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Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque el síndrome de cri-du-chat es una aneusomía parcial bien descrita que resulta de la deleción del brazo corto del cromosoma 5. Existe una alta probabilidad de que la deleción de múltiples genes sea responsable del fenotipo, así como evidencia de que la deleción del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT; 187270) está específicamente implicada en los cambios fenotípicos del síndrome cri-du-chat.

El síndrome cri-du-chat fue descrito por primera vez por Lejeune et al. (1963) como un síndrome congénito hereditario asociado a la deleción de parte del brazo corto del cromosoma 5. Las deleciones pueden variar en tamaño desde las extremadamente pequeñas y que implican sólo la banda 5p15.2 hasta la totalidad del brazo corto. Aunque la mayoría de las deleciones surgen como mutaciones nuevas, aproximadamente el 12% resultan de la segregación desequilibrada de translocaciones o de la recombinación que implica una inversión pericéntrica en uno de los padres.

El síndrome de Cri-du-chat se caracteriza en niños pequeños por microcefalia, cara redonda, hipertelorismo, micrognatia, pliegues epicánticos, orejas de implantación baja, hipotonía y retraso psicomotor y mental grave. Uno de los rasgos más característicos en los recién nacidos es un grito agudo parecido al de un gato que suele considerarse diagnóstico del síndrome (véase Overhauser et al., 1994); sin embargo, el grito característico parecido al de un gato sin los rasgos dismórficos y de desarrollo graves típicos del síndrome se ha encontrado en individuos con una deleción limitada a 5p15.3 (véase Overhauser et al., 1994 y Gersh et al., 1995).

Kjaer y Niebuhr (1999) estudiaron radiografías de perfil de la cara craneal en 23 pacientes con síndrome cri-du-chat recogidas en Dinamarca en la década de 1970. Veintidós pacientes tenían deleciones terminales del cromosoma 5, y 1 paciente tenía una deleción intersticial. El ángulo de la base del cráneo estaba en la mayoría de los casos reducido y en ningún caso aumentado en comparación con los estándares de edad de los individuos normales. Se produjeron malformaciones en los contornos óseos de la silla turca y el clivus en los pacientes con deleciones terminales. Señalaron que esta región específica de la base del cráneo se desarrolla alrededor de la notocorda en el lugar desde el que se desarrollan dorsalmente el tronco cerebral, el puente de Varolio y el cerebelo derivados del rombencéfalo, y desde el que migran ventralmente las neuronas de la laringe. Sugirieron que un campo de desarrollo craneal, originado en la localización notocordal, está implicado en las manifestaciones del síndrome cri-du-chat.

Van Buggenhout et al. (2000) señalaron que con la edad avanzada el cuadro clínico del síndrome cri-du-chat se vuelve menos llamativo. Presentaron 7 pacientes con síndrome de deleción 5p, con edades comprendidas entre 16 y 47 años. Algunas de las características clínicas, como la cara larga, la macrostomía y la escoliosis, se hicieron más evidentes. Todos los pacientes presentaban un retraso mental severo o profundo, excepto uno que presentaba un retraso leve. El diagnóstico fue difícil de hacer en algunos de los pacientes que fueron vistos por primera vez a una edad más avanzada. En algunos de ellos, el aspecto craneofacial se parecía al del síndrome de Angelman (105830). La mayoría de los pacientes tenían periodos de comportamiento destructivo, automutilación y agresividad.

Fang et al. (2008) informaron de una familia china Han de 3 generaciones en la que 5 miembros tenían el síndrome cri-du-chat. El probando era una mujer de 62 años que se presentó en un pabellón psiquiátrico con rabietas, autolesiones, comportamiento agresivo y síntomas psicóticos, incluyendo delirios de persecución, alucinaciones auditivas, autoconversión y risas. Tenía una voz suave, aguda y felina. Su hija de 41 años tenía retraso mental y rasgos psicóticos similares, que son raros en el síndrome cri-du-chat. No tenía una voz aguda. En cambio, los otros 3 varones afectados tenían un retraso mental de leve a moderado sin síntomas psicóticos. Se descubrió que todos los individuos afectados tenían una deleción terminal de 10,5 Mb en el cromosoma 5p15.2, que se confirmó y caracterizó mediante cariotipo, FISH, array CGH y análisis de PCR cuantitativa. Se encontró que el gen ROPN1L (611756) estaba interrumpido por el punto de rotura. Aunque los miembros de la familia afectada aparentemente compartían deleciones del mismo tamaño, la variación en los síntomas mentales dentro de esta familia sugirió que otros factores, además del tamaño y la localización de las deleciones 5p, pueden modificar la presentación mental de los pacientes con síndrome cri-du-chat. Fang et al. (2008) señalaron que la aparición familiar de este trastorno es rara.

