IL-1β:llä ja IL-6:lla on kriittinen merkitys niveltulehduksen käynnistymisessä ja etenemisessä . T-soluista Th1-solut erittävät IFN-γ:tä ja TNF-α:ta, kun taas vastasäätelyä harjoittavat Th2-solut erittävät IL-4:ää, IL-5:tä, IL-10:tä ja IL-13:a . Th1-solut osallistuvat ensisijaisesti tiettyjen elinspesifisten autoimmuunisairauksien patogeneesiin, kun taas Th2-soluilla on merkittävä rooli systeemisessä autoimmuniteetissa. Th1-Th2-tasapainon merkitys autoimmuniteetin säätelyssä on validoitu useissa eläinmallitutkimuksissa. Alttius tai vastustuskyky taudille ja suojautuminen taudilta sekä taudin paraneminen RA-potilailla liittyivät sytokiinitasapainon muuttumiseen Th2-tyyppiseksi. Muutos Th1/Th2-tasapainossa voi tapahtua joko proinflammatorisen sytokiinin (esim. IFN-γ) vähenemisellä tai anti-inflammatorisen sytokiinin (esim. IL-4/IL-10) lisääntymisellä tai molemmilla .

CIA-tutkimuksessa Th2-vasteen aktivoinnin osoitettiin estävän IFN-γ-tuotantoa sekä vähentävän niveltulehduksen vakavuutta . Muut tutkijat ovat raportoineet CIA:n downmodulaatiosta yhdistettynä proinflammatoristen sytokiinien (esim. TNF-α, IL-1β ja IL-6) tukahduttamiseen käsittelemällä hiiriä vihreän teen , granaattiomenan tai Plectranthus amboinicuksen uutteilla . Samanlainen vaikutus on havaittu in vitro Moutan-kuorella . Kolmessa erillisessä AA-tutkimuksessa, joissa käytettiin erilaisia luonnollisia kasviperäisiä tuotteita, nimittäin Celastrus , vihreä tee ja HLXL , havaitsimme, että kukin näistä kolmesta kasviperäisestä tuotteesta aiheutti suojan AA:ta vastaan yhdistettynä muuttuneeseen Th1/Th2-suhteeseen. Jälkimmäinen vaikutus johtui pääasiassa IL-10:n lisääntymisestä, kun taas IFN-γ pysyi ennallaan. On myös havaittu, että proinflammatorisilla Th1-sytokiineilla, kuten IFN-γ:llä ja TNF-α:lla, saattaa olla kaksoisrooli tulehduksellisina ja immunosuppressiivisina sytokiineina. Esimerkiksi AA:ssa on havaittu, että IFN-γ tukahduttaa tulehdusta . Siksi kasviperäisen CAM:n aiheuttamia muutoksia tiettyjen kaksitahoisten sytokiinien tasossa on arvioitava varoen.

8. T-Helper 17 (Th17) -solut välittävät tulehdusta ja kudosvaurioita niveltulehduksessa

Th17-solut erittävät IL-17:ää, jonka on osoitettu olevan osallisena tulehdus- ja autoimmuunisairauksissa . T-solujen Th17-alaryhmä eroaa Th1- ja Th2-soluista, ja Th17-solujen erilaistumista indusoi samanaikainen altistuminen TGF-β:lle ja IL-6:lle . Retinohappoon liittyvä orpo reseptori gamma-t (RORγt) on transkriptiotekijä, jota tarvitaan Th17-solujen erilaistumiseen. IFN-γ:n, IL-2:n, IL-4:n ja IL-27:n on osoitettu estävän Th17-solujen toimintaa, kun taas IL-21:llä ja IL-23:lla on merkitystä Th17-solujen klonaaliselle laajenemiselle ja vakauttamiselle (ylläpidolle) . IL-17:n on todettu olevan osallisena autoimmuunisairauksien, kuten niveltulehduksen, patogeneesissä . IL-17:ää on löydetty runsaasti nivelreumapotilaiden nivelnesteestä . IL-17:n in vivo -salpaaminen liukoisilla IL-17-reseptoreilla tai neutraloivalla anti-IL-17-vasta-aineella voi heikentää merkittävästi niveltulehdusta jyrsijöillä . Lisäksi havaittiin, että IL-17:n tai IL-17-reseptorin puutteelliset hiiret ovat vastustuskykyisiä CIA:n induktiolle.

Edellisessä jaksossa esitimme yhteenvedon aikaisempien tutkimustemme tuloksista, jotka osoittivat, että luonnollisten kasviperäisten tuotteiden aiheuttama muutos Th1:n ja Th2:n välisessä suhteessa liittyi AA:n vakavuuden vähenemiseen Lewisin rotilla . Kahdessa näistä tutkimuksista testasimme myös IL-17-vastetta. On tärkeää, että rottien ruokkiminen vihreällä teellä tai HLXL:llä johti IL-17-vasteen merkittävään vähenemiseen. Näin ollen samanaikaiset muutokset Th1/Th2-suhteessa ja IL-17-vasteessa kulminoituivat vihreän teen ja HLXL:n hyödylliseksi nivelrikkoa ehkäiseväksi vaikutukseksi.

