Human papilloomavirus (HPV) on laajalle levinnyt sukupuoliteitse tarttuva infektio. Sekä miehillä että naisilla HPV-infektio voi johtaa monenlaisiin virtsa- ja sukupuolielinten ilmentymiin sukupuolielinten syylien ja syövän välillä. Kohdunkaulan syöpä liittyy lähes aina korkean riskin HPV-infektioon. Miehillä penissyöpä voi kehittyä HPV-infektion seurauksena tai siitä riippumatta. Peniksen levyepiteelisyöpien basaloidiset ja syylämäiset alatyypit liittyvät useimmiten HPV-infektioon. HPV-infektion aiheuttamien molekyylimuutosten lisätutkimus voi tarjota ennustemerkkejä ja tulevia hoitokohteita. Kunnes HPV-infektioon kehitetään tehokas hoito, taudin torjunnassa keskitytään edelleen ennaltaehkäisyyn. Naisten osalta rokotuksia käytetään yhä useammin HPV-infektion ja sitä seuraavan kohdunkaulan syövän kehittymisen estämiseksi. Uudet suositukset miesten rutiinirokotuksista voivat edelleen vähentää syöpää sekä miehillä että naisilla.

Esittely

Penissyöpä on suhteellisen harvinainen pahanlaatuinen sairaus Yhdysvalloissa. Esittelyn viivästyminen ja väärä diagnoosi voivat johtaa sekä huonoihin toiminnallisiin tuloksiin hoidon jälkeen että lyhentyneeseen eloonjäämisikään. Penissyövän kehittymiselle on tunnistettu useita riskitekijöitä, jotka osoittavat kaksi reittiä pahanlaatuiseen transformaatioon, ja ihmisen papilloomaviruksen (HPV) infektion esiintyminen tai puuttuminen on keskeinen ero näiden välillä. Penissyövän lisäksi HPV-infektio liittyy useisiin muihin pahanlaatuisiin kasvaimiin, kuten kohdunkaulan syöpään, peräaukon syöpään ja nielun alueen syöpään. HPV-infektion ja kohdunkaulan syövän välinen lähes kaikkialla esiintyvä yhteys on johtanut laajoihin pyrkimyksiin ymmärtää ja ehkäistä HPV-infektiota paremmin. Miehillä HPV-infektio aiheuttaa monenlaista virtsa- ja sukupuolielinten patologiaa sukupuolielinten syylien ja peniksen ja peräaukon karsinooman välillä. HPV:tä on havaittu kolmasosassa tai puolessa penissyövistä. Tässä artikkelissa esitetään kattava ja ajantasainen katsaus HPV-infektioiden roolista miehillä ja penissyövän kehittymisessä.

Genitaalinen HPV-infektio miehillä

HPV-infektio on yleisin sukupuoliteitse tarttuva infektio Yhdysvalloissa. Onkogeenisen HPV:n infektio näyttää edellyttävän kohdunkaulan syövän kehittymistä. Tämän havainnon perusteella kohdunkaulan syövän kehittymistä koskevissa assosiaatiotutkimuksissa on tunnistettu korkean ja matalan riskin HPV-genotyyppejä, jotka on luokiteltu niiden onkogeenisuuden mukaan. Korkean riskin genotyyppejä ovat 16, 18, 33 ja 35, kun taas matalan riskin genotyyppejä ovat 6 ja 11. Vaikka HPV-infektio näyttää aiheuttavan kaikki kohdunkaulan syövät, se aiheuttaa vain murto-osan penissyövistä. Tämä saattaa johtua siitä, että peniskudos on vastustuskykyisempi pahanlaatuiselle muutokselle verrattuna kohdunkaulan kudokseen.

Ymmärtääksemme paremmin HPV-infektion ja miesten sukupuolielinten sairauksien välistä suhdetta on tehty tutkimuksia, joissa on arvioitu HPV-infektion ja -kuljetuksen esiintyvyyttä miehillä. Tutkimuksissa, joissa on pyritty osoittamaan HPV-DNA:ta miesten anogenitaalinäytteistä, esiintyvyys on usein 20 % tai enemmän. HPV-infektion esiintyvyys aikuisilla miehillä näyttää olevan vakio eri ikäryhmissä, eikä siinä näy vähenemistä vanhemmilla miehillä, kuten vanhemmilla naisilla.