Cornish et al. (1999) describieron una familia de 2 generaciones en la que 4 miembros tenían una deleción 5p. El padre, de 39 años de edad, no tenía antecedentes de retraso en el desarrollo ni de dismorfismo facial, pero al parecer tenía un llanto inusual en la infancia. Sus tres hijos fueron diagnosticados al nacer con el síndrome cri-du-chat debido a un llanto inusual y al bajo peso al nacer. Los hermanos 1 y 3, de 13 y 6 años de edad, asistían a la escuela ordinaria, mientras que el hermano 2, de 10 años de edad, asistía a una escuela para discapacidades de aprendizaje leves-moderadas. El cariotipo reveló una deleción terminal (5p15.3-pter) en los 4 miembros de la familia. El análisis FISH reveló que el punto de rotura de la deleción estaba localizado en 5p15.3. Las pruebas neuropsicológicas en la familia revelaron un CI en escala completa en el rango medio con la excepción del hermano 2 que tenía un CI bajo. El examen de los hermanos reveló una reducción del lenguaje expresivo y de las habilidades de articulación. Los autores observaron que la discrepancia en el lenguaje expresivo-receptivo también se había notificado en niños con síndrome de cri-du-chat típico, pero con una gravedad mucho mayor.

Nguyen et al. (2015) revisaron los datos de la historia natural basados en los informes de los padres que participan en la 5p Minus Society, un grupo de apoyo familiar en línea. Se recogieron datos de 286 individuos, de los cuales el 59% eran mujeres. Los problemas de salud de los individuos con 5p- incluían pérdida de audición (8,4% de los pacientes) y problemas oftalmológicos (46%). La intervención temprana demostró un logro más temprano de los hitos del desarrollo que los niños que no habían recibido intervención.

Variabilidad clínica

Ladekarl (1968) informó de un paciente con características del síndrome cri-du-chat y del síndrome de Goldenhar (164210) asociado a una deleción 5q. Choong et al. (2003) informaron de un niño varón, nacido de padres no consanguíneos, que tenía características clínicas del síndrome cri-du-chat y del síndrome de Goldenhar. Al nacer, se observó que tenía rasgos faciales dismórficos, incluyendo marcas preauriculares bilaterales, orejas rotadas, pliegues epicánticos, un lipodermoide epibulbar izquierdo y un pezón izquierdo accesorio. También tenía pérdida de audición y dificultades de alimentación debido a una atresia esofágica con fístula traqueoesofágica, y riñón en herradura. Además, presentaba un llanto agudo, parecido al de un gato, característico del síndrome cri-du-chat. El análisis citogenético detectó una deleción terminal del cromosoma 5p14, consistente con el locus cri-du-chat. La asociación del síndrome de Goldenhar y del síndrome cri-du-chat en esta paciente sugirió que el locus del cromosoma 5p14 puede albergar un gen implicado en el síndrome de Goldenhar.

El síndrome cri-du-chat parece ser uno de los síndromes de deleción humanos más comunes, con una incidencia que varía entre 1 de cada 20.000 y 1 de cada 50.000 nacimientos (Niebuhr, 1978). La frecuencia en poblaciones de pacientes con retraso profundo (CI inferior a 20) es de aproximadamente el 1% (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) analizaron los puntos de rotura de la deleción 5p en 49 individuos utilizando híbridos de células somáticas. Utilizaron sondas de ADN específicas de 5p para ordenar de forma inequívoca la mayoría de los puntos de rotura cromosómica presentes mediante hibridación con ADN de híbridos de células somáticas. Las comparaciones entre las deleciones presentes en los pacientes y sus características clínicas identificaron varias regiones cromosómicas que estaban implicadas en características clínicas específicas. Una región cromosómica crítica implicada en el grito agudo se mapeó en la parte proximal de 5p15.3 (sonda D5S727), mientras que la región cromosómica implicada en las restantes características del síndrome se mapeó en una pequeña región dentro de la parte central de 5p15.2 (sonda D5S721). Se estima que esta última región tiene un tamaño de unos 2 Mb. Las deleciones que no incluían estas 2 regiones cromosómicas presentaban fenotipos clínicos variados, desde retraso mental grave y microcefalia hasta un fenotipo clínicamente normal.

