Vuoden 2019 lopulla raportoitiin uuden koronaviruksen (2019-nCoV) puhkeamisesta Wuhanissa, Hubein maakunnassa, Kiinassa . Epidemiasta on tullut maailmanlaajuinen pandemia. Tämä virus näyttää olevan paljon tarttuvampi kuin vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän (SARS) koronavirus (SARS-CoV) ja Lähi-idän hengitystieoireyhtymän (MERS) koronavirus (MERS-CoV). Kesäkuun 8. päivän 2020 loppuun mennessä vuoden 2019 koronavirustautiin (COVID-19) on todettu yli 7 000 000 vahvistettua tapausta ja lähes 400 000 kuolemantapausta maailmanlaajuisesti.

Täyspitkän genomin sekvensointi osoitti, että 2019-nCoV:llä on 79,5 %:n sekvenssi-identiteetti SARS-CoV:n kanssa, ja pareittainen proteiinisekvenssianalyysi osoitti, että se kuuluu SARS:iin sukulaisuuteen liittyvien koronavirusten luokkaan . Sekä 2019-nCoV että SARS-CoV pääsevät isäntäsoluun saman reseptorin, angiotensiiniä konvertoivan entsyymin 2 (ACE2), kautta. Siksi tämä virus nimettiin myöhemmin SARS-CoV-2:ksi. Vaikka SARS-CoV-2:n aiheuttaman COVID-19:n kokonaiskuolleisuus on alhaisempi kuin SARS:n ja MERS:n, elinten toimintahäiriöt, kuten akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), akuutti sydänvaurio, akuutti maksavaurio ja akuutti munuaisvaurio, ovat varsin yleisiä vakavissa tapauksissa. ACE2:lla, angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) homologilla, joka ilmentyy useissa ihmisen elimissä ja kudoksissa, on laaja biologinen toiminta ja se voi torjua reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) negatiivista roolia monissa sairauksissa. Kun otetaan huomioon, että SARS-CoV-2:n piikkiproteiini on vuorovaikutuksessa ACE2:n kanssa, kuten SARS-CoV:n piikkiproteiini, COVID-19:llä voi olla samanlainen patogeeninen mekanismi kuin SARSilla. Tässä katsauksessa käsittelemme ACE2:n roolia COVID-19:ssä ja sen mahdollisia terapeuttisia kohteita pyrkien antamaan lisätietoja epidemian hallinnasta.

RAS ja ACE2

RAS on monimutkainen verkosto, jolla on tärkeä rooli verenpaineen sekä elektrolyytti- ja nestehomeostaasin ylläpitämisessä ja joka vaikuttaa monien elinten, kuten sydämen, verisuonten ja munuaisten toimintaan . Angiotensiini II (Ang-II), joka on RAS:n edustavin bioaktiivinen peptidi, osallistuu laajalti sydän- ja verisuonitautien, kuten verenpainetaudin, sydäninfarktin ja sydämen vajaatoiminnan etenemiseen . Klassisessa RAS-järjestelmässä reniini pilkkoo substraatin angiotensiinigeenin muodostaen dekapeptidi angiotensiini I:n (Ang-I), minkä jälkeen ACE poistaa kaksi aminohappoa Ang-I:n karboksyyliterminaalista Ang-II:n saamiseksi (kuva 1). Tähän mennessä on tunnistettu kolme Ang-II-reseptoria, ja näiden reseptorien affiniteetit Ang-II:lle ovat samankaltaisia, nanomolaarisia. Näistä reseptoreista angiotensiinin tyypin 1 reseptori (AT1R) sitoutuu Ang-II:een aiheuttaen verisuonten supistumista, solujen lisääntymistä, tulehdusreaktioita, veren hyytymistä ja solunulkoisen matriksin uudelleenmuotoilua, kun taas angiotensiinin tyypin 2 reseptori (AT2R) kumoaa edellä mainitut AT1R:n välittämät vaikutukset .