HPV-infektio voi johtaa monenlaisiin virtsa- ja sukupuolielinten ilmentymiin. Miehillä infektio voi aiheuttaa sukupuolielinten syyliä, peniksen intraepiteliaalista neoplasiaa (PeIN) ja peniksen karsinoomia. Useimmat HPV-infektiot pysyvät oireettomina, ja jopa 70 prosenttia niistä häviää yhden vuoden kuluessa. Monikansallisessa, prospektiivisessa pitkittäistutkimuksessa (HPV Infection in Men ) infektion häviämisen mediaaniaika oli 7,5 kuukautta. HPV 16:n – korkean riskin onkogeenisen HPV:n – osalta mediaani oli pidempi, 12,2 kuukautta. Kun infektioita ei saada poistettua, ne ilmenevät useimmiten sukupuolielinten syylien muodossa. Vaikka syylät ovat hyvänlaatuisia ja yleensä oireettomia, leesiot voivat muuttua ongelmallisiksi ja aiheuttaa kipua, kutinaa ja verenvuotoa. Syylien esiintyminen on kosmeettisesti epämuodostavaa ja voi aiheuttaa potilaalle ahdistusta. Syylät voivat myös suurentua ja levitä uusiin paikkoihin. Sukuelinten syylät ovat erittäin tarttuvia, ja jopa 64 prosenttia seksikumppaneista saa lopulta myös syyliä. On kuitenkin epätodennäköistä, että sukupuolielinten syylien hoito estäisi tartunnan leviämistä, koska kumppanit ovat yleensä jo saaneet tartunnan ennen kuin leesiot ilmaantuvat.

PeIN on HPV-infektioon liittyvä kliininen kokonaisuus, jolla on useita erilaisia luokittelujärjestelmiä. Samoin kuin levyepiteelikarsinooma (SCC) in situ, PeIN edustaa dysplastista premalignia leesiota. Lääkärit käyttävät PeIN:n luokittelussa samanlaista järjestelmää kuin kohdunkaulan intraepiteelin sisäisen neoplasian luokittelussa, jossa käytetään luokkia PeIN I, II ja III. Kliinisesti PeIN jaetaan usein Queyratin erytroplasiaan (EQ), Bowenin tautiin (BD) ja bowenoidipapuloosiin. EQ syntyy glanssin ja esinahan limakalvopinnoilta, kun taas BD esiintyy peniksen varren keratinisoituneella iholla. EQ-vaurioilla on tyypillisesti suurin riski kehittyä SCC:ksi. Tutkimuksissa, joissa on arvioitu HPV-DNA:n esiintyvyyttä PeIN-leesioissa, on todettu, että 60-100 prosenttia leesioista on positiivisia. Yhdessä suuremmassa tutkimuksessa, jossa arvioitiin myös HPV:n alatyyppejä, 90 % PeIN-leesioista testattiin positiivisesti HPV:lle, ja HPV 16 oli yleisin tyyppi (40,7 %). HPV:hen liittyvän invasiivisen peniskarsinooman vähäisempi esiintymistiheys suhteessa HPV:n ja PeIN:n laajempaan korrelaatioon on johtanut ehdotukseen uudesta luokittelujärjestelmästä, joka koostuu neljästä immunohistokemialliseen profiiliin perustuvasta kategoriasta: erilaistunut, basaloidinen, syylämäinen ja syylämäinen-basaloidinen PeIN. Luokittelujärjestelmä tunnistaa erilaistuneen PeIN:n sen perusteella, että HPV-yhteyttä ei esiinny, kun taas erilaistumattomat tai basaloidiset/warty/warty-basaloidiset leesiot ovat tyypillisesti HPV-positiivisia. Tämä järjestelmä tarjoaa perustan PeINin bimodaaliselle patogeneesille, joka perustuu HPV:n esiintymiseen tai puuttumiseen. Erilaistunutta PeINiä esiintyy yleisemmin maissa, joissa penissyövän esiintyvyys on suurempi, kun taas erilaistumaton PeIN on yleisempi alueilla, joilla penissyövän esiintyvyys on pienempi. College of American Pathologists on ottanut käyttöön erilaistuneen/erilaistumattoman PeIN-luokitusjärjestelmän.