Gersh et al. (1995) estudiaron 4 familias en las que los pacientes con deleciones 5p sólo presentaban el característico grito de gato, con un desarrollo normal o ligeramente retrasado. La localización precisa de la deleción en cada familia se determinó mediante hibridación in situ con fluorescencia utilizando fagos lambda y clones de cósmidos. Todos los puntos de rotura de la deleción se localizaron distalmente en una región cromosómica implicada en los rasgos faciales y en el retraso mental y de desarrollo severo del síndrome cri-du-chat. Los puntos de rotura se localizaron distales a la región 5p15.2 e indicaron a Gersh et al. (1995) que otro componente genético de este síndrome de genes contiguos se localiza en esa zona.

Simmons et al. (1997) aislaron ADNc de la región crítica de cri-du-chat mediante la secuenciación directa de una biblioteca de ADNc específica del cromosoma 5. Un gen similar a la trombospondina y otros 3 ADNc se consideraron genes candidatos para el síndrome de deleción genética contigua de cri-du-chat.

Cerruti Mainardi et al. (2001) estudiaron 80 pacientes con síndrome cri-du-chat. Sesenta y dos tenían una deleción terminal 5p con puntos de rotura que iban de p13 a p15.2. Siete pacientes tenían una deleción intersticial 5p; 4 tenían una translocación de novo, y 3 tenían una translocación familiar. Tres tenían una anomalía 5p de novo que implicaba dos líneas celulares reordenadas, y 1 tenía una deleción 5p derivada de una inversión paterna. Cerruti Mainardi et al. (2001) identificaron una región crítica en p15.2 para el dismorfismo y el retraso mental y una región separada en p15.3 para el grito de gato, estando esta región limitada por los marcadores en D5S13 y D5S731. También sugirieron una región separada en p15.3 para el retraso del habla. Los 62 pacientes se subdividieron en 4 grupos según el tamaño de la deleción y se identificó una tendencia significativa, con un aumento de la gravedad del dismorfismo y del retraso del desarrollo correspondiente al aumento del tamaño de la deleción.

Medina et al. (2000) determinaron que el gen CTNND2 (604275) mapea una región específica en el cromosoma 5p15.2 implicada en el fenotipo de retraso mental del síndrome cri-du-chat. Caracterizaron los puntos de rotura en pacientes con deleciones terminales 5p con respecto a la gravedad del retraso mental y la localización física del gen CTNND2 y encontraron una fuerte correlación entre la pérdida hemicigótica de CTNND2 y el retraso mental grave. Medina et al. (2000) concluyeron que estos hallazgos, y las propiedades de CTNND2 como proteína específica de las neuronas, expresada tempranamente en el desarrollo e implicada en la motilidad celular, apoyaban su papel en el retraso mental del síndrome cri-du-chat cuando está presente en sólo 1 copia.

El gen TERT está localizado en la porción distal del cromosoma 5p (es decir, 5p15.33) y es el componente limitador de la actividad de la telomerasa, que es esencial para el mantenimiento de la longitud de los telómeros y la proliferación celular sostenida. Zhang et al. (2003) demostraron que se había producido una deleción del alelo TERT en los 10 pacientes con síndrome cri-du-chat que examinaron. La inducción del ARNm de TERT en los linfocitos proliferantes derivados de 5 de 7 pacientes era inferior a la de los individuos de control no afectados. Los linfocitos de los pacientes presentaban telómeros más cortos que los de los individuos no afectados emparejados por su edad (P inferior a 0,0001). En los fibroblastos cultivados de los pacientes se observó una reducción de la vida replicativa y una elevada tasa de fusiones cromosómicas. La reconstitución de la actividad de la telomerasa mediante la expresión ectópica de TERT prolongó la longitud de los telómeros, aumentó las duplicaciones de la población y evitó la fusión de extremo a extremo de los cromosomas. Zhang et al. (2003) sugirieron que la haploinsuficiencia para el mantenimiento de los telómeros in vivo puede ser un elemento genético que contribuya a los cambios fenotípicos del síndrome cri-du-chat.