Kaksi toisistaan riippumatonta tutkimusryhmää löysi vuonna 2000 ACE2:n, joka on ACE:n homologi ja joka kykenee poistamaan ang-II:stä karboksyyli-loppuosan fenyylialaniinin muodostaen heptapeptidin angiotensiini-(1-7) . Lisäksi ACE2:n ja ACE:n vuorottelevien vaikutusten vaikutuksesta angiotensiini(1-7) voi muodostua ilman Ang-II:tä (kuva 1). Tässä aineenvaihduntareitissä ACE2 hydrolysoi ensin Ang-I:n muodostaen angiotensiini-(1-9):n, ja ACE hydrolysoi sitten angiotensiini-(1-9):n muodostaen angiotensiini-(1-7):n. Endopeptidaasit ja oligopeptidaasit voivat myös muuttaa Ang-I:n suoraan angiotensiini(1-7:ksi. Koska ACE:n ja Ang-I:n välinen affiniteetti on suurempi, Ang-II:n muuttuminen angiotensiini-(1-7:ksi) klassista reittiä käyttäen on yleisempää . Angiotensiini-(1-7) sitoutuu ligandina G-proteiinikytkentäiseen MAS-reseptoriin, joka saa aikaan vastakkaisen vaikutuksen kuin Ang-II, ja sillä on erilaisia toimintoja useissa elimissä/järjestelmissä . Sen lisäksi, että ACE2 katalysoi angiotensiini-(1-7)-tuotantoa, se osallistuu aminohappojen ottoon suoliston epiteelisoluissa .

ACE2 välittää SARS-CoV-2-infektiota

Sisäänpääsy isäntäsoluihin on virusinfektion ensimmäinen vaihe. Koronaviruksen viruskuoressa oleva piikkiglykoproteiini voi sitoutua tiettyihin reseptoreihin isäntäsolujen kalvolla. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ACE2 on SARS-CoV:n erityinen toiminnallinen reseptori. Zhou ym. osoittivat, että SARS-CoV-2 voi päästä ACE2:ta ilmentäviin soluihin, mutta ei soluihin, joissa ei ole ACE2:ta, tai soluihin, jotka ilmentävät muita koronaviruksen reseptoreita, kuten aminopeptidaasi N:ää ja dipeptidyylipeptidaasi 4:ää (DPP4), mikä vahvistaa, että ACE2 on SARS-CoV-2:n solureseptori. Lisätutkimukset osoittivat, että SARS-CoV-2:n piikkiglykoproteiinin sitoutumisaffiniteetti ACE2:een on 10-20-kertainen verrattuna SARS-CoV:n sitoutumiseen ACE2:een . SARS-CoV-2:n pääsyn todennäköinen mekanismi isäntäsoluihin SARS-CoV-tutkimusten perusteella on esitetty kuvassa 2. Lyhyesti sanottuna piikkiglykoproteiinin reseptoria sitova domeeni sitoutuu ACE2:n osa-alueen I kärkeen. Viruksen ja isäntäsolun kalvofuusio aktivoituu sitoutumisen jälkeen, minkä jälkeen viruksen RNA vapautuu sytoplasmaan ja infektio alkaa. SARS-CoV-infektiossa ehjä ACE2 tai sen transmembraanidomeeni sisäistetään yhdessä viruksen kanssa . ACE2:n katalyyttisesti aktiivista paikkaa ei ole tukittu piikkiglykoproteiinilla, ja sitoutumisprosessi on riippumaton ACE2:n peptidaasiaktiivisuudesta . Jotkin transmembraaniproteinaasit (kuten disintegriini- ja metallopeptidaasidomeeni 17 , transmembraaniproteaasi seriini 2 ja TNF-konvertoiva entsyymi) ja proteiinit (kuten vimentiini ja klatriini) voivat olla osallisina sitoutumis- ja kalvofuusioprosesseissa . Esimerkiksi ADAM17 voi pilkkoa ACE2:ta aiheuttaakseen ektodomeenin irtoamisen, ja TMPRSS2 voi pilkkoa ACE2:ta edistääkseen viruksen imeytymistä .