Edeltäjämuutosten etenemistä invasiiviseksi peniskarsinoomaksi ei tunneta täysin. Tutkimuksessa, jossa tutkittiin 288 invasiivista penissyöpää ja siihen liittyviä leesioita, levyepiteelihyperplasiaa esiintyi 83 %:ssa tapauksista, matala-asteista PeINiä 59 %:ssa ja korkea-asteista PeINiä 44 %:ssa. Tämä viittaisi etenemiseen hyperplasiasta matala-asteisesta PeIN:stä korkea-asteiseen PeIN:iin. Vuonna 2015 Yhdysvalloissa diagnosoitiin arviolta 1 820 miestä, ja arvioitiin, että 310 kuolee tautiin. Esiintyvyys Yhdysvalloissa on noin 0,8 tapausta 100 000 miestä kohti. Kehitysmaissa ilmaantuvuus on kuitenkin jopa 4,4 tapausta 100 000 miestä kohti, mutta se on laskussa. Penissyöpää esiintyy useimmiten vanhemmilla miehillä, ja ilmaantuvuus on suurimmillaan seitsemännellä vuosikymmenellä. Penissyövän kehittymiselle on ehdotettu kahta reittiä: toinen liittyy HPV-infektioon ja toinen fimoosiin ja/tai krooniseen tulehdukseen. Penissyövän kehittymiselle on tunnistettu useita riskitekijöitä, kuten huono hygienia, fimoosi, tupakointi ja ympärileikkauksen puuttuminen. Muita riskitekijöitä ovat lisääntynyt seksikumppaneiden määrä, kondomin käytön puute ja tasapainotulehdus tai lichen sclerosus. Penissyöpä on harvinainen miehillä, jotka on ympärileikattu syntyessään. Jopa kehitysmaissa, joissa penissyövän esiintyvyys on korkea, vastasyntyneiden ympärileikkauksen tekevien väestöryhmien alaryhmissä penissyövän esiintyvyys on alhaisempi.

HPV:n esiintyminen penissyövissä

Naisilla lähes kaikkiin invasiivisiin kohdunkaulan syöviin liittyy herkkää polymeraasiketjureaktiota käytettäessä havaittavissa oleva onkogeeninen HPV. HPV:n havaitseminen miehillä on kuitenkin vaihtelevampaa, ja siksi on ehdotettu, että joihinkin penissyöpiin liittyy HPV, kun taas toisiin ei. Systemaattisessa katsauksessa tutkimuksista, joissa arvioitiin HPV:n esiintyvyyttä penissyövissä, todettiin, että 48 prosenttia arvioiduista kasvaimista testattiin positiivisesti HPV:lle. Toinen tutkimus vahvisti nämä havainnot ja tunnisti HPV:n 46,9 %:ssa kasvaimista, ja HPV 16 ja 18 edustivat yleisimpiä tyyppejä (taulukko 1).

Samoin kuin HPV-infektiossa on havaittu vaihtelua erilaistuneen ja erilaistumattoman PeIN:n välillä, myös HPV:n esiintyvyydessä on havaittu vaihtelua SCC:n erilaisten histologisten alatyyppien välillä. Keratinisoituneemmissa alatyypeissä, kuten tavallisessa ja verrucous SCC:ssä, HPV:n havaitseminen on vähäisempää verrattuna syylämäiseen ja basaloidiseen SCC:hen. Penissyövän HPV-infektiota koskevassa järjestelmällisessä katsauksessa HPV:n esiintyvyys vaihteli merkittävästi SCC:n histologisten alatyyppien välillä. Tässä tutkimuksessa HPV:tä havaittiin vain 22,4 prosentissa verrucous SCC:stä, mutta 66,3 prosentissa basaloidi-/warty-alatyypeistä. Yleisin havaittu HPV-tyyppi oli HPV 16, jota esiintyi 30,8 prosentissa, kun taas HPV 6:n osuus oli 6,7 prosenttia ja HPV 18:n 6,6 prosenttia. Muut tutkimukset ovat vahvistaneet korkeimman HPV-tunnistusasteen basaloidisessa SCC:ssä, keskinkertaisen tason syylämäisessä SCC:ssä ja alhaisen tason tavallisissa ja papillaarisissa karsinoomissa (taulukko 2).