Perfumo et al. (2000) informaron de 3 niños con reordenamientos mosaicos de 5p, 2 con una línea celular monosómica parcial y una línea celular monosómica/trisómica parcial y 1 con 2 líneas celulares monosómicas parciales diferentes.

Zhang et al. (2005) utilizaron la hibridación genómica comparativa de arrays para mapear los cambios en el número de copias del ADN en 94 pacientes con síndrome de cri-du-chat que habían sido evaluados cuidadosamente por la presencia del grito característico, el retraso del habla, la dismorfología facial y el nivel de retraso mental. La mayoría de los sujetos tenían deleciones simples que afectaban a 5p; la deleción era terminal en 67 e intersticial en 12. Las correlaciones genotipo-fenotipo localizaron la región asociada al grito en 1,5 Mb en la parte distal de 5p15.31, entre los BAC que contienen los marcadores D5S2054 y D5S676; el retraso del habla en 3,2 Mb en 5p15.33-p15.32, entre los BAC que contienen D5S417 y D5S635; y la región asociada a la dismorfología facial en 2,4 Mb en 5p15.31-p15.2, entre los BAC que contienen D5S208 y D5S2887. El retraso mental dependía aproximadamente del tamaño y la localización de la deleción 5p, pero había muchos casos en los que el retraso era desproporcionadamente grave, dada la deleción 5p. En los 15 casos, aproximadamente dos tercios de los pacientes con retraso grave, se encontraron aberraciones del número de copias además de la deleción 5p. La restricción de la consideración a los pacientes con sólo deleciones 5p aclaró el efecto de tales deleciones y sugirió la presencia de 3 regiones, denominadas MR-I, MR-II y MR-III, con diferente efecto sobre el retraso. Las deleciones que incluyen la MR-I, una región de 1,2 Mb que se solapa con la región crítica cri-du-chat previamente definida, pero que no incluye la MR-II y la MR-III, producen un nivel moderado de retraso. Las deleciones restringidas a la MR-II, localizada justo proximalmente a la MR-I, produjeron un nivel de retraso más leve, mientras que las deleciones restringidas a la MR-III, aún más proximal, no produjeron ningún fenotipo discernible. Sin embargo, el retraso mental aumentaba a medida que las deleciones que incluían la MR-I se extendían progresivamente hacia la MR-II y la MR-III, y el retraso mental se hacía profundo cuando se eliminaban las 3 regiones.

Elmakky et al. (2014) informaron de una familia de 3 generaciones con síndrome de cri-du-chat atípico y una translocación desequilibrada entre los cromosomas 5 y 15 que resultó en la deleción de 5,5 Mb de 5p15.33-p15.32. Los 5 miembros de la familia afectados compartían varias características clínicas, como llanto de gato/voz aguda, microcefalia, retraso en el crecimiento y dismorfismo facial. Se observó un leve retraso en el habla en los gemelos de 24 meses. No se observó ninguna deficiencia intelectual en los demás miembros de la familia (el hermano mayor, el padre y la abuela paterna). El análisis citogenético reveló un cromosoma 5 derivado con una translocación de brazo completo del cromosoma 15. El array de genoma completo CGH encontró una deleción terminal de 5,5 Mb. El análisis de confirmación mediante FISH específico de locus reveló la ausencia de la señal subtelomérica 5p. Elmakky et al. (2014) confirmaron la región de retardo del habla reportada previamente por Zhang et al. (2005).

South et al. (2006) informaron de un niño con síndrome cri-du-chat y una deleción terminal 5p14.3 que el análisis de microsatélites confirmó que se había heredado de la madre. El análisis FISH identificó una inversión paracéntrica, inv(5)(p13.3p15.3), en la madre. South et al. (2006) señalaron que se trataba de un caso inusual porque los portadores de inversiones paracéntricas no suelen tener hijos nacidos vivos, ya que se prevé que la recombinación dé lugar a cromosomas inestables que son letales para el embrión. South et al. (2006) propusieron un mecanismo que implica la formación de cromosomas dicéntricos con la subsiguiente rotura y curación de los telómeros durante la meiosis para explicar los hallazgos en este caso.