ACE2:ta ilmentyy vaihtelevassa määrin lähes kaikissa ihmisen elimissä. Hengityselimissä perinteinen immunohistokemiallinen menetelmä ja äskettäin käyttöön otettu yhden solun RNA-seq-analyysi paljastivat, että ACE2 ilmentyy pääasiassa tyypin II alveoliepiteelisoluissa, mutta ilmentyy heikosti suun ja nenän limakalvojen ja nenänielun epiteelisolujen pinnalla, mikä osoittaa, että keuhkot ovat SARS-CoV-2:n ensisijainen kohde. Lisäksi ACE2 ilmentyy voimakkaasti sydänlihassoluissa, munuaisten proksimaalisissa tubulussoluissa ja virtsarakon uroteelisoluissa, ja se ilmentyy runsaasti ohutsuolen enterosyyteissä, erityisesti ileumissa . Soluvapaa ja makrofagien fagosytoosiin liittyvä virus voi levitä verenkierron kautta keuhkoista muihin elimiin, joissa ACE2:n ilmentyminen on runsasta (kuva 2). Esimerkiksi jopa 67 prosentilla potilaista, jotka saivat SARSin aikana ripulin, ja melko monilla COVID-19-potilailla oli suolisto-oireita . Aktiivista viruksen replikaatiota ohutsuolen enterosyyteissä on raportoitu, ja SARS-CoV-2 on onnistuttu eristämään ulostenäytteistä .

ACE2 liittyy monielinvaurioon COVID-19:ssä

SARS-potilaiden ruumiinavaukset osoittivat, että SARS-CoV-infektio voi aiheuttaa vaurioita useisiin elimiin, kuten keuhkojen lisäksi sydämeen, munuaisiin, maksaan, luurankolihaksiin, keskushermostoon sekä lisämunuaisiin ja kilpirauhaseen . Useimmilla kriittisesti sairailla COVID-19-potilailla oli myös useita elinvaurioita, kuten akuutti keuhkovaurio, akuutti munuaisvaurio, sydänvaurio, maksan toimintahäiriö ja pneumothorax . SARSin ja COVID-19:n tapaan myös MERS:ssä havaitaan usein elinvaurioita, erityisesti ruoansulatuskanavassa ja munuaisissa, kun taas akuutteja sydänvaurioita esiintyy harvemmin . Toisin kuin SARS-CoV ja SARS-CoV-2, MESR-CoV käyttää sisäänpääsyreseptorinaan DPP4:ää, joka ilmentyy pääasiassa keuhkosoluissa, monitumaisissa epiteelisoluissa ja keuhkoputkien submukoottisissa rauhassoluissa, munuaisten ja ohutsuolen epiteelisoluissa sekä aktivoituneissa leukosyyteissä . DPP4 ei ilmene runsaasti sydänlihassoluissa . Tämä viittaa siis siihen, että elinten osallistuminen ja vahingoittuminen liittyy vahvasti reseptorin jakautumiseen elimistössä.

SARSia koskevien tutkimussarjojen tulosten mukaan COVID-19:n patogeneesin pitäisi olla monimutkainen. Viruksen aiheuttamien tulehdusreaktioiden, mukaan lukien sytokiinien ja kemokiinien liiallinen ilmentyminen, tulehdussolujen liiallinen rekrytoituminen, riittämätön interferonivaste ja mahdollinen autovasta-aineiden tuotanto, katsotaan olevan elintärkeitä tekijöitä taudin patogeneesissä . Tulehdusta edistävien sytokiinien (PIC) ja kemokiinien, kuten interleukiini (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-8, monosyyttien kemoattraktanttiproteiini-1 (MCP-1) ja interferonigamma-indusoituva proteiini 10 (IP-10), pitoisuus SARS-potilaiden plasmassa on merkittävästi kohonnut . Näiden PIC-aineiden merkittävästi kohonneita pitoisuuksia plasmassa havaittiin myös vakavilla potilailla, joilla oli COVID-19 . SARS-potilaiden ruumiinavaustutkimuksissa havaittiin lisäksi, että PIC:t ja MCP-1 ilmentyivät voimakkaasti SARS-CoV-infektoituneissa ACE2+-soluissa, mutta ei kudoksissa, joissa ei ollut infektoituneita ACE2+-soluja, mikä viittaa viruksen aiheuttamiin paikallisiin immuunivälitteisiin vaurioihin .