HPV:n aiheuttamien kasvainten heterogeenisuus on lisännyt HPV:n esiintymisen tarkastelua eloonjäämisen ennustemerkkinä. Muissa HPV:hen liittyvissä pahanlaatuisissa kasvaimissa on tutkimuksissa todettu, että HPV-yhteys voi johtaa eloonjäämisen paranemiseen. Orofaryngeaalisen SCC:n kemosädehoitoa saaneilla potilailla, joilla oli HPV-positiivinen kasvain, oli parempi kolmen vuoden kokonaiselossaoloaika. Vastaavasti peräaukon syövässä HPV-positiivisuus liittyi parempaan kokonaiseloonjäämiseen ja tautispesifiseen eloonjäämiseen. Monimuuttujamallissa, jossa käytettiin p16-statusta HPV:n korvikkeena, raportoitiin riippumaton ja merkitsevä yhteys p16:n ja paremman eloonjäämisajan välillä peräaukkosyövässä. Peniskarsinooman osalta varhaisessa tutkimuksessa arvioitiin HPV:n esiintyvyyttä suhteessa eloonjäämiseen 176:lla vuosina 1963-2001 hoidetulla potilaalla. Korkean riskin HPV:tä havaittiin 29 prosentissa kasvaimista, ja se oli yhteydessä parempaan 5 vuoden tautispesifiseen eloonjäämiseen – 92 % verrattuna 78 %:iin HPV-negatiivisissa kasvaimissa. Monimuuttuja-analyysissä kasvaimen HPV-status oli riippumaton eloonjäämisen ennustaja. Sama ryhmä teki hiljattain päivitetyn tutkimuksen vuosina 2001-2009 hoidetuista nykyaikaisista penissyöpäpotilaista. Korkean riskin HPV:tä havaittiin 25 prosentilla potilaista, ja se oli yhteydessä parempaan 5 vuoden tautispesifiseen eloonjäämiseen – 96 % verrattuna 82 %:iin (P = .016). Tämä eloonjäämishyöty säilyi merkittävänä monimuuttuja-analyysissä (riskisuhde , 0,2; P = 0,03). Muissa tutkimuksissa ei kuitenkaan ole pystytty osoittamaan HPV-positiivisuuden tuomaa eloonjäämishyötyä. Tutkimuksessa, johon osallistui 82 miestä, joille tehtiin penisektomia ja molemminpuolinen imusolmukkeiden poisto, HPV-positiivisiin kasvaimiin liittyi vähemmän kasvainsolujen imusolmukeembolisaatiota, mutta tämä ei johtanut eroihin imusolmukemetastaaseissa tai 10 vuoden kokonaiselossaolossa. Lisäksi tutkimuksessa, jossa arvioitiin p53-statusta ennustetekijänä, todettiin, että p53- ja HPV-DNA-positiivisilla potilailla oli huonompi kokonaiselossaoloaika. Nämä ristiriitaiset tulokset saattavat liittyä HPV:hen liittyvän penissyövän esiintyvyyden ja patogeneesin maantieteellisiin eroihin. Pahanlaatuiseen transformaatioon osallistuvien geneettisten polkujen parempi ymmärtäminen voi parantaa käsitystämme HPV-infektiosta ennusteellisena merkkiaineena.

HPV:n aiheuttamat geneettiset ja epigeneettiset muutokset

Monissa tutkimuksissa on tutkittu HPV:n aiheuttaman penissyövän ja ei-infektiivisen penissyövän erilaisia onkogeenisiä polkuja arvioimalla genomisia ja epigeneettisiä muutoksia penissyövässä. HPV-infektion onkogeeniset ominaisuudet liittyvät virusproteiineihin E6 (joka vaikuttaa p53-reittiin) ja E7 (joka vaikuttaa retinoblastooman (Rb) kasvainsuppressoriin). Erityisesti E7:n toiminta Rb:hen estää p16Ink4a:n takaisinkytkennän estämisen, mikä johtaa p16Ink4a:n lisääntyneeseen ilmentymiseen. 53:sta penissyöpänäytteestä tehdyssä tutkimuksessa 20:ssä näytteessä todettiin positiivista HPV-DNA:ta, ja yleisin tunnistettu HPV-tyyppi (15/20) oli korkean riskin HPV 16. Näistä 15 näytteestä 13:ssa tunnistettiin HPV 16 E6/E7 -transkriptioita. P16Ink4a:n immunovärjäyksessä todettiin, että 12:ssa 13:sta näytteestä oli voimakasta nukleaarista ja sytoplasmista värjäytymistä, mikä vahvisti yhteyden p16Ink4a:n lisääntyneestä ilmentymisestä korkean riskin HPV-infektioon, mikä on johdonmukaista kohdunkaulan leesioiden löydösten kanssa. HPV-infektion ja lisääntyneen p16Ink4a:n ilmentymisen voimakas yhteys on johtanut siihen, että p16Ink4a:n immunovärjäystä on alettu käyttää HPV-testauksessa.