9. Kemokiinit ja adheesiomolekyylit orkestroivat leukosyyttien migraatiota kohde-elimeen niveltulehduksessa

Lymfosyyttien, makrofagien ja muiden solujen migraatiota verestä niveliin orkestroivat määritellyt vuorovaikutukset, joita välittävät kemokiinit ja adheesiomolekyylit . Kemokiinit ovat kemoattraktiivisia sytokiineja, jotka ohjaavat leukosyyttien migraatiota verisuonten luumenista tulehduksen kohdekohtaan periferiassa. Sytokiinit ja muut tulehduksen välittäjäaineet vaikuttavat kemokiinien ja niiden reseptorien ilmentymiseen. Kemokiinien ja/tai niiden reseptorien epäsäännöllinen ilmentyminen voi johtaa immuunipatologiaan. Näiden molekyylien estämistä tai neutralointia antagonistien tai vasta-aineiden avulla tutkitaan niveltulehduksen hoidossa kokeellisissa malleissa ja RA-potilailla. Näin ollen erilaisten kemokiinien ja adheesiomolekyylien ilmentymistasojen tutkiminen ja näiden biomolekyylien estäminen sopivilla reagensseilla voi olla tärkeä väline niveltulehdusta ehkäisevien CAM-tuotteiden vaikutusmekanismien määrittelyssä.

Monien kasviperäisten tuotteiden on raportoitu moduloivan tiettyjen kemokiinien ilmentymistä eri kudoksissa , ja monet näistä kemokiineista ovat merkityksellisiä leukosyyttien kulkeutumiselle niveliin myös niveltulehduksessa. Yhdessä tutkimuksessamme raportoimme yksinkertaisesta menetelmästä, jolla voidaan tutkia radiomerkittyjen leukosyyttien in vivo -vaellusta in vivo . Osoitimme myös selvän yhteyden leukosyyttien nivelten läpi tapahtuvan vaelluksen kinetiikan ja AA-alttiuden välillä . Radiomerkintä voidaan korvata fluoresoivalla väriaineella tarpeen mukaan, kun tällaisia määrityksiä käytetään tulevaisuudessa CAM-tutkimuksissa.

10. Loppuhuomautukset

Tässä artikkelissa keskitytään sellulaarisiin ja humoraalisiin immunologisiin efektorimekanismeihin, jotka välittävät monenlaisten kasviperäisten CAM-valmisteiden vaikutusta kokeellisen autoimmuuniniveltulehduksen hoidossa. Luonnontuotteet voivat kuitenkin edistää tulehduksen ja niveltulehdusprosessien tukahduttamista muuttamalla näiden reittien erityisiä molekulaarisia välittäjiä. Esimerkiksi luonnontuotteista puhdistettujen erilaisten yhdisteiden (teepolyfenolit, boswelliinihappo, moriini jne.) niveltulehdusta ehkäisevän vaikutuksen on katsottu johtuvan osittain niiden antioksidanttisesta aktiivisuudesta ja niiden vaikutuksesta ydintekijä-kB:hen (NF-kB), syklo-oksygenaasi-2:een (COX-2), 5-lipoksygenaasiin (5-LOX) ja matriksin metalliproteinaaseihin (MMP) (katsaus artikkelissa ). Siksi tulevissa kasviperäisiä tuotteita koskevissa tutkimuksissa olisi hyödyllistä sisällyttää testiparametreja, jotka kattavat tautiprosessin patologiset, immunologiset, biokemialliset ja molekyylibiologiset näkökohdat. Immunologisten näkökohtien osalta toivomme näkevämme enemmän CAM-tutkimuksia sekä in vitro että in vivo uudemmista sytokiineista (esim. IL-17/IL-23-akseli) ja Treg. Lisäksi CAM:n genomiikan ja proteomiikan tutkimus edustaa useita nykyaikaisia tutkimusvälineitä, joiden panostus CAM-tutkimukseen on parhaillaan käynnissä. Tämä puolestaan ei ainoastaan parantaisi CAM-tutkimuksen syvyyttä ja laajuutta, vaan tarjoaisi myös rajapinnan, jossa CAM ja tavanomainen lääketiede voisivat löytää yhteisen perustan terapeuttisten tuotteiden vaikutusmekanismien ymmärtämiselle ja niiden käytännölliselle käytölle potilaiden lopulliseksi hyödyksi. On melko vaikeaa ennustaa varmuudella, mitkä luontaistuotteet tai yhdisteet voisivat osoittautua menestyksekkäiksi RA:n terapeuttisiksi aineiksi. RA:n eläinmalleista saatujen tulosten sekä mainittujen kasviperäisten tuotteiden monien immunologisten ja molekulaaristen kohteiden määrittelyn perusteella pidämme kuitenkin teepolyfenoleja, kelastrolia, triptolidia, kurkumiinia, boswelliinihappoja ja HLXL:ää lupaavina ehdokkaina tuleviin prekliinisiin ja kliinisiin tutkimuksiin RA:n hoidossa.

Kiitokset

Tekijät kiittävät Hua Yuta, Ying-Hua Yangia ja Steva Komeh-Nkrumahia hyödyllisestä kritiikistä ja ehdotuksista sekä Siddaraju Nanjundaiahia hänen avustaan kuvataiteen kanssa. Tätä työtä on tuettu apurahoilla (R01AT004321, P.I.: KDM, ja PO1 AT002605, P.I.: BMB) National Center for Complementary and Alternative Medicine, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.