Sen lisäksi, että ACE2 toimii SARS-CoV:n ja SARS-CoV-2:n reseptorina, ACE2 hydrolysoi Ang-II:n angiotensiini-(1-7:ksi), ja ACE2/angiotensiini-(1-7)/MAS kumoaa RAS:n negatiiviset vaikutukset ja vaikuttaa anti-inflammatorisesti . Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että SARS-CoV-infektio voi alentaa ACE2:n ilmentymistä soluissa, mikä häiritsee fysiologista tasapainoa ACE/ACE2:n ja Ang-II:n/angiotensiini(1-7) välillä ja aiheuttaa myöhemmin vakavia elinvaurioita . Koska SARS-CoV-2 on SARSiin liittyvien koronavirusten laji ja käyttää ACE2:ta reseptorinaan, ACE2:n ilmentymisen aleneminen voi olla osallisena monielinvaurioon COVID-19:ssä.

Aiempien SARSia koskevien tutkimusten ja viimeaikaisten SARS-CoV-2:ta koskevien tutkimusten perusteella monielinvaurio COVID-19:ssä (kuvio 3) ja ACE2:n mahdollinen rooli elinvaurioihin kuvataan jäljempänä.

Akuutti keuhkovaurio

Vaikka kuolleisuus COVID-19:ssä on alhaisempi kuin SARS:ssä ja MERS:ssä, lukuisilla potilailla on akuutti keuhkovaurio (ALI) infektion jälkeen . Samoin kuin SARSin ja MERSin patologisissa piirteissä, COVID-19:ssä havaittiin myös COVID-19:ssä vakavia diffuuseja alveolivaurioita, kuten laajaa turvotusta, hyaliinikalvon muodostumista, tulehdusinfiltraatteja, mikrotrombien muodostumista, järjestäytymistä ja fibroosia, mutta alveoleissa ja pienissä hengitysteissä esiintyi enemmän solukalvomaisia, fibromyxoideja eksudaatteja . RAS:n ja ACE2:n rooli ARDS:ssä/ALI:ssa on herättänyt suurta huomiota SARSin puhkeamisen jälkeen vuonna 2003. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että ACE:n insertio-/deleetio-polymorfismi voi korreloida ARDS:n vaikeusasteen kanssa . Korkeat Ang-II-pitoisuudet keuhkoissa voivat lisätä verisuonten läpäisevyyttä ja aiheuttaa keuhkoödeemaa . Useat tutkimukset ovat paljastaneet ACE2/angiotensiini(1-7)/MAS-akselin suojaavat vaikutukset keuhkoissa. Se lievittää keuhkotulehdusta, fibroosia ja keuhkovaltimoiden verenpainetautia sekä estää syöpäsolujen kasvua, kasvaimen angiogeneesiä ja kasvaimen etäpesäkkeitä . Erilaisissa ALI:n eläinmalleissa ACE2-knockout-hiirillä esiintyi lisääntynyttä verisuonten läpäisevyyttä, lisääntynyttä keuhkoödeemaa, neutrofiilien kerääntymistä ja keuhkojen toiminnan merkittävää heikkenemistä verrattuna villityyppisiin kontrollihiiriin . Rekombinanttisen ihmisen ACE2-proteiinin tai AT1R-salpaajien injektio ACE2-knockout-hiirille voisi vähentää ALI:n astetta .