Vaikka kasvainsuppressoreiden p53 ja Rb:n häiriöitä pidetään HPV-infektion kriittisimpinä onkogeenisina vaikutuksina, myös muilla geneettisillä muutoksilla voi olla merkitystä. Muuttunutta mikro-RNA:n (miRNA) ilmentymistä on arvioitu muissa HPV-infektiosta johtuvissa SCC:issä, ja se voi olla tärkeä geenien säätelyn häiriintymiselle, joka johtaa onkogeenisiin vaikutuksiin. Tutkimuksessa, jossa arvioitiin miRNA-ekspressiota penissyöpänäytteissä, miR-218:n ilmentyminen väheni näytteissä, jotka olivat positiivisia korkean riskin HPV-infektiolle. Yhdessä p53:n ja Rb:n alaregulaation kanssa miR-218:n väheneminen voi olla tärkeä tapahtuma HPV:n aiheuttamassa karsinogeneesissä.

Hypervirusinfektiosta johtuvien genomimuutosten tarkemmaksi luonnehtimiseksi on käytetty array-vertailevaa genomihybridisaatiota kasvainten vertailemiseksi HPV-positiivisuuden mukaan. Eräässä tutkimuksessa tunnistettiin 19 genomimuutosaluetta, jotka korreloivat HPV-positiivisten kasvainten kanssa. Näistä alueista yhdeksässä oli muutoksia, jotka olivat samankaltaisia kuin aiemmin kohdunkaulan syöpää koskevissa tutkimuksissa kuvatut muutokset. Tämä havainto voi parantaa ymmärrystä solumuutoksista, joita virusgenomin integroituminen aiheuttaa HPV-infektion jälkeen.

Genomisten muutosten lisäksi HPV-infektio voi johtaa epigeneettisiin muutoksiin, jotka indusoivat onkogeneesiä ja voivat ennustaa eloonjäämistä. Tutkimuksessa, jossa käytettiin genominlaajuisia metylaatiomäärityksiä HPV-positiivisten peniskasvainnäytteiden arvioimiseksi, luotiin HPV-spesifinen epigeneettinen allekirjoitus, joka oli pääasiassa hypometyloitunut. Tällä epigeneettisellä allekirjoituksella pystyttiin tunnistamaan HPV-assosioituneet kasvaimet pään ja kaulan SCC-kasvainten riippumattomassa kohortissa. Lisäksi 30 HPV-spesifisen metylaatiopaikan joukko pystyi ennustamaan taudittoman eloonjäämisen pään ja kaulan alueen sekä kohdunkaulan syövän näytteistä koostuvassa ryhmässä. Näiden epigeneettisten allekirjoitusten tunnistaminen voi parantaa ymmärrystämme HPV:hen liittyvästä onkogeneesistä, ennustaa eloonjäämistä ryhmissä, joissa on HPV:n aiheuttamia syöpiä, ja tunnistaa mahdollisia terapeuttisia kohteita.

Prevention of HPV Infection and Penile Cancer

Koska HPV-infektioon ei tällä hetkellä ole hoitoa, infektion ehkäiseminen on ainoa tapa vähentää tautitaakkaa. Vaikka elinikäisten seksikumppaneiden rajoittamista on tutkittu keinona vähentää HPV-tartuntariskiä, myös ne, joilla on vain yksi elinikäinen seksikumppani, voivat saada tartunnan. Kondomin käyttöä on myös ehdotettu keinoksi vähentää HPV:n tarttumista. Vastikään seksuaalisesti aktiivisia naisia koskeva tutkimus osoitti, että HPV-tartunta väheni 70 prosenttia, kun kumppanit käyttivät kondomia kaikissa seksuaalisissa yhteyksissä.

