Sargón II (721-705) y Marduk-apal-iddina de Babilonia
Probablemente fue un hermano menor de Salmanasar quien ascendió al trono de Asiria en 721. Asumiendo el antiguo nombre de Sharru-kin (Sargón en la Biblia), que significa «Rey legítimo», se aseguró el apoyo del sacerdocio y de la clase mercantil restaurando los privilegios que habían perdido, en particular las exenciones de impuestos de los grandes templos. El cambio de soberano en Asiria provocó otra crisis en Babilonia. Un príncipe arameo del sur, Marduk-apal-iddina II (el bíblico Merodach-Baladan), se hizo con el poder en Babilonia en el 721 y pudo retenerlo hasta el 710 con la ayuda de Humbanigash I de Elam. Un primer intento de Sargón por recuperar Babilonia fracasó cuando Elam lo derrotó en el 721. Durante ese mismo año se puso fin al prolongado asedio de Samaria. La clase alta samaritana fue deportada e Israel se convirtió en una provincia asiria. Samaria fue repoblada con sirios y babilonios. Judá se mantuvo independiente pagando tributos. En el año 720 Sargón aplastó una rebelión en Siria que había sido apoyada por Egipto. Luego derrotó a Hanunu de Gaza y a un ejército egipcio cerca de la frontera egipcia. En 717 y 716 hizo campaña en el norte de Siria, convirtiendo el hasta entonces estado independiente de Carchemish en una de sus provincias. También se dirigió a Cilicia en un esfuerzo por evitar nuevas invasiones de los frigios bajo el mando del rey Midas (asirio: Mitā).
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Para proteger a su aliado, el estado de Mannai, en Azerbaiyán, Sargón se embarcó en una campaña en Irán en el 719 e incorporó partes de Media como provincias de su imperio; sin embargo, en el 716 fue necesaria otra guerra. Al mismo tiempo, se ocupó de preparar un gran ataque contra Urartu. Bajo el liderazgo del príncipe heredero Senaquerib, ejércitos de agentes se infiltraron en Urartu, que también estaba amenazada desde el norte por los cimerios. Se han conservado muchos de sus mensajes e informes. La inscripción más larga jamás compuesta por los asirios sobre la empresa de un año (430 líneas muy largas) está dedicada a esta campaña de Urartu del año 714. Redactada al estilo de un primer informe al dios Ashur, está intercalada con conmovedoras descripciones de paisajes naturales. Los puntos fuertes de Urartu debían estar bien fortificados. Sargón trató de evitarlos atravesando la provincia de Mannai y atacando los principados medos del lado oriental del lago Urmia. Mientras tanto, con la esperanza de sorprender a las tropas asirias, Rusa de Urartu había cerrado el estrecho paso situado entre el lago Urmia y el monte Sahand. Sargón, previendo esto, dirigió una pequeña banda de caballería en una carga sorpresa que se convirtió en una gran victoria para los asirios. Rusa huyó y murió. Los asirios avanzaron, destruyendo todas las ciudades, fortificaciones e incluso las obras de riego de Urartu. No conquistaron Tushpa (la capital) pero se apoderaron de la ciudad montañosa de Muṣaṣir. El botín fue inmenso. En los años siguientes sólo hubo pequeñas campañas en Media y Anatolia oriental y contra Asdod, en Palestina. El rey Midas de Frigia y algunas ciudades de Chipre se mostraron bastante dispuestos a pagar tributo.
Sargón era ahora libre para ajustar cuentas con Marduk-apal-iddina de Babilonia. Abandonado por su aliado Shutruk-Nahhunte II de Elam, a Marduk-apal-iddina le pareció mejor huir, primero a su tierra natal en el Golfo Pérsico y después a Elam. Como el príncipe arameo se había hecho muy impopular entre sus súbditos, Sargón fue aclamado como el liberador de Babilonia. Cumplió con los deseos del sacerdocio y, al mismo tiempo, acabó con la nobleza aramea. Se contentó con el modesto título de gobernador de Babilonia.
Al principio Sargón residió en Kalakh, pero luego decidió fundar una capital totalmente nueva al norte de Nínive. Llamó a la ciudad Dur-Sharrukin-«Sargonsburg» (la actual Khorsabad, Irak). Erigió su palacio en una alta terraza en la parte noreste de la ciudad. Los templos de los principales dioses, de menor tamaño, se construyeron dentro del rectángulo palaciego, que estaba rodeado por una muralla especial. Esta disposición permitió a Sargón supervisar a los sacerdotes mejor de lo que había sido posible en los antiguos y grandes complejos de templos. Una consecuencia de este diseño fue que la figura del rey desplazó a los dioses a un segundo plano, ganando así en importancia. Deseando que su palacio estuviera a la altura de la inmensidad de su imperio, Sargón lo proyectó en dimensiones monumentales. Los relieves de piedra de dos toros alados con cabezas humanas flanqueaban la entrada; eran mucho más grandes que cualquier cosa comparable construida antes. Las paredes estaban decoradas con largas filas de bajorrelieves que mostraban escenas de guerra y procesiones festivas. Una comparación con una estela bien ejecutada del rey babilónico Marduk-apal-iddina muestra que las bellas artes de Asiria habían superado con creces las de Babilonia. Sargón nunca completó su capital, aunque desde el 713 al 705 a.C. decenas de miles de trabajadores y cientos de artesanos trabajaron en la gran ciudad. Sin embargo, a excepción de algunos magníficos edificios para funcionarios públicos, sólo se completaron unos pocos edificios duraderos en la parte residencial. En 705, en una campaña en el noroeste de Irán, Sargón cayó en una emboscada y fue asesinado. Su cadáver permaneció insepulto, para ser devorado por las aves de rapiña. El hijo de Sargón, Senaquerib, que había reñido con su padre, se inclinó a creer con los sacerdotes que su muerte era un castigo de los descuidados dioses de las antiguas capitales.