SARS-CoV-infektio vähentää huomattavasti ACE2:n ilmentymistä hiiren keuhkoissa . Lisäkokeet osoittivat, että pelkkä rekombinanttisen SARS-CoV-piikki-Fc:n sitoutuminen ihmisen ja hiiren ACE2:een voi johtaa ACE2:n solupinnan ilmentymisen alaregulaatioon . Spike-Fc-proteiini pahensi hapon aiheuttamaa ALI:tä villityyppisillä hiirillä, mutta ei vaikuttanut keuhkojen vajaatoiminnan vakavuuteen ACE2-knockout-hiirillä, mikä osoittaa, että spike-proteiinin vaikutus ALI:hen on ACE2-spesifinen . Influenssaa koskevissa tutkimuksissa havaittiin myös, että ACE2:n säätely väheni merkittävästi H1N1-infektion jälkeen . ACE2-puutos pahensi merkittävästi patogeneesiä infektoituneissa hiirissä, ja AT1:n esto lievitti influenssa H7N9-viruksen aiheuttaman keuhkovaurion vakavuutta . Lisäksi Ang-II-pitoisuudet olivat koholla H5N1- ja H7N9-infektiopotilailla, mikä liittyi keuhkovaurion vakavuuteen ja ennusti H7N9-infektiopotilaiden kuolemaan johtavia tuloksia . COVID-19-potilailla plasman Ang-II-pitoisuudet olivat selvästi koholla, ja ne olivat lineaarisesti yhteydessä viruskuormaan ja keuhkovaurioon . Kaikki nämä havainnot viittaavat siihen, että RAS ja ACE2:n alaregulaatio vaikuttavat COVID-19:n keuhkovaurion patogeneesiin.

Akuutti sydänvaurio

Sydän ilmentää runsaasti ACE2:ta, mikä viittaa siihen, että se on haavoittuvainen SARS-Cov-2-infektiolle. SARS-potilaiden ruumiinavaukset osoittivat, että 35 %:lla heistä (7 potilasta 20:stä) SARS-CoV-genomi oli positiivinen sydänkudoksessa, ja potilailla, joilla oli SARS-CoV-sydäninfektio, oli aggressiivisempi sairaus ja varhaisempi kuolleisuus kuin potilailla, joilla ei ollut . Sydänlihaksen strooman turvotusta, tulehdussolujen infiltraatiota ja sydänlihaksen kuitujen surkastumista havaittiin potilailla, joilla oli SARS ja sydänlihasvaurio . Sydänvaurio on varsin yleinen vaikeasti sairailla COVID-19-potilailla, ja havaitsimme, että varhainen akuutti sydänlihasvaurio liittyi suurempaan kuolleisuusriskiin .

Akean ACE2/angiotensiini(1-7)/MAS-akselin suotuisa rooli sydämessä on osoitettu hyvin . Se voi indusoida sepelvaltimoiden vasorelaksaatiota, estää oksidatiivista stressiä, vaimentaa patologista sydämen remodelingia ja parantaa postiskeemistä sydämen toimintaa . ACE2:n ilmentyminen lisääntyy yleensä sydänvaurion alkuvaiheessa, mutta vähenee taudin edetessä . ACE2:n tyrmäys hiirillä johtaa sydänlihaksen hypertrofiaan ja interstitiaaliseen fibroosiin ja kiihdyttää sydämen vajaatoimintaa . Lisäksi ACE2:n tyrmäys hiirillä pahentaa diabeteksen aiheuttamaa sydämen toimintahäiriötä . Sekä SARS-CoV-infektoituneilla hiirillä että ihmisillä ACE2:n ilmentyminen sydänlihassoluissa on selvästi heikentynyt sydämessä . Viimeaikaisten tutkimusten ja omien tietojemme mukaan merkittävällä osalla vakavaa tautia sairastavista potilaista on liitännäissairautena verenpainetauti. RAS:n yliaktivoituminen on voinut tapahtua näillä henkilöillä jo ennen infektiota. ACE2:n merkittävä downregulaatio ja Ang-II:n upregulaatio COVID-19:ssä johtaa RAS:n yliaktivoitumiseen, ja angiotensiini-(1-7) suojavaikutusten menettäminen voi pahentaa ja ylläpitää sydänvaurioita.