Ympärileikkauksen puuttuminen on tunnettu penissyövän riskitekijä. On kuitenkin epäselvää, suojaako ympärileikkaus HPV-infektiolta. Raportissa kolmesta miehestä, joille tehtiin vastasyntyneenä ympärileikkaus ja jotka myöhemmin sairastuivat penissyöpään, todettiin, että kaikilla kolmella miehellä oli etähistoriassa peniksen kondylooma, ja yhdellä potilaalla oli kasvaimessa havaittu onkogeeninen HPV. Nämä kolme tapausta viittaavat siihen, että HPV:n onkogeeninen potentiaali säilyy vastasyntyneiden ympärileikkauksesta huolimatta. Useissa tutkimuksissa on arvioitu HPV:n esiintyvyyttä ympärileikkaustilanteen perusteella. Eräässä tutkimuksessa, johon osallistui sukupuolitautien klinikalle tulevia opiskelijaikäisiä miehiä, aiempi ympärileikkaus ei suojannut heitä HPV-infektiolta. Pitkittäisessä, monikansallisessa HIM-tutkimuksessa HPV:n esiintyvyys ja puhdistuma eivät eronneet merkittävästi ympärileikatuilla miehillä. Ympärileikkauksen läpikäyneillä aikuisilla miehillä tehdyissä tutkimuksissa on kuitenkin havaittu suojaava vaikutus kontrolliryhmiin verrattuna. Eräässä Ugandassa tehdyssä tutkimuksessa ympärileikkauksen läpikäyneillä miehillä HPV-infektion riski pieneni 35 prosenttia. Suojaava vaikutus oli samanlainen matalan ja korkean riskin HPV-infektioita vastaan. Sama ryhmä osoitti myös, että aikuisten ympärileikkauksen läpikäyneillä miehillä korkean riskin HPV-infektioiden häviämiseen kuluva aika lyheni.

Yksi parhaista menetelmistä HPV-infektion vähentämiseksi on rokottaminen. Miesten suuri rokotustutkimus osoitti, että HPV-infektio ja sukupuolielinten vauriot vähenivät merkittävästi rokotteen avulla. Rokotushaarassa ei kehittynyt yhtään PeIN-tapausta, mikä viittaa siihen, että ajan mittaan rokotteen käyttö saattaa vähentää sekä syövän esiasteita että pahanlaatuisia leesioita. Vuonna 2009 nelivalenttinen HPV-rokote hyväksyttiin 9-26-vuotiaille miehille. CDC:n (Centers for Disease Control and Prevention) neuvoa-antava rokotuskäytäntöjen komitea (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP) harkitsi aluksi HPV-rokotusta miehille vaihtoehtona vuonna 2009, mutta suositteli rutiinirokotusta vasta vuonna 2011. ACIP:n viimeisimmässä päivityksessä suositellaan rutiinirokotusta miehille 11- tai 12-vuotiaana joko nelivalenttisella tai 9-valenttisella rokotteella ja suositellaan rokotusta myös 13-21-vuotiaille miehille, jotka eivät ole saaneet kolmea annosta. 22-26-vuotiaat miehet voidaan rokottaa, erityisesti miehet, jotka harrastavat seksiä miesten kanssa, ja miehet, joilla on heikentynyt immuunijärjestelmä. Tällä hetkellä sen enempää National Comprehensive Cancer Networkin kuin Euroopan urologiyhdistyksenkään ohjeissa ei käsitellä rokotusta keinona vähentää penissyövän kehittymistä. Tulevat tutkimukset, jotka vahvistavat rokotteen hyödyn ja kustannustehokkuuden, voivat parantaa käyttöä.

Johtopäätös

HPV-infektio on yleisin sukupuoliteitse tarttuva infektio ja tunnettu riskitekijä penissyövän kehittymiselle. Korkean riskin HPV-infektioita esiintyy noin 40 prosentissa penissyöpätapauksista kehittyneissä maissa. Parempi ymmärrys HPV-infektion ja pahanlaatuisen muodonmuutoksen välisestä suhteesta tarjoaa mahdollisuuksia tuleviin ennustemerkkeihin ja hoitokohteisiin. Tällä hetkellä HPV-infektioon ei ole muuta hoitoa kuin ihomuutosten hoito. On kehitetty tehokas ja turvallinen rokote, joka voisi vähentää sukupuolielinten leesioiden esiintymistiheyttä, ja odotetaan, että myös syöpä voitaisiin ehkäistä. Rokotteen käytön lisääminen CDC:n suositusten mukaisesti voi tarjota pitkäaikaisia terveyshyötyjä sekä miehille että naisille.

