Tausta

Osteoporoosi on sairaus, joka aiheuttaa luiden murtumisen helposti luun massan ja laadun vähenemisen vuoksi. Ikääntyminen on yksi sen tärkeimmistä syistä, ja arviolta noin 200 miljoonaa ihmistä sairastaa sitä maailmanlaajuisesti. Reisiluun kaulan – reisiluun ja lonkkanivelen välisen yhteyden – tai nikamien murtumat voivat jättää henkilön vuodepotilaaksi, mikä lisää hoidon tarvetta, heikentää elämänlaatua ja elimistön toimintaa sekä lisää kuolleisuutta.

Luu on elävä kudos, joka hajoaa (luun resorptio) ja muodostuu (luunmuodostus) toistuvasti pikkuhiljaa joka päivä uudelleen. Jos tämä tasapaino romahtaa ja luun resorptio ylittää luun muodostumisen, luun tiheys vähenee ja voi johtaa osteoporoosiin. Tämän sairauden hoitoon on saatavilla useita lääkkeitä, mutta luunmuodostusta edistäviä lääkkeitä on paljon vähemmän kuin luun resorptiota hillitseviä lääkkeitä. Luuta uudistavien terapeuttisten aineiden kehittäminen on erittäin toivottavaa.

Sirtuiinit ovat entsyymejä, joilla on tärkeä rooli ikääntymisen, stressireaktioiden, aineenvaihdunnan eri osa-alueiden ja useiden muiden elimistön toimintojen hallinnassa. Nisäkkäillä on seitsemän erilaista sirtuiinityyppiä, SIRT1-SIRT7. Vaikka SIRT7:n on raportoitu osallistuvan syöpään ja rasva-aineenvaihduntaan, sen roolia luukudoksessa ja luun ikääntymisessä ei tunneta.

Tutkimus

Japanilaisen Kumamoton yliopiston tutkijoiden johtaman tutkimusryhmän hiljattain tekemät kokeet osoittivat, että hiirillä, joilta puuttuu SIRT7-geeni, oli heikentynyt luumassa. Luun morfometria-analyysi osoitti, että luunmuodostus ja osteoblastien (luuta rakentavien solujen) määrä oli vähentynyt. Lisäksi tutkijat saivat samanlaisia tuloksia käyttämällä osteoblastispesifisiä SIRT7-puutteisia hiiriä, mikä osoitti, että (osteoblastispesifinen) SIRT7 on tärkeä luunmuodostuksen kannalta.

Luunmuodostuksen väheneminen on yleistä osteoporoosia sairastavilla ihmisillä, eikä tämän vähenemisen mekanismia tunneta hyvin. Mekanismin selvittämiseksi tutkijat vertasivat sirtuiinien (SIRT1, 6 ja 7) ilmentymistä nuorten ja vanhojen hiirten luustokudoksessa ja havaitsivat, että SIRT7 väheni iän myötä. Sen jälkeen he pohtivat, että tämä SIRT7:n väheneminen vanhemmissa yksilöissä saattaa liittyä osteogeneesin vähenemiseen ja olla jopa osteoporoosin syy.

Kun tutkijat seuraavassa kokeessaan viljelivät osteoblasteja (in vitro), joilla oli vähentynyt SIRT7:n ilmentyminen, luun kaltaisen massan (kalkkeutuneen kyhmykeuhkon) muodostuminen tukahdutettiin selvästi verrattuna normaaleista osteoblasteista tehtyihin viljelyihin. Lisäksi osteoblastien erilaistumiseen viittaavien geenien ilmentyminen väheni, mikä osoittaa, että SIRT7 kontrolloi osteoblastien erilaistumista.

Mekanismin selvittämiseksi, jolla osteoblastien SIRT7 säätelee positiivisesti osteoblastien erilaistumista, tutkijat tutkivat osteoblastien erilaistumisen kannalta olennaisen geeniekspression säätelytekijän transkription aktiivisuutta. He havaitsivat, että SP7:n (tunnetaan myös nimellä Osterix), proteiinin, jonka tiedetään indusoivan preosteoblastien erilaistumista kypsiksi osteoblasteiksi ja osteosyyteiksi, transkription aktiivisuus väheni selvästi osteoblasteissa, joista puuttui SIRT7-geeni.

Hän huomasivat myös, että SP7/Osterixin korkean transkription aktivoitumisen aikaansaamiseksi SIRT7:n on tärkeää deasylatoida SP7/Osterix-proteiinissa oleva 368:nneksi lysiinin jäämä. Toisin sanoen SIRT7 lisää SP7/Osterixin transkriptionaalista aktiivisuutta muokkaamalla sitä kemiallisesti (deasykloimalla 368. lysiinijäännös). Lisäksi tutkijat pystyivät palauttamaan osteoblastien toiminnallisuuden kalkkikyhmyjen muodostumisessa tuomalla SIRT7:n vähentynyttä ilmentymistä omaaviin osteoblasteihin mutaattisen SP7/Osterixin, joka deasyloi SP7/Osterixin 368. lysiiniä.

Tutkimusryhmä on vakuuttunut siitä, että heidän tuloksensa osoittavat uuden mekanismin SIRT7:lle deasykloivana entsyyminä, joka on tärkeä geeniekspression säätelijän SP7/Osterixin transkriptioaktivaatiolle ja joka on välttämätön osteoblastien erilaistumiselle.

”Tilanteissa, joissa SIRT7:n toiminta on riittämätöntä, kuten iäkkäämmällä yksilöllä, osteoblastien muodostuminen heikentyy alhaisen SP7/Osterixin transkriptioaktiivisuuden vuoksi. Uskomme, että tämä heikentynyt osteogeneesi liittyy osteoporoosiin”, sanoo tutkimusta johtanut tohtori Tatsuya Yoshizawa Kumamoton yliopistosta. ”Tuloksemme, osoittavat, että SIRT7 — SP7 / Osterixin säätelyreitti on lupaava kohde uusille terapeuttisille aineille heikentyneen osteogeneesin ja osteoporoosin hoitamiseksi.”

Tämä tutkimus julkaistiin verkossa Nature Communications -lehdessä 19.7.2018.

* Huomautus: Tämän tutkimuksen tulokset perustuvat Kumamoto-yliopiston, Tsurumi-yliopiston, Tokion lääketieteellisen ja hammaslääketieteellisen korkeakoulun (Japani) ja Max Planck -instituutin (Saksa) väliseen yhteistoiminnalliseen tutkimukseen.