Ruuansulatuskanavan vaurio

Ruoansulatuskanava, erityisesti suolisto, on haavoittuvainen SARS-CoV- ja SARS-CoV-2 -infektioille. SARS-CoV-partikkeleita on havaittu suolen limakalvon epiteelisoluissa, mutta ei ruokatorvessa ja mahassa . Tärkein patologinen löydös SARS-potilaiden suolistossa oli limakalvon imukudoksen väheneminen . Ruoansulatuskanavassa havaittiin vain lieviä tulehduspesäkkeitä . Nämä löydökset saattavat selittää, miksi ruoansulatuskanavan ilmenemismuodot COVID-19:ssä eivät ole vakavia ja ovat ohimeneviä.

Monilla COVID-19-potilailla seerumin alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasin (AST) pitoisuudet kohoavat lievästi tai kohtalaisesti infektion edetessä . SARS-potilaiden ruumiinavauksissa havaittiin maksan rasvan rappeutumista, hepatosyyttien nekroosia ja soluvälitteistä infiltraatiota . SARS-CoV:tä ei kuitenkaan havaittu useimpien ruumiinavauksessa mukana olleiden potilaiden maksakudoksessa . Sekä immunohistokemian että yhden solun RNA-seq-analyysit osoittivat, että hepatosyytit, Kupfferin solut ja sinusoidien endoteelivaippa olivat negatiivisia ACE2:n suhteen; ainoastaan kolangiosyytit olivat positiivisia ACE2:n suhteen. Gamma-glutamyylitranspeptidaasi (GGT), joka kuvastaa sappisolujen vaurioita, oli koholla joillakin COVID-19-potilailla . Nämä havainnot osoittavat, että suurin osa akuuteista maksavaurioista ei välttämättä johdu virusinfektiosta, vaan ne johtuvat hyvin todennäköisesti muista syistä, kuten lääkkeiden aiheuttamasta maksatoksisuudesta, hypoksiasta ja systeemisestä tulehduksesta. Se, aiheuttaako SARS-CoV-2 sappiteiden vaurioita sitoutumalla sappisolujen ACE2:een, vaatii lisätutkimuksia.

Akuutti munuaisvaurio

ACE2 ilmentyy voimakkaasti munuaisissa, erityisesti proksimaalisten tubulaaristen epiteelisolujen apikaalisissa kalvoissa, mikä viittaa siihen, että munuaiset ovat toinen SARS-CoV-2:n kohde . Lisäksi ACE2:n puutteen aiheuttama Ang-II:n ja angiotensiini(1-7)n välinen epätasapaino voi pahentaa munuaisten haavoittuvuutta muille akuuttia munuaisvauriota (AKI) aiheuttaville tekijöille. SARS-CoV havaittiin distaalisten tubulusten epiteelisoluissa, ja virussekvenssejä tunnistettiin joidenkin potilaiden virtsanäytteistä . SARS-CoV-2 on eristetty myös virtsanäytteistä . Takautuva analyysi 536 SARS-potilaasta osoitti, että 6,7 prosentille potilaista kehittyi taudin aikana akuutti munuaisten vajaatoiminta . Suuri kohorttitutkimus New Yorkista osoitti, että AKI:n esiintyvyys COVID-19-potilailla saattoi nousta 36,6 %:iin .