Financial Disclosure: Kirjoittajilla ei ole merkittävää taloudellista etua tai muuta suhdetta minkään tässä artikkelissa mainitun tuotteen valmistajan tai palvelun tarjoajan kanssa.

1. Cates W Jr. Estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted diseases in the United States. American Social Health Association Panel. Sex Transm Dis. 1999;26:S2-S7.

2. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518-27.

3. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, et al. HPV-infektion esiintyvyys miehillä: systemaattinen kirjallisuuskatsaus. J Infect Dis. 2006;194:1044-57.

4. Anic GM, Giuliano AR. Sukuelinten HPV-infektio ja siihen liittyvät vauriot miehillä. Prev Med. 2011;53(suppl 1):S36-S41.

5. Giuliano AR, Lee J-H, Fulp W, et al. Genitaalisen ihmisen papilloomavirusinfektion esiintyvyys ja puhdistuma miehillä (HIM): kohorttitutkimus. Lancet. 2011;377:932-40.

6. Oriel JD. Sukuelinten syylien luonnollinen historia. Br J Vener Dis. 1971;47:1-13.

7. Chaux A, Pfannl R, RodrÃguez IM, et al. Distinctive immunohistochemical profile of penile intraepithelial lesions: a study of 74 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35:553-62.

8. Wieland U, Jurk S, Weissenborn S, et al. Erythroplasia of Queyrat: coinfection with cutaneous carcinogenic human papillomavirus type 8 and genital papillomaviruses in a carcinoma in situ. J Invest Dermatol. 2000;115:396-401.

9. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Ihmisen papilloomaviruksen DNA:n havaitseminen ja tyypittäminen peniskarsinoomassa: näyttöä useista itsenäisistä peniskarsinogeneesin reiteistä. Am J Pathol. 2001;159:1211-8.

10. Soskin A, Vieillefond A, Carlotti A, et al. Warty/basaloid penile intraepithelial neoplasia is more prevalent than differentiated penile intraepithelial neoplasia in non endeemic regions for penile cancer when compared with endemic areas: Vertaileva tutkimus Pariisista ja Paraguaysta peräisin olevien patologisten sarjojen välillä. Hum Pathol. 2012;43:190-6.

11. Velazquez EF, Amin MB, Epstein JI, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the penis. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:923-9.

12. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Peniksen invasiiviseen levyepiteelikarsinoomaan liittyvät epiteelivauriot: patologinen tutkimus 288 tapauksesta. Int J Surg Pathol. 2004;12:351-64.

13. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Syöpätilastot, 2015. CA Cancer J Clin. 2015;65:5-29.

14. Hernandez BY, Barnholtz-Sloan J, German RR, et al. Peniksen invasiivisen levyepiteelisolusyövän taakka Yhdysvalloissa 1998-2003. Cancer. 2008;113:2883-91.

15. Wabinga HR, Parkin DM, Wabwire-Mangen F, et al. Trends in cancer incidence in Kyadondo County, Uganda, 1960-1997. Br J Cancer. 2000;82:1585-92.

16. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human papilloomavirus rokotus: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) suositukset. MMWR Recomm Rep. 2014;63:1-30.

17. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al. Penissyöpä: epidemiologia, patogeneesi ja ehkäisy. World J Urol. 2008;27:141-50.

18. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papilloomavirus on välttämätön invasiivisen kohdunkaulan syövän syy maailmanlaajuisesti. J Pathol. 1999;189:12-9.

19. Backes DM, Kurman RJ, Pimenta JM, et al. Systematic review of human papillomavirus prevalence invasive penile cancer. Cancer Causes Control. 2009;20:449-57.

20. Miralles-Guri C, Bruni L, Cubilla AL, et al. Human papilloomaviruksen esiintyvyys ja tyyppijakauma peniskarsinoomassa. J Clin Pathol. 2009;62:870-8.

21. Cubilla AL, Lloveras B, Alejo M, et al. p16(INK4a):n arvo invasiivisten peniksen levyepiteelikarsinoomien patologiassa: raportti 202 tapauksesta. Am J Surg Pathol. 2011;35:253-61.

22. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papilloomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010;363:24-35.

23. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, et al. Human papilloomaviruksen genotyypitys ja p16-ekspressio ennustetekijöinä potilailla, joilla on American Joint Committee on Cancer -järjestön (American Joint Committee on Cancer) vaiheissa I-III oleva peräaukkokanavan syöpä. J Clin Oncol. 2014;32:1812-7.

24. Lont AP, Kroon BK, Horenblas S, ym. korkean riskin ihmisen papilloomaviruksen DNA:n esiintyminen peniskarsinoomassa ennustaa suotuisaa selviytymistulosta. Int J Cancer. 2006;119:1078-81.

25. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, et al. Human papilloomaviruksen esiintyvyys invasiivisessa penissyövässä ja yhteys kliiniseen lopputulokseen. J Urol. 2015;193:526-31.

26. Bezerra ALR, Lopes A, Santiago GH, et al. Human papilloomavirus ennustetekijänä peniksen karsinoomassa. Cancer. 2001;91:2315-21.

27. Lopes A, Bezerra ALR, Pinto CAL, et al. p53 uutena ennustetekijänä imusolmukemetastaasissa peniskarsinoomassa: analyysi 82 potilaasta, joita hoidettiin amputaatiolla ja bilateraalisella lymfadenektomialla. J Urol. 2002;168:81-6.

28. Heidegger I, Borena W, Pichler R. Ihmisen papilloomaviruksen merkitys urologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Anticancer Res. 2015;35:2513-9.

29. Ferreux E, Lont AP, Horenblas S, et al. Evidence for at least three alternative mechanisms targeting the p16INK4A/cyclin D/Rb pathway in penile carcinoma, one of which is mediated by high-risk human papillomavirus. J Pathol. 2003;201:109-18.

30. Barzon L, Cappellesso R, Peta E, et al. Ihmisen papilloomavirukseen liittyvien syövän miRNA:iden ilmentymisen profilointi peniksen levyepiteelikarsinoomissa. Am J Pathol. 2014;184:3376-83.

31. Busso-Lopes AF, Marchi FA, Kuasne H, et al. Genomic profiling of human penile carcinoma predicts worse prognosis and survival. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8:149-56.

32. Feber A, Arya M, de Winter P, et al. Epigeneettiset merkkiaineet metastaasista ja HPV:n aiheuttamasta tuumorigeneesistä penissyövässä. Clin Cancer Res. 2015;21:1196-206.

33. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Kondomin käyttö ja sukupuolielinten ihmisen papilloomavirusinfektion riski nuorilla naisilla. N Engl J Med. 2006;354:2645-54.

34. Saibishkumar EP, Crook J, Sweet J. Vastasyntyneen ympärileikkaus ja peniksen invasiivinen levyepiteelisyöpä: raportti kolmesta tapauksesta ja kirjallisuuskatsaus. Can Urol Assoc J. 2008;2:39-42.

35. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. Evaluation of genital sites and sampling techniques for detection of human papillomavirus DNA in men. J Infect Dis. 2004;189:677-85.

36. Albero G, Castellsagué X, Lin H-Y, et al. Male circumcision and the incidence and the clearance of genital human papillomavirus (HPV) infection in men: the HPV Infection in Men (HIM) cohort study. BMC Infect Dis. 2014;14:75.

37. Auvert B, Sobngwi-Tambekou J, Cutler E, et al. Effect of male circumcision on the prevalence of high-risk human papillomavirus in young men: results of a randomized controlled trial conducted in Orange Farm, South Africa. J Infect Dis. 2009;199:14-9.

38. Tobian AAR, Serwadda D, Quinn TC, et al. Male circumcision for the prevention of HSV-2 and HPV infections and syphilis. N Engl J Med. 2009;360:1298-309.

39. Gray RH, Serwadda D, Kong X, et al. Male circumcision decreases acquisition and increases clearance of high-risk human papillomavirus in HIV-negative men: a randomized trial in Rakai, Uganda. J Infect Dis. 2010;201:1455-62.

40. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, ym. nelivalenttisen HPV-rokotteen teho HPV-infektiota ja -tautia vastaan miehillä. N Engl J Med. 2011;364:401-11.

41. Petrosky E, Bocchini JA, Hariri S, et al. 9-valenttisen ihmisen papilloomaviruksen (HPV) rokotteen käyttö: Advisory Committee on Immunization Practicesin päivitetyt HPV-rokotussuositukset. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64:300-4.

.