Muut elin- ja kudosvauriot

Haima

Haimasolut ilmentävät voimakkaasti ACE2:ta, mikä viittaa siihen, että COVID-19 voi vaikuttaa haimaan . On raportoitu, että jopa 16 %:lla potilaista, joilla on vaikea COVID-19, seerumin amylaasi- ja lipaasipitoisuudet ovat koholla, ja 7 %:lla esiintyy CT-kuvauksissa merkittäviä haiman muutoksia . COVID-19-potilailla on raportoitu akuuttia haimatulehdusta . ACE2/angiotensiini(1-7) suojaa diabetesta parantamalla haiman β-solujen selviytymistä, stimuloimalla insuliinin eritystä ja vähentämällä insuliiniresistenssiä . Tutkimukset ovat osoittaneet, että verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut SARS-keuhkokuumetta, paljon useammat SARS-potilaat, joilla ei ollut aikaisempaa diabetesta ja jotka eivät olleet saaneet steroidihoitoa, kehittivät sairaalahoidon aikana insuliiniriippuvaisen akuutin diabeteksen . Lisäksi plasman glukoosipitoisuus ja diabetes ennustavat itsenäisesti SARS-potilaiden kuolleisuutta . Joidenkin SARS-potilaiden ruumiinavauksissa havaittiin atrofiaa ja amyloidien rappeutumista useimmissa haiman saarekkeissa, mikä viittaa siihen, että virus vaurioittaa saarekkeita . Näin ollen COVID-19 voi vaikuttaa myös haiman toimintaan SARSin tavoin, ja glukoosipitoisuuksia on seurattava tarkoin erityisesti potilailla, joilla on diabetes tai glukokortikoidihoito.

Luustolihakset

Lihasheikkoutta ja kohonneita seerumin kreatiinikinaasipitoisuuksia (CK) havaittiin yli 30 prosentilla SARS-potilaista . Lievästi tai kohtalaisesti kohonneita CK-pitoisuuksia havaittiin myös potilailla, joilla oli COVID-19 sisäänpääsyn yhteydessä . Luustolihaskudoksessa havaittiin myofibereiden nekroosia ja atrofiaa, mutta elektronimikroskopiassa ei havaittu SARS-CoV-hiukkasia . Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että RAS:llä on tärkeä rooli erilaisten luustolihassairauksien patogeneesissä, ja ACE2/angiotensiini(1-7)/MAS-akselilla on suojaavia vaikutuksia lihasatrofiaa vastaan . On kuitenkin epäselvää, hyökkääkö SARS-CoV-2 lihaksiin ja liittyykö ACE2:n alaregulaatio myopatiaan.

Keskushermosto

ACE2 on laajalti läsnä aivoissa, pääasiassa neuroneissa, ja se osallistuu laajojen fysiologisten toimintojen, kuten sydän- ja verenkiertoelimistön ja metabolisten toimintojen, stressivasteen ja neurogeneesin neuraaliseen säätelyyn . Hiirimallissa SARS-CoV tunkeutui aivoihin hajulohkon kautta ja levisi sitten transneuronaalisesti muille alueille . Monilla COVID-19-potilailla on raportoitu haju- ja makuaistin toimintahäiriöitä, mikä viittaa hajulohkon osallisuuteen SARS-CoV-2-infektiossa . SARS-CoV eristettiin ihmisen aivokudosnäytteistä . Ruumiinavauksissa SARS-potilaiden aivoissa havaittiin turvotusta ja hermosolujen fokaalista rappeutumista . Monilla potilailla (78/214) oli neurologisia oireita COVID-19:ssä, ja erään enkefaliittipotilaan aivo-selkäydinnesteestä havaittiin SARS-CoV-2 . Kun otetaan huomioon, että SARS-CoV-2:lla on paljon suurempi affiniteetti reseptoriinsa (ACE2) kuin SARS-CoV:lla, ensiksi mainittu voisi pystyä infektoimaan ja vahingoittamaan keskushermostoa.

Verisuonet

ACE2:ta ilmentyy myös pienten ja suurten verisuonten endoteelisoluissa, ja verisuonten endoteeli pystyy tuottamaan angiotensiini-(1-7) . ACE2/angiotensiini(1-7)/MAS-akseli saa aikaan verisuonia laajentavia, antiproliferatiivisia ja antitromboottisia vaikutuksia verisuonistossa . SARS RNA:ta voidaan havaita pienten laskimoiden endoteelissa monissa kudoksissa . Plasman D-dimeeriarvot ovat merkittävästi koholla vakavasti sairastuneilla potilailla, joilla on COVID-19 , eikä disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC) taudin alkuvaiheessa ole harvinaista. Virusinfektio ja tulehdusreaktiot vahingoittavat verisuonten endoteelin eheyttä aiheuttaen lisääntynyttä läpäisevyyttä, hyytymisen aktivoitumista ja mikroverenkierron häiriöitä, jotka voivat osaltaan aiheuttaa elinvaurioita COVID-19:ssä.

Potentiaaliset kohteet ja lääkkeet

Koska ACE2 on sekä SARS-CoV:n että SARS-CoV-2:n reseptori ja jotkin transmembraaniproteinaasit, kuten ADAM17 ja TMPRSS, osallistuvat sitoutumis- ja membraanifuusioprosesseihin, nämä kohteet voivat olla potentiaalisia kohteita kehitettäessä COVID-19:n hoidossa käytettäviä viruslääkkeitä. Esimerkiksi SARSista toipuvien SARS-potilaiden seeruminäytteet voivat neutraloida SARS-CoV-2:n piikin aiheuttaman pääsyn isäntäsoluihin, mikä viittaa siihen, että piikkiproteiiniin kohdistuvat rokotteet ovat lupaavia . Tutkimuksissa on havaittu, että SARS-CoV-spesifiset monoklonaaliset vasta-aineet ja rekombinantti ACE2-Ig voivat tehokkaasti neutraloida SARS-CoV-2:n, ja piikkiproteiinin reseptoria sitovan domeenin heksapeptidi sitoutuu ACE2:een ja estää siten SARS-CoV:n pääsyn .

ACE2:n alaregulaatio elimissä virusinfektion jälkeen häiritsee paikallista tasapainoa RAS- ja ACE2/angiotensiini(1-7)/MAS-akselin välillä, mikä voi liittyä elinvaurioihin. Eläinkokeissa on havaittu, että ACE:n estäjähoito (ACEI) voi nostaa plasman angiotensiini-(1-7)-pitoisuuksia, laskea plasman Ang-II-pitoisuuksia ja lisätä sydämen ACE2-ekspressiota, kun taas angiotensiini-II-reseptorin salpaajat (ARB) voivat lisätä sekä Ang-II- että angiotensiini-(1-7)-pitoisuuksia plasmassa sekä ACE2:n sydämen ekspressiota ja aktiivisuutta. Näin ollen ACEI:iden/ARB:ien, reniinin estäjien ja angiotensiini-(1-7)-analogien käyttö voi lieventää elinvaurioita estämällä reniini-angiotensiinireittiä ja/tai lisäämällä angiotensiini-(1-7)-tasoja . Muut eläinkokeet osoittivat, että SARS-CoV-piikin tai influenssaviruksen aiheuttama ALI hiirillä voitiin pelastaa ARB:iden käytöllä . Väestöpohjaisessa tutkimuksessa ACEI- ja ARB-lääkkeiden käyttö vähensi merkittävästi sairaalahoitoa vaativien keuhkokuumepotilaiden 30 päivän kuolleisuutta . On myös pelättävissä, että ACEI/ARB-hoito voi helpottaa infektiota ja lisätä riskiä sairastua vakavaan ja kuolemaan johtavaan COVID-19-tautiin lisäämällä ACE2:n ilmentymistasoja kohde-elimissä . Kaksi suurta kohorttitutkimusta osoitti kuitenkin, että ACEI/ARB-lääkkeiden käyttöön ei liittynyt lisääntynyttä SARS-CoV-2-infektiota, vaan siihen liittyi alhaisempi kokonaiskuolleisuuden riski sairaalahoitopotilailla . Tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan testata ACEI/ARB-lääkkeiden suojaavia vaikutuksia COVID-19:ssä.